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Receptor adrenérgico beta-1

El receptor adrenérgico beta-1 ( adrenoceptor β 1 ), también conocido como ADRB1 , puede referirse al gen codificador de proteínas (gen ADRB1) o a uno de los cuatro receptores adrenérgicos . [5] Es un receptor acoplado a proteína G asociado con la proteína G heterotrimérica Gs que se expresa predominantemente en el tejido cardíaco. Además del tejido cardíaco, los receptores adrenérgicos beta-1 también se expresan en la corteza cerebral.

Contexto histórico

En 1933, mientras estudiaba el sistema nervioso simpático, WB Cannon postuló que existían dos transmisores químicos o simpaticinas. Estas simpaticinas E e I estaban implicadas en las respuestas excitatorias e inhibidoras. En 1948, Raymond Ahlquist publicó un manuscrito en el American Journal of Physiology en el que establecía la idea de que la adrenalina tenía acciones distintas sobre los receptores alfa y beta. Poco después, los laboratorios Eli Lilly sintetizaron el primer betabloqueante, el dicloroisoproterenol .

Información general

Estructura

ADRB-1 es una proteína transmembrana que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G ( GPCR ). [6] [7] Los GPCR desempeñan un papel clave en las vías de señalización celular y son conocidos principalmente por sus siete hélices transmembrana (7TM), que tienen una estructura cilíndrica y abarcan la membrana. Los dominios 7TM tienen tres bucles intracelulares y tres extracelulares que conectan estos dominios entre sí. Los bucles extracelulares contienen sitios para la unión del ligando en el extremo N del receptor y los bucles intracelulares y el extremo C interactúan con proteínas de señalización, como las proteínas G. Los bucles extracelulares también contienen varios sitios para la modificación postraduccional y están involucrados en la unión del ligando. El tercer bucle intracelular es el más grande y contiene sitios de fosforilación para la regulación de la señalización. Como sugiere el nombre, los GPCR están acoplados a proteínas G que son de naturaleza heterotrimérica. Las proteínas G heterotriméricas constan de tres subunidades: alfa, beta y gamma. [8] Tras la unión de un ligando al dominio extracelular del GPCR, se induce un cambio conformacional en el receptor que le permite interactuar con la subunidad alfa de la proteína G. Tras esta interacción, la subunidad alfa de la proteína G intercambia GDP por GTP, se activa y se disocia de las subunidades beta y gamma. La subunidad alfa libre puede entonces activar vías de señalización posteriores (más detalles en interacciones y vías).

Función

Caminos

El ADRB-1 es activado por las catecolaminas adrenalina y noradrenalina. Una vez que estos ligandos se unen, el receptor ADRB-1 activa varias vías de señalización e interacciones diferentes. Algunas de las vías más conocidas son:

  1. Adenilil ciclasa: cuando un ligando se une al receptor ADRB-1, se activa la subunidad alfa de la proteína G heterotrimérica, que a su vez activa la enzima adenilil ciclasa . La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP en AMP cíclico (cAMP) , que activa efectores posteriores como la proteína quinasa A (PKA) .
  2. Activación de PKA por AMPc: el AMPc generado por la adenilil ciclasa activa la PKA, que luego fosforila numerosos objetivos posteriores, como canales iónicos, otras enzimas y factores de transcripción .
  3. Beta-arrestinas: La activación del receptor ADRB-1 puede conducir al reclutamiento de Beta-arrestinas , que se utilizan para activar vías de señalización independientes de las proteínas G. Un ejemplo de una vía independiente son las vías MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno).
  4. Señalización de calcio: la señalización de ADRB-1 también activa la familia Gq/11 de proteínas G, que es una subfamilia de proteínas G heterotriméricas que activan la fosfolipasa C (PLC). La PLC escinde el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en los segundos mensajeros inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 se une a los receptores de IP3 en el retículo endoplásmico, lo que luego conduce a la liberación de iones de calcio (Ca2+) en el citoplasma, lo que da como resultado la activación de las vías de señalización descendentes.

Resumen de interacciones

Las acciones del receptor β 1 incluyen:

El receptor también está presente en la corteza cerebral .

Otras vías que juegan un papel importante en el receptor ADRB-1 son:

  1. Regulación del reloj periférico y sincronización del reloj circadiano central: El núcleo supraquiasmático (NSQ) recibe información luminosa de los ojos y sincroniza los relojes periféricos con el reloj circadiano central a través de la liberación de diferentes neuropéptidos y hormonas. [12] Los receptores ADRB-1 pueden desempeñar un papel en la modulación de la liberación de neuropéptidos como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la vasopresina arginina (AVP) del NSQ, que luego pueden sincronizar los relojes periféricos.
  2. Regulación del metabolismo de la glucosa: Se sabe que la regulación del metabolismo de la glucosa está relacionada con la señalización del receptor ADRB-1. [13] La vía de transducción de señales que se activa a través del receptor ADRB-1 puede regular la expresión de genes del reloj y transportadores de glucosa . La desregulación de la señalización del receptor ADRB-1 se ha relacionado con trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad.
  3. Receptor ADRB-1 y control rítmico de la inmunidad: Las oscilaciones circadianas en las señales de catecolaminas influyen en varios objetivos celulares que expresan receptores adrenérgicos, incluidas las células inmunes. [12] El sistema adrenérgico regula una variedad de funciones fisiológicas que se llevan a cabo a través de la producción de catecolaminas . Se ha descubierto que los humanos tienen niveles bajos de catecolaminas circulantes durante la noche y niveles altos durante el día, mientras que los roedores muestran el patrón opuesto. Los estudios que demuestran los patrones de los niveles de noradrenalina indican que no existe un ritmo circadiano. Sin embargo, los ritmos circulantes en la epinefrina parecen ser circadianos y están regulados por el eje HPA :
    1. Es probable que la variación cíclica en las señales HPA sea importante para impulsar las oscilaciones diurnas de la adrenalina.
    2. El medio mejor caracterizado a través del cual las señales adrenérgicas ejercen un control circadiano sobre la inmunidad es la regulación del tráfico celular. La variación en el número de glóbulos blancos parecía estar vinculada a la función adrenérgica.
  4. Ritmo cardíaco e insuficiencia cardíaca: la vía de señalización del β-AR actúa como un componente principal de la interfaz entre el sistema nervioso simpático y el sistema cardiovascular . [14] La desregulación de la vía del β-AR se ha relacionado con la patogenia de la insuficiencia cardíaca. Se ha descubierto que ciertos cambios en la señalización del β-AR dan lugar a niveles reducidos de β1-AR, hasta en un 50%, mientras que los niveles de β2-AR permanecen constantes. Otros cambios intracelulares incluyen un aumento significativo y brusco de los niveles de GαI y un aumento de la actividad del βARK1. Estos cambios sugieren una disminución brusca de la señalización del β-AR, probablemente debido a niveles elevados y sostenidos de catecolaminas.

Mecanismo en los miocitos cardíacos

La G s ejerce sus efectos a través de dos vías. En primer lugar, abre directamente los canales de calcio de tipo L (LTCC) en la membrana plasmática. En segundo lugar, activa la adenilato ciclasa , lo que da como resultado un aumento de AMPc , activando la proteína quinasa A (PKA) que a su vez fosforila varios objetivos, como fosfolamban , LTCC, troponina I (TnI) y canales de potasio . La fosforilación de fosfolamban desactiva su propia función que normalmente inhibe SERCA en el retículo sarcoplásmico (SR) en los miocitos cardíacos. Debido a esto, entra más calcio en el SR y, por lo tanto, está disponible para la siguiente contracción. La fosforilación de LTCC aumenta su probabilidad de apertura y, por lo tanto, permite que entre más calcio en el miocito tras la despolarización celular. Ambos mecanismos aumentan el calcio disponible para la contracción y, por lo tanto, aumentan la inotropía . Por el contrario, la fosforilación de TnI da como resultado su disociación facilitada del calcio de la troponina C (TnC), lo que acelera la relajación muscular ( lusitropía positiva ). La fosforilación del canal de potasio aumenta su probabilidad de apertura, lo que da como resultado un período refractario más corto (porque la célula se repolariza más rápido), lo que también aumenta la lusitropía . Además, en células nodales como en el nódulo SA, el AMPc se une directamente a los canales HCN y los abre , lo que aumenta su probabilidad de apertura, lo que aumenta la cronotropía . [6]

Importancia clínica

Sueño corto natural familiar (SNFF)

Una mutación rara que cambia una citosina a una timina en la secuencia codificante de ADRB-1 da como resultado un cambio de proteína a valina desde alanina en la posición de aminoácido 187 (A187) y conduce al rasgo de comportamiento FNSS , donde los portadores de la mutación se despiertan naturalmente después de solo 4 a 6,5 ​​horas de sueño. La proteína ADRB-1 está involucrada en una vía de señalización mediada por monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) , y la proteína mutada ADRB1-A187V conduce a una producción de cAMP menor que la proteína de tipo salvaje, dado el mismo tratamiento con isoproterenol , un agonista no selectivo de ADRB-1. [15] También se descubrió que la proteína mutada es menos estable, probablemente debido a modificaciones postraduccionales , como se muestra en un experimento de knockin de ADRB1 donde un gen ADRB-1 mutado reemplaza al tipo salvaje con tecnología CRISPR y el nivel de proteína muestra una disminución mientras que el nivel de ARNm permanece alto. [15]

Los ratones con una mutación heterocigótica ADRB1-A187V muestran un mayor tiempo de actividad e intervalos más cortos de sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y sueño no REM , lo que sugiere que la mutación causa un sueño corto. En otro experimento, la mutación ADRB1-A187V restauró el sueño REM en ratones tau (PS19) y redujo la acumulación de tau , que puede promover el daño y la muerte de las células cerebrales, en el locus coeruleus (LC) de ratones PS19. [16] Además, se observa un alto nivel de expresión de la proteína ADRB-1 en la protuberancia dorsal (DP), denominada neuronas ADRB1+. Se ha demostrado que la actividad de estas neuronas ADRB1+ en DP está estrechamente relacionada con el comportamiento sueño-vigilia y se ve alterada por la mutación ADRB1-A187V. Las neuronas ADRB1+ pueden ser inhibidoras o excitatorias. En los cerebros de ratones mutantes, el porcentaje de neuronas ADRB1+ que pueden ser inhibidas por agonistas se reduce significativamente mientras que el porcentaje de neuronas que pueden ser excitadas por agonistas permanece relativamente sin cambios. [15] Por lo tanto, se especula que la proteína ADRB-1 tiene una función inhibidora y una excitadora, siendo la función inhibidora más sensible a sus niveles reducidos de proteína y la función excitadora siendo menos sensible. Aunque la mutación ADRB1-A187V conduce a niveles más bajos de proteína, como se discutió anteriormente, en general hay menos neuronas ADRB1+ inhibidas, lo que corresponde a la mayor actividad total de neuronas DP ADRB1+ observada en ratones mutantes. Estos resultados indican colectivamente que los altos niveles de actividad en las neuronas ADRB1+ conducen a un sueño más corto o FNSS .

Polimorfismos en ADRB-1

Uno de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en ADRB-1 es el cambio de una citosina a una guanina , lo que resulta en un cambio de proteína de arginina (389R) a glicina (389G) en la posición del codón 389. La arginina en el codón 389 está altamente preservada en todas las especies y esta mutación ocurre en el dominio de unión a la proteína G de ADRB-1, una de las funciones clave de la proteína ADRB-1, por lo que es probable que conduzca a diferencias funcionales. De hecho, este SNP causa una eficiencia y afinidad disminuidas en la unión al receptor promovida por agonistas. [17]

Otro SNP común se encuentra en la posición del codón 49, con un cambio de  serina (49S) a glicina (49G) en la secuencia del extremo N de ADRB-1. Se ha demostrado que la variante 49S es más resistente a la regulación negativa promovida por agonistas y a intervalos cortos de exposición a agonistas. El receptor de la variante 49G siempre se expresa, lo que da como resultado una alta actividad de acoplamiento con la adenilil ciclasa y una mayor sensibilidad a los agonistas. [17]

Ambos SNP tienen frecuencias relativamente altas entre las poblaciones y se cree que afectan las funciones cardíacas. Los individuos que son homocigotos para el alelo 389R tienen más probabilidades de tener presión arterial y frecuencia cardíaca más altas que otros que tienen una o dos copias del alelo 389G. Además, los pacientes con enfermedades cardíacas que tienen una sustitución de glicina por serina en el codón 49 (49S > G) muestran funciones cardíacas mejoradas y una tasa de mortalidad reducida. [18] También se examinan las respuestas cardiovasculares inducidas por este polimorfismo en la población sana. Los individuos sanos con una glicina en el codón 49 muestran mejores funciones cardiovasculares en reposo y respuesta a la frecuencia cardíaca máxima durante el ejercicio, lo que es evidente para la cardioprotección relacionada con este polimorfismo. [18]

Intervenciones farmacéuticas

Debido a que los ADRB-1 desempeñan un papel tan crítico en el mantenimiento de la homeostasis de la presión arterial y el gasto cardíaco, muchos medicamentos tratan estas afecciones potenciando o inhibiendo las funciones del ADRB-1. La dobutamina es uno de los fármacos adrenérgicos y agonistas que se unen selectivamente al ADRB-1 y se utiliza a menudo en tratamientos del shock cardiogénico y la insuficiencia cardíaca . [19] También es importante tener en cuenta el uso de drogas ilícitas para el ADRB-1, ya que la cocaína , los agentes betabloqueantes u otros estimuladores simpáticos pueden causar una emergencia médica.

Agonistas

Los agonistas del ADRB-1 imitan o inician una respuesta fisiológica cuando se unen a un receptor. La isoprenalina tiene mayor afinidad por el β 1 que la adrenalina , que, a su vez, se une con mayor afinidad que la noradrenalina en concentraciones fisiológicas. Como el ADRB-1 aumenta el gasto cardíaco, los agonistas selectivos funcionan clínicamente como posibles tratamientos para la insuficiencia cardíaca. Los agonistas selectivos del receptor beta-1 son:

Antagonistas

Los antagonistas de ADRB-1 son una clase de medicamentos también conocidos como betabloqueantes. Los antagonistas β1 selectivos se utilizan para controlar los ritmos cardíacos anormales y bloquear la acción de sustancias como la adrenalina en las neuronas, lo que permite que la sangre fluya más fácilmente, lo que reduce la presión arterial y el gasto cardíaco. También pueden reducir el tamaño de los tumores vasculares. Algunos ejemplos de betabloqueantes incluyen:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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