El rabeprazol , vendido bajo la marca Aciphex , entre otros, es un medicamento que disminuye el ácido del estómago . [6] Se utiliza para tratar la úlcera péptica , la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el exceso de producción de ácido estomacal, como en el síndrome de Zollinger-Ellison . [6] También se puede usar en combinación con otros medicamentos para tratar Helicobacter pylori . [7] La eficacia es similar a la de otros inhibidores de la bomba de protones (IBP). [8] Se toma por vía oral. [6]
Los efectos secundarios comunes incluyen estreñimiento , sensación de debilidad e inflamación de la garganta . [6] Los efectos secundarios graves pueden incluir osteoporosis , niveles bajos de magnesio en sangre , infección por Clostridium difficile y neumonía . [6] La seguridad del uso durante el embarazo y la lactancia no está clara. [1] Funciona bloqueando la H + /K + -ATPasa en las células parietales del estómago. [6]
El rabeprazol fue patentado en 1986 y aprobado para uso médico en 1997. [9] Está disponible como medicamento genérico . [7] En 2017, fue el medicamento número 288 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [10]
El rabeprazol, al igual que otros inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol , se utiliza para suprimir el ácido gástrico. [11] Este efecto es beneficioso para el tratamiento y la prevención de afecciones en las que el ácido gástrico empeora directamente los síntomas, como las úlceras duodenales y gástricas. [11] En el contexto de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), cuya fisiopatología se caracteriza por una exposición prolongada al ácido gástrico en el esófago (a menudo debido a cambios en la anatomía del estómago y/o del esófago, como los inducidos por la obesidad abdominal), [ 12] la supresión del ácido puede proporcionar alivio sintomático. [11] La supresión de ácido también es útil cuando aumenta la producción gástrica de ácido, incluidas afecciones raras con exceso de secreción de ácido gástrico (condiciones hipersecretoras) como el síndrome de Zollinger-Ellison (ZES), neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) y sistémica. mastocitosis . [11] En un estudio abierto , no controlado , patrocinado por la industria, de rabeprazol en dosis altas para el tratamiento de ZES e hipersecreción ácida gástrica idiopática (IGAH), que incluye pacientes con MEN-1 y ERGE, rabeprazol indujo y mantuvo la supresión. de la producción de ácido basal durante un período de 24 meses. [13] Sólo un paciente se retiró del estudio debido a una elevación de la creatinfosfoquinasa que se consideró posiblemente debida al rabeprazol, mientras que, por lo demás, el rabeprazol fue bien tolerado en esta población. [13] Hasta la fecha, no hay ensayos clínicos que hayan estudiado el uso preciso de rabeprazol, o cualquier IBP, para el tratamiento de molestias relacionadas con el ácido debido a la mastocitosis sistémica, pero se utilizan de forma rutinaria medicamentos supresores del ácido, como los IBP y los antagonistas del receptor H2. para contrarrestar la secreción ácida mediada por histamina que se encuentra en este trastorno. [14]
El rabeprazol también es útil junto con la terapia con antibióticos para el tratamiento del patógeno Helicobacter pylori , que de otro modo prospera en ambientes ácidos. [11] En los estudios originales que dieron lugar a su aprobación para la erradicación de H. pylori , el rabeprazol se estudió en combinación con amoxicilina y claritromicina. Esta triple terapia se estudió con dosis específicas de rabeprazol 20 mg dos veces al día, amoxicilina 1000 mg dos veces al día y claritromicina 500 mg dos veces al día durante 7 días, que es una dosis más alta de rabeprazol que la que se usa para el tratamiento de la ERGE simple ( 20 mg una vez al día). Se cree que la dosis más alta proporciona una elevación más constante del pH en el estómago, lo que conduce a una mejor erradicación de H. pylori , en consonancia con las estrategias de dosificación de otros IBP para esta indicación. [15] En particular, también se demostró que la erradicación de H. pylori con antibióticos y rabeprazol previene el desarrollo de un segundo cáncer gástrico en un ensayo aleatorizado en pacientes surcoreanos de alto riesgo con cáncer de estómago temprano tratados mediante endoscopia . [dieciséis]
Por lo tanto, el rabeprazol está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento de la ERGE sintomática en adolescentes y adultos, la curación de úlceras duodenales en adultos, la erradicación de Helicobacter pylori y las afecciones hipersecretoras patológicas. [6]
El rabeprazol está disponible en tabletas de liberación retardada de 10 y 20 mg (que se muestran a continuación). [6] Los productos a base de rabeprazol, al igual que otros productos inhibidores de la bomba de protones , deben formularse en tabletas de liberación retardada para proteger el medicamento activo de la degradación por el ácido del estómago antes de ser absorbido. [2]
La única indicación pediátrica del rabeprazol es el tratamiento de la ERGE sintomática en adolescentes (a partir de 12 años). [6]
La FDA originalmente etiquetó al rabeprazol como un medicamento de categoría B durante el embarazo (lo que significa que la investigación in vivo no logró demostrar un riesgo fetal, aunque faltan estudios en humanos), [17] pero fue reclasificado como un medicamento de categoría C durante el embarazo (lo que significa que la investigación in vivo ha mostrado un riesgo fetal, aunque el beneficio de su uso puede superar el riesgo) en 2014. [18] [19] Esto fue después de la publicación de un estudio in vivo que detectó cambios en la morfología ósea en ratas tratadas con esomeprazol . [20] En estas ratas, se observaron las siguientes observaciones: [20] [21]
Los estudios in vivo en conejos con dosis de rabeprazol de hasta 50 mg/kg/día (aproximadamente 13 veces la exposición normal al medicamento en humanos de rabeprazol a 20 mg) no lograron mostrar evidencia de daño fetal. [20]
Se espera que rabeprazol pase a la leche materna , aunque aún se desconoce el impacto clínico de esto. Evitar rabeprazol durante la lactancia confiere el menor riesgo posible. [11]
La edad avanzada no parece afectar clínicamente el metabolismo del rabeprazol. [3] Sin embargo, se han producido elevaciones en la concentración plasmática máxima y en la exposición total al fármaco ( área bajo la curva , AUC). [11]
En un estudio sobre la farmacocinética del rabeprazol , el AUC se elevó aproximadamente entre un 50% y un 60% en hombres de ascendencia japonesa en comparación con los hombres de Estados Unidos. [22] Consulte la sección de farmacogenética a continuación para obtener una explicación farmacogenética de estos hallazgos.
En personas que tienen problemas renales o hepáticos, estos problemas no parecen afectar el metabolismo del rabeprazol de manera clínicamente significativa. Esto incluye a personas en diálisis por problemas renales. Los problemas hepáticos graves, como la cirrosis hepática, afectan la vida media de eliminación del rabeprazol, pero no hasta un grado de acumulación peligrosa. [3] En una revisión de pacientes que tomaban rabeprazol mientras tenían enfermedad renal terminal y cirrosis hepática crónica compensada de gravedad leve a moderada, la alteración en el metabolismo del rabeprazol no fue clínicamente significativa. [2]
Rabeprazol está contraindicado en las siguientes poblaciones y situaciones: [6]
Una alergia a un IBP como el rabeprazol puede tomar la forma de hipersensibilidad tipo I o reacciones de hipersensibilidad retardada . Se ha informado de una reacción de hipersensibilidad selectiva de tipo I al rabeprazol que produce anafilaxia , así como varias hipersensibilidades de grupo completo. [23]
La hipersensibilidad a los IBP puede tomar la forma de hipersensibilidad de grupo completo, patrón A, B o C. La hipersensibilidad de grupo completo ocurre cuando una persona tiene reacción cruzada con todos los IBP; es decir, todos los IBP inducirán la alergia. En el patrón A, una persona puede ser alérgica al omeprazol , esomeprazol y pantoprazol , pero no al lansoprazol y rabeprazol. Se cree que esto se debe a las similitudes estructurales entre omeprazol, esomeprazol y pantoprazol, en contraste con lansoprazol y rabeprazol. El patrón B es lo contrario y refleja personas alérgicas al lansoprazol y al rabeprazol, pero no al omeprazol, esomeprazol y pantoprazol. El patrón C, en el contexto del rabeprazol, reflejaría una persona que es alérgica únicamente al rabeprazol, pero no a otros IBP ( omeprazol , esomeprazol , pantoprazol y lansoprazol ). [23]
La rilpivirina , un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) utilizado en el tratamiento del VIH, está contraindicada con todos los IBP debido a su efecto supresor del ácido. Los IBP suprimen el ácido, elevando así el pH (alcalinizando) el contenido del estómago. La rilpivirina se absorbe mejor en condiciones ácidas. Por lo tanto, se esperaría que rabeprazol disminuyera la absorción de rilpivirina, disminuyera la concentración de rilpivirina en la sangre y posiblemente condujera a un fracaso terapéutico e indujera resistencia del virus VIH a rilpivirina y/o resistencia cruzada con otros NNRTI. [24]
En general, el rabeprazol se tolera bastante bien, incluso con hasta cinco años de uso continuo (la duración del seguimiento en un ensayo clínico de farmacovigilancia [25] ). [2] El perfil de efectos secundarios es similar al del omeprazol . [3] El perfil de efectos secundarios es similar al del omeprazol y otros IBP de uso común. [26] Los efectos secundarios más comunes incluyen dolor de cabeza , náuseas y diarrea . [2] Los efectos secundarios raros incluyen erupciones cutáneas, síntomas similares a los de la gripe e infecciones (incluso por el patógeno gastrointestinal Clostridium difficile [27] ). [26] Se han informado casos raros de lesión hepática inducida por rabeprazol (también conocida como hepatotoxicidad). La hepatotoxicidad característica del inhibidor de la bomba de protones ocurre dentro de las primeras 4 semanas de iniciar el medicamento. [28]
La gastrina es una hormona humana endógena que estimula la secreción de ácido gástrico y regula el crecimiento de ciertas células en el estómago. [29] Las células similares a enterocromafina (ECL) , responsables de estimular la secreción de ácido gástrico mediante la liberación de histamina en el estómago, responden a la exposición prolongada a la gastrina creciendo y proliferando. [29] El rabeprazol se asocia con niveles elevados de gastrina sérica (hipergastrinemia), que se produce al inhibir la retroalimentación negativa del ácido del estómago sobre la secreción de gastrina por las células G en el antro del estómago. [29] Se cree que la elevación de los niveles séricos de gastrina depende del grado de metabolismo del CYP2C19 del rabeprazol . El rabeprazol no se metaboliza de manera tan significativa por CYP2C19 en comparación con otros medicamentos de la misma clase, como el omeprazol. [2] La hipergastrinemia se ha postulado como una fuente potencial de síntomas neuropsiquiátricos inducidos por rabeprazol (por ejemplo, mareos, entumecimiento y temblores), aunque se necesita más investigación para aclarar el efecto y el mecanismo. [30]
Se ha demostrado que los niveles elevados prolongados de gastrina sérica provocan que las células ECL de rata formen tumores carcinoides . [29] Según un metanálisis de estudios observacionales de 2013, el uso de medicamentos supresores de ácido (incluidos IBP como rabeprazol, pero también antagonistas del receptor 2 de histamina) puede estar asociado con el desarrollo de cáncer gástrico. [31] Los estudios incluidos en el metanálisis no diferenciaron entre rabeprazol y otros IBP, [32] [33] [34] [35] por lo que no está claro si el riesgo potencial puede diferir entre la clase de IBP.
La supresión del ácido mediante rabeprazol puede disminuir la absorción de vitamina B12 y magnesio , provocando una deficiencia. [36] Se ha informado de un caso de anemia por deficiencia de hierro inducida por rabeprazol . [37] En teoría, el rabeprazol podría inducir una anemia por deficiencia de hierro al reducir la absorción dietética de hierro, que requiere ácido para su biodisponibilidad. [37]
Se han informado efectos secundarios muy graves en personas que toman rabeprazol, pero no hay evidencia directa de que el rabeprazol definitivamente haya causado estos efectos secundarios. [11] Estos incluyen el síndrome de Stevens-Johnson (una enfermedad grave caracterizada por erupción cutánea y riesgo de insuficiencia orgánica), anomalías graves de las células sanguíneas , coma y muerte. [11] Otros posibles efectos secundarios, comunes a otros medicamentos IBP de la misma clase, incluyen fracturas óseas debido a la osteoporosis , infecciones graves (incluido Clostridium difficile ) y daño renal (nefrotoxicidad). [36] Un efecto secundario poco común, aunque menos comprendido, de la clase de IBP es el riesgo de miopatía y rabdomiólisis , un síndrome de destrucción del músculo estriado. [38]
El mecanismo de la osteoporosis y las fracturas inducidas por IBP no está claro, pero las hipótesis incluyen hipocalcemia e hipomagnesemia, hiperparatiroidismo y deficiencia de vitamina B12 (que induce déficits neurológicos y caídas posteriores). [39] En oposición a la hipótesis de la malabsorción de calcio, rabeprazol previno reducciones en la densidad mineral ósea similar al efecto del ácido minodrónico en un estudio de ratas gastrectomizadas . [40] El ácido midodrónico es un fármaco de la clase de los bifosfonatos que se utiliza para prevenir fracturas en la osteoporosis. [41] A diferencia del ácido midodrónico, el rabeprazol no afectó los niveles séricos de calcio, aunque la atenuación de la reducción de la densidad mineral ósea inducida por la gastrectomía en el extremo distal del fémur sugirió una inhibición de la resorción ósea por parte de los osteoclastos (como un bifosfonato). [40]
Los IBP se han asociado con un mayor riesgo de neumonía mediante metanálisis [42] [43] [44] de estudios de casos y controles y de cohortes. [45] Una hipótesis para esta asociación es que la supresión ácida inducida por IBP fomenta el crecimiento de bacterias aeróbicas en el estómago, que pueden transferirse a los pulmones mediante microaspiración , promoviendo la colonización y la posterior neumonía. [45] Otras hipótesis incluyen la inhibición de la bomba de protones fuera del objetivo en los pulmones, la alteración del pH del moco pulmonar a favor del crecimiento bacteriano y la inhibición directa de la actividad de los glóbulos blancos como los neutrófilos y las células asesinas naturales . [44] De acuerdo con la hipótesis de la supresión del ácido estomacal debido al crecimiento excesivo de bacterias, los IBP también se han asociado con infecciones por Clostridium difficile . [45] Sin embargo, como estos metanálisis han agrupado los IBP, se desconoce si el riesgo de infección difiere significativamente entre rabeprazol y otros miembros de la clase de IBP. [45] El rabeprazol fue identificado como el agente causal en un informe de caso de colitis colagenosa, que induce diarrea acuosa crónica. [46]
Otros organismos entéricos infecciosos asociados con el uso de IBP incluyen Campylobacter y Salmonella . [47] Ambos patógenos son sensibles al ácido; [48] En teoría, como se indicó anteriormente, la supresión del ácido mediante IBP debería aumentar su patogenicidad . No está claro si la asociación observada se debe al IBP en sí, ya que un estudio de cohorte encontró que la asociación podría explicarse por los factores demográficos de los pacientes a los que se les recetaron IBP (p. ej., uso concurrente de medicamentos inmunosupresores, edad avanzada y uso de antibióticos). [49] En un ensayo clínico de 255 pacientes japoneses, la incidencia de diarrea asociada a IBP no difirió entre rabeprazol, omeprazol o lansoprazol. [50]
Las formas de daño renal asociadas con los IBP en un metanálisis incluyen nefritis intersticial aguda (NIA) (evidencia de calidad insuficiente), lesión renal aguda (IRA) (evidencia de bajo grado), enfermedad renal crónica (ERC) (evidencia de bajo grado) y enfermedad renal terminal (evidencia de calidad insuficiente). [51] El primer caso informado de nefritis intersticial aguda inducida por rabeprazol ocurrió en una mujer de 62 años en Australia, a quien se le recetó rabeprazol por quejas de dispepsia debido a sospecha de ERGE. [52] El mecanismo de la nefritis intersticial aguda inducida por IBP no se ha dilucidado, aunque se ha postulado una hipótesis relacionada con el sistema inmunológico sobre la base de una toxicidad extrarrenal compatible con una reacción inmunológica de hipersensibilidad . [52] También se ha postulado que la resolución incompleta de la nefritis intersticial aguda inducida por IBP podría preceder a la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica. [51]
En la literatura científica se han informado casos de debilidad muscular progresiva, dolor muscular y rabdomiolisis después de la administración de IBP. [38] Sin embargo, el mecanismo de estos eventos adversos relacionados con los músculos aún no se ha establecido. [38] En un caso, se desarrolló rabdomiólisis en un paciente de 50 años 2 semanas después de comenzar con rabeprazol y domperidona , un agente procinético y antiemético, [53] que se resolvió después de la interrupción de ambos fármacos. [38] Según el método de imputabilidad francés de evaluación de causalidad, se determinó que el rabeprazol era una causa "plausible" de la rabdomiólisis, y se observó que se inició domperidona al mismo tiempo. [38]
No se han informado signos ni síntomas en sobredosis de rabeprazol de hasta 80 mg, pero los ejemplos de casos son limitados. [54] En particular, el rabeprazol se ha utilizado en dosis más altas para el tratamiento de afecciones hipersecretoras como el síndrome de Zollinger-Ellison (hasta 120 mg al día). [54]
Los experimentos con animales con dosis ultraaltas de rabeprazol han demostrado letalidad mediante mecanismos desconocidos. El síndrome de sobredosis letal en animales se caracteriza por convulsiones y coma. [22]
El rabeprazol no interfiere con la concentración plasmática de fármacos que también se metabolizan por las mismas enzimas (es decir, CYP2C19) por las que se metaboliza. Por lo tanto, no se espera que reaccione con sustratos de CYP2C19 como teofilina , warfarina , diazepam y fenitoína . [3] Sin embargo, los efectos supresores del ácido del rabeprazol, al igual que otros IBP, pueden interferir con la absorción de medicamentos que requieren ácido, como el ketoconazol y la digoxina . [11]
Existe cierta evidencia de que el omeprazol y el esomeprazol , dos medicamentos de la misma clase que el rabeprazol, pueden alterar la conversión de un medicamento anticoagulante llamado clopidogrel en su metabolito activo. Sin embargo, debido a que se cree que esto está mediado por el efecto del omeprazol y esomeprazol sobre CYP2C19, la enzima que activa el clopidogrel, no se espera que esta interacción farmacológica ocurra con tanta intensidad con el rabeprazol. Sin embargo, si el efecto del omeprazol y esomeprazol sobre el metabolismo del clopidogrel realmente conduce a malos resultados clínicos sigue siendo un tema de intenso debate entre los profesionales de la salud. [2]
Las interacciones farmacológicas clínicamente graves pueden implicar los efectos supresores del ácido del rabeprazol. Por ejemplo, rabeprazol no debe usarse concomitantemente con rilpivirina , una terapia contra el VIH , que requiere ácido para su absorción. Las concentraciones plasmáticas reducidas de rilpivirina podrían provocar la progresión de la infección por VIH. Otros medicamentos que requieren ácido para su absorción incluyen medicamentos antimicóticos como ketoconazol e itraconazol , digoxina, hierro , micofenolato e inhibidores de la tirosina quinasa como erlotinib , dasatinib y nilotinib . [6] No existe ninguna interacción farmacológica clínicamente relevante entre rabeprazol y antiácidos. [2] [22]
Los alimentos no afectan la cantidad de rabeprazol que ingresa al cuerpo, [2] pero retrasan la aparición de su efecto aproximadamente 1,7 horas. [3]
Una vez que el rabeprazol se toma por vía oral, la capa entérica de la tableta permite que el fármaco pase intacto a través del estómago. [22] Al igual que otros IBP, el rabeprazol se absorbe en el torrente sanguíneo en el sitio del intestino delgado proximal. [55] El mecanismo de acción del rabeprazol implica cruzar desde el torrente sanguíneo a las células parietales del estómago , que son las células responsables de secretar ácido clorhídrico (HCl). [11] En este punto, el rabeprazol está inactivo. [11] Sin embargo, el rabeprazol luego se secreta en el canalículo secretor de las células parietales, que es el espacio desde donde se produce la secreción ácida. [11] Aquí, la secreción de ácido está mediada por bombas de ácido dependientes de energía, llamadas bombas de hidrógeno, potasio, adenosina trifosfatasa (H + /K + ATPasa). [11] Estas bombas enzimáticas tienen residuos de aminoácidos de cisteína . [11] Después de ser activado por el ácido gástrico (estómago) a un intermedio reactivo de sulfenamida , [56] el rabeprazol se une permanentemente a los residuos de cisteína, formando enlaces disulfuro covalentes . [11] Esta acción altera fundamentalmente la configuración de la bomba de ácido, inhibiendo así su actividad. Por lo tanto, el ácido ya no puede secretarse hacia la luz gástrica (el espacio vacío del estómago) y el pH del estómago aumenta (disminución de la concentración de iones de hidrógeno, H + ). [11] Debido a la inhibición permanente de la bomba de protones individual a la que se ha unido cada molécula de rabeprazol, la secreción de ácido se suprime eficazmente hasta que las células parietales producen nuevas bombas de protones. [57]
El rabeprazol, al igual que otros medicamentos de la misma clase, no puede inhibir las bombas H + /K + ATPasa que se encuentran en los lisosomas , un orgánulo celular que degrada las moléculas biológicas, porque las bombas que se encuentran en estos orgánulos carecen de los residuos de cisteína involucrados en el mecanismo de acción del rabeprazol. [2]
Una característica única del mecanismo de acción del rabeprazol para inhibir la secreción ácida implica su activación. El pKa (el pH al que el 50 % del fármaco se carga positivamente) del rabeprazol es de alrededor de 5,0, lo que significa que no se necesita mucho ácido para activarlo. Si bien esto teóricamente se traduce en un inicio de acción más rápido del efecto inhibidor del ácido del rabeprazol, las implicaciones clínicas de este hecho aún no se han dilucidado. [11] En teoría, un pKa alto debería correlacionarse con una activación fuera del objetivo del IBP (posiblemente induciendo efectos secundarios), aunque la relevancia clínica de esto aún no se ha dilucidado. Consulte la Tabla 1 para ver una comparación de pKa entre IBP.
Tabla 1 | Valores comparativos de pKa entre IBP. Tenga en cuenta que el pKa de dexlansoprazol es un valor calculado de una fuente diferente, que puede haber utilizado métodos diferentes a los de otros IBP estudiados.
La biodisponibilidad de rabeprazol es aproximadamente del 52 %, lo que significa que se espera que el 52 % de la dosis administrada por vía oral ingrese a la circulación sistémica (el torrente sanguíneo). [11] Una vez en la sangre, el rabeprazol se une aproximadamente en un 96,3% [3] -97% [2] a las proteínas plasmáticas. La vida media biológica del rabeprazol en humanos es de aproximadamente una hora. [2] Se necesitan aproximadamente 3,5 horas para que rabeprazol alcance la concentración máxima en plasma humano después de una dosis única administrada por vía oral. La absorción oral es independiente de la dosis administrada. [2]
El rabeprazol se metaboliza ampliamente en el hígado . [3] El 90% del fármaco se transforma en metabolitos en el hígado, que luego se excretan por los riñones . [4] El 10% de la dosis se excreta en las heces. [2] Las enzimas metabolizadoras del fármaco principalmente responsables del metabolismo del rabeprazol son CYP2C19 y CYP3A4 . [3] Sin embargo, el rabeprazol se metaboliza principalmente mediante reducción no enzimática a un metabolito tioéter. [2] Algunos de los metabolitos del rabeprazol incluyen los siguientes: un metabolito de ácido tioéter carboxílico , un metabolito de tioéter glucurónido y un metabolito de sulfona . [3] Los metabolitos más comunes excretados en la orina son el conjugado de ácido mercaptúrico y el ácido carboxílico. [2] A continuación se muestra un diagrama del metabolismo de fase I del rabeprazol . [22]
El efecto del rabeprazol puede variar según la genética del individuo que toma el medicamento. Las personas pueden tener diferencias en su capacidad para metabolizar rabeprazol a un metabolito inactivo. Esto puede estar mediado por diferencias genéticas en el gen que codifica la enzima metabólica CYP2C19 . Por ejemplo, las personas que son metabolizadores deficientes de CYP2C19 (es decir, su versión de CYP2C19 es menos efectiva que el promedio) tendrán problemas para metabolizar el rabeprazol, lo que permitirá que el rabeprazol activo permanezca en el cuerpo, donde puede ejercer su efecto, por más tiempo del previsto. Por el contrario, los metabolizadores extensivos de CYP2C19 (es decir, la capacidad metabólica promedio de CYP2C19) metabolizarán ampliamente el rabeprazol, como se esperaba. El fenotipo CYP2C19, que metaboliza mal , se encuentra en aproximadamente entre el 3% y el 5% de las personas caucásicas y entre el 17% y el 20% de las personas de ascendencia asiática . [60] En un estudio sobre hombres de ascendencia japonesa , esto se ha traducido en un aumento promedio de la exposición total a las drogas entre un 50% y un 60% en comparación con los hombres en los Estados Unidos. [22]
Sin embargo, el metabolismo del rabeprazol es principalmente no enzimático (a menudo se inactiva químicamente, sin la participación de las enzimas metabolizadoras de fármacos naturales del cuerpo ). Por lo tanto, si bien el fenotipo CYP2C19 de una persona afectará el metabolismo del rabeprazol, no se espera que afecte dramáticamente la eficacia del medicamento. [2]
El rabeprazol se clasifica como un bencimidazol sustituido , como el omeprazol , el lansoprazol y el pantoprazol . [56] El rabeprazol posee propiedades tanto de ácidos como de bases, lo que lo convierte en un anfótero . [56] La constante de disociación ácida (pK a ) del nitrógeno piridina es aproximadamente igual a 4. [56]
La ruta de síntesis anterior comienza con N -óxido de 2,3-dimetilpiridina ( 1 ). La nitración del N -óxido de 2,3-dimetilpiridina produce el derivado nitro (la adición de NO 2 ) ( 2 ). El grupo nitro recién introducido es luego desplazado por el alcóxido del 3-metoxipropanol para producir el éter correspondiente ( 3 ). El tratamiento con anhídrido acético da como resultado la reacción de Polonovski . La saponificación seguida de un tratamiento con cloruro de tionilo luego clora el alcohol primario ( 5 ). La reacción con bencimidazol-2-tiol ( 6 ) seguida de la oxidación del tioéter resultante al sulfóxido produce el producto final: rabeprazol ( 8 ). [61]
Las estructuras químicas de la Tabla 2 ilustran la química comparativa del rabeprazol entre otros miembros de la clase de IBP. Las estructuras varían mediante la sustitución de cadenas laterales en las estructuras del anillo de bencimidazol o de piridina . El omeprazol, por ejemplo, tiene un resto metoxi (CH 3 O-) en el anillo de bencimidazol en la posición 5, mientras que el pantoprazol tiene una cadena difluorometoxi (CHF 2 O-) en la posición 5. El lansoprazol tiene una cadena trifluoroetoxi (CF 3 -CH 2 - O-) en el anillo de piridina en la posición 4, mientras que rabeprazol tiene una cadena metoxipropoxi (CH 3 -O-(CH 2 ) 3 -O-) en la posición 4. [23] Esomeprazol y deslansoprazol representan estereoisómeros de omeprazol y lansoprazol respectivamente . [63] [64]
Tabla 2 | Estructuras químicas comparativas de IBP disponibles comercialmente.
El rabeprazol se caracteriza por ser un sólido de color blanco a blanco amarillento en su forma pura. Es soluble en varios disolventes . El rabeprazol es muy soluble en agua y metanol , fácilmente soluble en etanol , cloroformo y acetato de etilo , y es insoluble en éter y n-hexano . [22] Es inestable en condiciones de humedad. [2]
El rabeprazol se comercializó por primera vez en Europa en 1998. [2] En 1999, un año después, se aprobó el uso de rabeprazol en los Estados Unidos . [sesenta y cinco]
Desarrollado por Eisai Medical Research con los nombres de investigación E3810 y LY307640, la solicitud de nuevo fármaco de investigación previa se presentó el 28 de octubre de 1998. La solicitud final de nuevo fármaco de investigación se presentó el 6 de agosto de 1999. El 19 de agosto de 1999, se aprobó rabeprazol. en los EE. UU. para múltiples indicaciones gastrointestinales. La aprobación para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática fue el 12 de febrero de 2002. [15]
El rabeprazol está aprobado en los Estados Unidos [66] y el Reino Unido [67] solo para uso con receta . El rabeprazol fue aprobado en la India en diciembre de 2001. [68] Fue aprobado en Japón en 1997 y desde entonces en todos los países miembros de la Unión Europea. [69]
El rabeprazol se ha vendido con varias marcas: [70]
Se ha desarrollado una formulación alternativa de rabeprazol, denominada "rabeprazol-ER" (liberación prolongada). El objetivo de la formulación era aumentar la vida media del rabeprazol, que normalmente es muy corta en humanos. Rabeprazol-ER era una cápsula de 50 mg compuesta por cinco comprimidos no idénticos de 10 mg que fueron diseñados para liberar rabeprazol en diferentes intervalos en todo el sistema gastrointestinal. Sin embargo, debido a que dos ensayos clínicos de alta calidad no lograron demostrar un beneficio del rabeprazol-ER versus esomeprazol (otro IBP común) para la curación de la esofagitis erosiva de grado C o D , cesó el desarrollo del rabeprazol-ER. [55]
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