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Inhibidor de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones ( IBP ) son una clase de medicamentos que provocan una reducción profunda y prolongada de la producción de ácido del estómago . Lo hacen inhibiendo irreversiblemente la bomba de protones H + /K + ATPasa del estómago . [1]

Son los inhibidores de la secreción ácida más potentes disponibles. [2] Los inhibidores de la bomba de protones han reemplazado en gran medida a los antagonistas del receptor H2 , un grupo de medicamentos con efectos similares pero con un modo de acción diferente, y el uso intensivo de antiácidos . [3]

Los IBP se encuentran entre los medicamentos más vendidos en el mundo. La clase de medicamentos inhibidores de la bomba de protones está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4] [5] El omeprazol es el ejemplo específico listado. [4] [5]

Usos médicos

Estos medicamentos se utilizan en el tratamiento de muchas afecciones, como por ejemplo:

Las organizaciones profesionales especializadas recomiendan que las personas tomen la dosis efectiva más baja de IBP para lograr el resultado terapéutico deseado cuando se usan para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico a largo plazo. [17] [18] [19] En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha recomendado que los IBP de venta libre, como Prilosec OTC, no se deben usar más de tres ciclos de tratamiento de 14 días durante un año. [20] [21]

A pesar de su amplio uso, la calidad de la evidencia que respalda su uso en algunas de estas condiciones es variable. La eficacia de los IBP no se ha demostrado en todos los casos. Por ejemplo, aunque reducen la incidencia de adenocarcinoma de esófago en el esófago de Barrett, [13] no cambian la longitud afectada. [22] Además, una investigación en el Reino Unido ha sugerido que los IBP no son eficaces para tratar los síntomas persistentes de la garganta. [23] [24]

Indicaciones para suspender los IBP

Los IBP suelen utilizarse más tiempo del necesario. En aproximadamente la mitad de las personas hospitalizadas o atendidas en una clínica de atención primaria no existe ninguna razón documentada para el uso prolongado de IBP. [25] Algunos investigadores creen que, dada la poca evidencia de efectividad a largo plazo, el costo del medicamento y el potencial de daño significa que los médicos deberían considerar suspender los IBP en muchas personas. [26]

Efectos adversos

En general, los inhibidores de la bomba de protones se toleran bien y la incidencia de efectos adversos a corto plazo es relativamente baja. El alcance y la aparición de efectos adversos son similares para todos los IBP, aunque se han informado con mayor frecuencia con omeprazol . Esto puede deberse a su mayor disponibilidad y, por tanto, a la experiencia clínica. [ cita necesaria ]

Los efectos adversos comunes incluyen dolor de cabeza , náuseas , diarrea , dolor abdominal , fatiga y mareos . [27] Los efectos adversos poco frecuentes incluyen erupción cutánea , picazón , flatulencia , estreñimiento , ansiedad y depresión . También con poca frecuencia, el uso de IBP puede estar asociado con la aparición de miopatías , incluida la reacción grave de rabdomiólisis . [28]

El uso prolongado de IBP requiere una evaluación del equilibrio entre los beneficios y riesgos de la terapia. [29] [30] [31] [32] Hasta marzo de 2017, varios resultados adversos se han asociado con el uso de IBP a largo plazo en varios informes primarios, pero las revisiones evalúan la calidad general de la evidencia en estos estudios como "baja" o " muy bajo". [31] Describen evidencia inadecuada para establecer relaciones causales entre la terapia con IBP y muchas de las asociaciones propuestas, debido al diseño del estudio y a las pequeñas estimaciones del tamaño del efecto. [32] A partir de marzo de 2017, los beneficios superan los riesgos cuando los IBP se utilizan de manera adecuada, pero cuando se usan de manera inapropiada, los riesgos modestos se vuelven importantes. [31] [33] Recomiendan que los IBP se utilicen en la dosis efectiva más baja en personas con una indicación comprobada, pero desaconsejan el aumento de la dosis y la terapia crónica continua en personas que no responden a la terapia empírica inicial. [32]

nutricional

El ácido gástrico es importante para la descomposición de los alimentos y la liberación de micronutrientes , y algunos estudios han demostrado posibilidades de interferencia con la absorción de hierro , calcio , magnesio y vitamina B12 . [34] Con respecto al hierro y la vitamina B 12 , los datos son débiles y se han identificado varios factores de confusión . [30] [34] [ cita necesaria ]

Se pueden encontrar niveles bajos de magnesio en personas que toman IBP y estos pueden revertirse cuando se les cambia a medicamentos antagonistas de los receptores H2 . [30] [35] [21]

Fracturas de hueso

El uso de dosis altas o a largo plazo de IBP conlleva un mayor riesgo de fracturas óseas que no se encontró con el uso a corto plazo y en dosis bajas; La FDA incluyó una advertencia al respecto en las etiquetas de los medicamentos IBP en 2010. [20]

En los bebés, la terapia de supresión ácida se prescribe con frecuencia para tratar el reflujo gastroesofágico sintomático en bebés por lo demás sanos (es decir, sin enfermedad por reflujo gastroesofágico). Un estudio de 2019 mostró que el uso de IBP solo y junto con antagonistas del receptor H2 de histamina se asoció con un mayor riesgo de fractura ósea, que se amplificó con los días de uso y el inicio más temprano de la terapia. [36] La razón no está clara; se ha sugerido un aumento de la degradación ósea por parte de los osteoclastos . [37]

Gastrointestinal

Algunos estudios han demostrado una correlación entre el uso de IBP y la infección por Clostridioides difficile . Si bien los datos son contradictorios y controvertidos, la FDA estaba lo suficientemente preocupada como para incluir una advertencia sobre este efecto adverso en la etiqueta de los medicamentos IBP. [30] También se han planteado preocupaciones sobre la peritonitis bacteriana espontánea (PBE) en personas mayores que toman IBP y en personas con síndrome del intestino irritable que toman IBP; Ambos tipos de infecciones surgen en estas poblaciones debido a condiciones subyacentes y no está claro si se trata de un efecto de clase de los IBP. [30] Los IBP pueden predisponer a un individuo a desarrollar un crecimiento excesivo de bacterias o hongos en el intestino delgado . [38] [39]

En pacientes cirróticos , un gran volumen de ascitis y una motilidad esofágica reducida por várices pueden provocar ERGE . [40] [41] [42] La irritación ácida, a cambio, puede inducir la ruptura de las várices. [43] Por lo tanto, los IBP a menudo se recetan de forma rutinaria a pacientes cirróticos para tratar la ERGE y prevenir el sangrado por várices. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que el uso prolongado de IBP en pacientes con cirrosis aumenta el riesgo de PBE y se asocia con el desarrollo de descompensación clínica y muerte relacionada con el hígado durante el seguimiento a largo plazo. [44]

Hay pruebas de que el uso de IBP altera la composición de las poblaciones bacterianas que habitan en el intestino , la microbiota intestinal . [45] Aunque los mecanismos por los cuales los IBP causan estos cambios aún no se han determinado, pueden tener un papel en el mayor riesgo de infecciones bacterianas con el uso de IBP. [46] Estas infecciones pueden incluir Helicobacter pylori debido a que esta especie no favorece un ambiente ácido, lo que lleva a un mayor riesgo de úlceras y cáncer gástrico en pacientes genéticamente susceptibles. [46]

El uso de IBP en personas que han intentado erradicar H. pylori también puede estar asociado con un mayor riesgo de cáncer gástrico. [47] La ​​validez y solidez de este hallazgo, junto con la falta de causalidad, han llevado a que se cuestione esta asociación. [48] ​​Se recomienda que los IBP a largo plazo se utilicen con prudencia después de considerar el perfil riesgo-beneficio del individuo, particularmente entre aquellos con antecedentes de infección por H. pylori , y que se necesitan más estudios prospectivos bien diseñados. [49]

El uso prolongado de IBP se asocia con el desarrollo de pólipos benignos de las glándulas fúndicas (que es distinto de la poliposis de las glándulas fúndicas ); Estos pólipos no causan cáncer y se resuelven cuando se suspenden los IBP. [30] Existe la preocupación de que el uso de IBP pueda enmascarar cánceres gástricos u otros problemas gástricos graves. [30]

El uso de IBP también se ha asociado con el desarrollo de colitis microscópica . [50]

Cardiovascular

También se han estudiado ampliamente las asociaciones entre el uso de IBP y los eventos cardiovasculares, pero no se han llegado a conclusiones claras ya que estos riesgos relativos se ven confundidos por otros factores. [51] [52] Los IBP se usan comúnmente en personas con enfermedades cardiovasculares para la protección gástrica cuando se administra aspirina por sus acciones antiplaquetarias. [51] [53] Se conoce una interacción entre los IBP y el metabolismo del inhibidor plaquetario clopidogrel y este medicamento también se usa a menudo en personas con enfermedades cardíacas. [54] [55] [19] Existen asociaciones con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, pero esto parece ser más probable que ocurra en personas que ya tienen un riesgo elevado. [56]

Un mecanismo sugerido para los efectos cardiovasculares es que los IBP se unen e inhiben la dimetilargininasa , la enzima que degrada la dimetilarginina asimétrica (ADMA), lo que da como resultado niveles más altos de ADMA y una disminución del óxido nítrico biodisponible . [57]

Cáncer

Una revisión general de 21 metanálisis realizada en 2022 muestra una asociación entre el uso de inhibidores de la bomba de protones y un mayor riesgo de cuatro tipos de cáncer. [58]

Otro

Se ha demostrado una asociación entre el uso de IBP y un mayor riesgo de neumonía, particularmente en los 30 días posteriores al inicio de la terapia, donde se encontró que era un 50% mayor en el uso comunitario. [59] [60] Se han encontrado otras asociaciones muy débiles del uso de IBP, como con la enfermedad renal crónica , [61] [62] [63] [19] [64] [65] demencia [66] [31] [ 67] y carcinoma hepatocelular (CHC). [68]

A partir de 2016, los resultados se derivaron de estudios observacionales, pero seguía siendo incierto si tales asociaciones eran relaciones causales. [31] [32] [69]

Mecanismo de acción

La activación de los IBP

Los inhibidores de la bomba de protones actúan bloqueando irreversiblemente el sistema enzimático adenosín trifosfatasa hidrógeno / potasio (la H + /K + ATPasa , o, más comúnmente, la bomba de protones gástrica) de las células parietales gástricas . [70] La bomba de protones es la etapa terminal en la secreción de ácido gástrico, siendo directamente responsable de secretar iones H + en la luz gástrica, lo que la convierte en un objetivo ideal para inhibir la secreción de ácido. [ cita necesaria ] Debido a que la H, K-ATPasa es el paso final de la secreción de ácido, un inhibidor de esta enzima es más eficaz que los antagonistas del receptor para suprimir la secreción de ácido gástrico. [71] Todos estos fármacos inhiben la H,K-ATPasa gástrica mediante unión covalente, por lo que la duración de su efecto es más prolongada de lo esperado a partir de sus niveles en la sangre. [72]

Dirigirse al paso terminal en la producción de ácido, así como a la naturaleza irreversible de la inhibición, da como resultado una clase de medicamentos que son significativamente más efectivos que los antagonistas H2 y reducen la secreción de ácido gástrico hasta en un 99%. [2]

Disminuir el ácido en el estómago puede ayudar a curar las úlceras duodenales y reducir el dolor de la indigestión y la acidez de estómago . Sin embargo, los ácidos del estómago son necesarios para digerir las proteínas, la vitamina B 12 , el calcio y otros nutrientes, y muy poco ácido del estómago causa la condición de hipoclorhidria . [ cita necesaria ]

Los IBP se administran en una forma inactiva, que tiene carga neutra ( lipófila ) y cruza fácilmente las membranas celulares hacia compartimentos intracelulares (como el canalículo de las células parietales) con ambientes ácidos. En un ambiente ácido, el fármaco inactivo se protona y se reorganiza en su forma activa. Como se describió anteriormente, la forma activa se unirá de manera covalente e irreversible a la bomba de protones gástrica, desactivándola.

En la erradicación de H. pylori , los IBP ayudan a aumentar el pH del estómago, lo que hace que la bacteria abandone su forma cocoide, que es resistente tanto a los ácidos como a los antibióticos. Los IBP también muestran algunos efectos adicionales más débiles en la erradicación. [73]

Farmacocinética

La tasa de absorción de omeprazol disminuye con la ingesta concomitante de alimentos. [74] Además, la absorción de lansoprazol y esomeprazol disminuye y se retrasa con los alimentos. Sin embargo, se ha informado que estos efectos farmacocinéticos no tienen un impacto significativo en la eficacia. [75] [76]

En seres humanos sanos, la vida media de los IBP es de aproximadamente 1 hora (9 horas para el tenatoprazol ), pero la duración de la inhibición ácida es de 48 horas debido a la unión irreversible a la H,K-ATPasa. [77] Todos los IBP, excepto el tenatoprazol, se metabolizan rápidamente en el hígado mediante las enzimas CYP (principalmente por CYP2C19 y 3A4). [77] La ​​disociación del complejo inhibidor probablemente se debe al efecto del antioxidante endógeno glutatión que conduce a la liberación de sulfuro de omeprazol y la reactivación de la enzima. [78] [79]

Ejemplos

Inhibidores de la bomba de protones de uso médico: [ cita necesaria ]

No hay evidencia clara de que un inhibidor de la bomba de protones funcione mejor que otro. [1] [84]

Historia

Los IBP se desarrollaron en la década de 1980 y el omeprazol se lanzó al mercado en 1988. La mayoría de estos medicamentos son derivados de bencimidazol , relacionados con el omeprazol, pero también se han desarrollado derivados de imidazopiridina como el tenatoprazol . [2] Los inhibidores competitivos del potasio, como el revaprazan, bloquean reversiblemente el sitio de unión del potasio de la bomba de protones, actuando más rápidamente, pero no están disponibles en la mayoría de los países. [85]

sociedad y Cultura

Ciencias económicas

En Columbia Británica, Canadá, el costo de los IBP varía significativamente entre 0,13 y 2,38 dólares canadienses por dosis [86], mientras que todos los agentes de esta clase parecen más o menos igualmente eficaces. [1] [84]

Aprobación regulatoria

A continuación se muestra una tabla comparativa de las indicaciones aprobadas por la FDA para los IBP.

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