El ADN mitocondrial es el pequeño cromosoma circular que se encuentra dentro de las mitocondrias. Estos orgánulos , que se encuentran en todas las células eucariotas , son el centro energético de la célula. [1] Las mitocondrias, y por tanto el ADN mitocondrial, se transmiten exclusivamente de la madre a la descendencia a través del óvulo .Ilustración de la ubicación del ADN mitocondrial en las células humanas.La microscopía electrónica revela ADN mitocondrial en focos discretos. Barras: 200 nm. (A) Sección citoplásmica después del marcaje con inmunooro con anti-ADN; Las partículas de oro que marcan el ADNmt se encuentran cerca de la membrana mitocondrial (puntos negros en la esquina superior derecha). (B) Vista de montaje completo del citoplasma después de la extracción con tampón CSK y marcaje con inmunooro con anti-ADN; El ADNmt (marcado por partículas de oro) resiste la extracción. De Iborra et al., 2004. [ jerga ] [2]
El ADN mitocondrial ( ADNmt y ADNm ) es el ADN ubicado en los orgánulos mitocondriales de una célula eucariota que convierte la energía química de los alimentos en trifosfato de adenosina (ATP). El ADN mitocondrial es una pequeña porción del ADN contenido en una célula eucariota; la mayor parte del ADN se encuentra en el núcleo celular y, en plantas y algas, el ADN también se encuentra en los plastidios , como los cloroplastos . [3]
El ADN mitocondrial humano fue la primera parte importante del genoma humano que se secuenció. [4] Esta secuenciación reveló que el ADNmt humano incluye 16.569 pares de bases y codifica 13 proteínas . Como ocurre en otros vertebrados, el código genético mitocondrial humano difiere ligeramente del ADN nuclear. [5]
Se cree que el ADN nuclear y el mitocondrial tienen orígenes evolutivos separados , y el ADNmt deriva de los genomas circulares de bacterias engullidas por los antepasados de las células eucariotas modernas. Esta teoría se llama teoría endosimbiótica . En las células de los organismos existentes, la gran mayoría de las proteínas de las mitocondrias (que suman aproximadamente 1500 tipos diferentes en los mamíferos ) están codificadas por el ADN nuclear , pero se cree que los genes de algunas, si no la mayoría, de ellas son de origen bacteriano. , habiendo sido transferido al núcleo eucariota durante la evolución . [9]
Se debaten las razones por las que las mitocondrias han conservado algunos genes. La existencia en algunas especies de orgánulos derivados de mitocondrias que carecen de genoma [10] sugiere que es posible la pérdida completa de genes, y la transferencia de genes mitocondriales al núcleo tiene varias ventajas. [11] La dificultad de dirigir productos proteicos hidrofóbicos producidos remotamente a la mitocondria es una hipótesis de por qué algunos genes se retienen en el ADNmt; [12] la colocalización para la regulación redox es otra, citando la conveniencia de un control localizado sobre la maquinaria mitocondrial. [13] Un análisis reciente de una amplia gama de genomas de ADNmt sugiere que ambas características pueden dictar la retención de genes mitocondriales. [9]
Estructura y diversidad del genoma.
En todos los organismos, existen seis tipos principales de genoma mitocondrial, clasificados por estructura (es decir, circular versus lineal), tamaño, presencia de intrones o estructuras similares a plásmidos y si el material genético es una molécula singular o una colección de moléculas homogéneas o heterogéneas . [14]
En muchos organismos unicelulares (p. ej., el ciliado Tetrahymena y el alga verde Chlamydomonas reinhardtii ), y en casos raros también en organismos multicelulares (p. ej., en algunas especies de Cnidaria ), el ADNmt es ADN lineal . La mayoría de estos ADNmt lineales poseen telómeros independientes de la telomerasa (es decir, los extremos del ADNmt lineal ) con diferentes modos de replicación, lo que los ha convertido en objetos interesantes de investigación porque muchos de estos organismos unicelulares con ADNmt lineal son patógenos conocidos . [15]
animales
La mayoría de los animales ( bilaterianos ) tienen un genoma mitocondrial circular. Sin embargo, los clados de Medusozoa y Calcarea incluyen especies con cromosomas mitocondriales lineales. [16] Con algunas excepciones, los animales tienen 37 genes en su ADN mitocondrial: 13 para proteínas , 22 para ARNt y 2 para ARNr . [17]
Los genomas mitocondriales de los animales tienen una longitud media de unos 16.000 pares de bases. [17] La anémona Isarachnanthus nocturnus tiene el genoma mitocondrial más grande de cualquier animal con 80.923 pb. [18] El genoma mitocondrial más pequeño conocido en animales pertenece a la jalea en peine Vallicula multiformis , que consta de 9.961 pb. [19]
En febrero de 2020, se descubrió un parásito relacionado con las medusas, Henneguya salminicola , que carece de genoma mitocondrial pero conserva estructuras consideradas orgánulos relacionados con las mitocondrias. Además, los genes del ADN nuclear implicados en la respiración aeróbica y en la replicación y transcripción del ADN mitocondrial estaban ausentes o presentes sólo como pseudogenes . Este es el primer organismo multicelular conocido que tiene esta ausencia de respiración aeróbica y vive completamente libre de dependencia de oxígeno. [20] [21]
Plantas y hongos
Hay tres tipos diferentes de genoma mitocondrial en plantas y hongos. El primer tipo es un genoma circular que tiene intrones (tipo 2) y puede tener una longitud de 19 a 1000 kpb. El segundo tipo de genoma es un genoma circular (alrededor de 20 a 1000 kbp) que también tiene una estructura similar a un plásmido (1 kb) (tipo 3). El tipo de genoma final que se encuentra en plantas y hongos es un genoma lineal formado por moléculas de ADN homogéneas (tipo 5). [22] [23] [24]
Existe una gran variación en el contenido y el tamaño del gen del ADNmt entre hongos y plantas, aunque parece haber un subconjunto central de genes presente en todos los eucariotas (excepto en los pocos que no tienen mitocondrias). [9] En los hongos, sin embargo, no hay un solo gen compartido entre todos los mitogenomas. [25]
Algunas especies de plantas tienen genomas mitocondriales enormes, y el ADNmt de Silene conica contiene hasta 11.300.000 pares de bases. [26] Sorprendentemente, incluso esos enormes ADNmt contienen el mismo número y tipo de genes que las plantas relacionadas con ADNmt mucho más pequeños. [27]
El genoma de la mitocondria del pepino ( Cucumis sativus ) consta de tres cromosomas circulares (longitudes 1556, 84 y 45 kilobases), que son total o mayoritariamente autónomos en cuanto a su replicación . [28]
Protistas
Los protistas contienen los genomas mitocondriales más diversos, con cinco tipos diferentes encontrados en este reino. Los tipos 2, 3 y 5 de los genomas de plantas y hongos también existen en algunos protistas, al igual que dos tipos de genomas únicos. Uno de estos tipos únicos es una colección heterogénea de moléculas circulares de ADN (tipo 4), mientras que el otro es una colección heterogénea de moléculas lineales (tipo 6). Los tipos de genoma 4 y 6 tienen cada uno un tamaño de 1 a 200 kbp. [ cita necesaria ]
El genoma mitocondrial más pequeño secuenciado hasta la fecha es el ADNmt de 5.967 pb del parásito Plasmodium falciparum . [29] [30]
La transferencia endosimbiótica de genes, el proceso mediante el cual genes codificados en el genoma mitocondrial se transfieren al genoma principal de la célula, probablemente explica por qué organismos más complejos, como los humanos, tienen genomas mitocondriales más pequeños que organismos más simples, como los protistas.
Replicación
El ADN mitocondrial se replica mediante el complejo ADN polimerasa gamma, que está compuesto por una ADN polimerasa catalítica de 140 kDa codificada por el gen POLG y dos subunidades accesorias de 55 kDa codificadas por el gen POLG2 . [31] La maquinaria replisoma está formada por la ADN polimerasa, TWINKLE y las proteínas SSB mitocondriales . TWINKLE es una helicasa que desenrolla tramos cortos de ADNbc en la dirección 5' a 3'. [32] Todos estos polipéptidos están codificados en el genoma nuclear.
Durante la embriogénesis , la replicación del ADNmt está estrictamente regulada negativamente desde el ovocito fertilizado hasta el embrión previo a la implantación. [33] La reducción resultante en el número de copias por célula de ADNmt juega un papel en el cuello de botella mitocondrial, explotando la variabilidad entre células para mejorar la herencia de mutaciones dañinas. [34] Según Justin St. John y sus colegas, "en la etapa de blastocisto , el inicio de la replicación del ADNmt es específico de las células del trofectodermo . [33] Por el contrario, las células de la masa celular interna restringen la replicación del ADNmt hasta que recibir las señales para diferenciarse a tipos de células específicas". [33]
Cariograma esquemático que muestra el genoma humano , con 23 pares de cromosomas, así como el genoma mitocondrial (a escala en la parte inferior izquierda, anotado "MT"). Su genoma es relativamente pequeño en comparación con el resto, y su número de copias por célula humana varía desde 0 ( eritrocitos ) [35] hasta 1.500.000 ( ovocitos ). [36]
Las dos cadenas del ADN mitocondrial humano se distinguen como la cadena pesada y la cadena ligera. La cadena pesada es rica en guanina y codifica 12 subunidades del sistema de fosforilación oxidativa , dos ARN ribosómicos (12S y 16S) y 14 ARN de transferencia (ARNt). La cadena ligera codifica una subunidad y 8 ARNt. Entonces, en total el ADNmt codifica dos ARNr, 22 ARNt y 13 subunidades de proteínas , todos los cuales participan en el proceso de fosforilación oxidativa. [37] [38]
La secuencia completa del ADN mitocondrial humano en forma gráfica
Entre la mayoría (pero no todas) las regiones codificantes de proteínas, hay ARNt (consulte el mapa del genoma mitocondrial humano). Durante la transcripción, los ARNt adquieren su característica forma de L que es reconocida y escindida por enzimas específicas. Con el procesamiento del ARN mitocondrial, se liberan secuencias individuales de ARNm, ARNr y ARNt del transcrito primario. [40] Por lo tanto, los ARNt plegados actúan como puntuaciones de estructura secundaria. [41]
Regulación de la transcripción
Los promotores para el inicio de la transcripción de las cadenas pesada y ligera se encuentran en la principal región no codificante del ADNmt llamada bucle de desplazamiento, el bucle D. [37] Existe evidencia de que la transcripción de los ARNr mitocondriales está regulada por el promotor 1 de cadena pesada (HSP1), y la transcripción de las transcripciones policistrónicas que codifican las subunidades de proteínas está regulada por HSP2. [37]
La medición de los niveles de ARN codificados por ADNmt en tejidos bovinos ha demostrado que existen diferencias importantes en la expresión de los ARN mitocondriales en relación con el ARN tisular total. [42] Entre los 12 tejidos examinados, el nivel más alto de expresión se observó en el corazón, seguido por el cerebro y las muestras de tejido esteroidogénico. [42]
Como lo demuestra el efecto de la hormona trófica ACTH sobre las células de la corteza suprarrenal, la expresión de los genes mitocondriales puede estar fuertemente regulada por factores externos, aparentemente para mejorar la síntesis de proteínas mitocondriales necesarias para la producción de energía. [42] Curiosamente, si bien la ACTH estimuló la expresión de genes que codifican proteínas, los niveles del ARNr 16S mitocondrial no mostraron cambios significativos. [42]
herencia mitocondrial
En la mayoría de los organismos multicelulares , el ADNmt se hereda de la madre (herencia materna). Los mecanismos para esto incluyen la dilución simple (un óvulo contiene en promedio 200.000 moléculas de ADNmt, mientras que se ha informado que un espermatozoide humano sano contiene en promedio 5 moléculas), [43] [44] degradación del ADNmt del esperma en el tracto genital masculino y en el óvulo fertilizado; y, al menos en unos pocos organismos, la imposibilidad del ADNmt del esperma de entrar en el óvulo. Cualquiera que sea el mecanismo, este patrón de herencia de ADNmt de un solo padre ( herencia uniparental ) se encuentra en la mayoría de los animales, en la mayoría de las plantas y también en los hongos. [45]
En un estudio publicado en 2018, se informó que los bebés humanos heredaban ADNmt tanto de sus padres como de sus madres, lo que resultaba en heteroplasmia de ADNmt , [46] un hallazgo que ha sido rechazado por otros científicos. [47] [48] [49]
herencia femenina
En la reproducción sexual , las mitocondrias normalmente se heredan exclusivamente de la madre; Las mitocondrias del espermatozoide de los mamíferos suelen ser destruidas por el óvulo después de la fertilización. Además, las mitocondrias se encuentran sólo en la cola del espermatozoide, que se utiliza para impulsar los espermatozoides y, a veces, la cola se pierde durante la fertilización. En 1999 se informó que las mitocondrias de los espermatozoides paternos (que contienen ADNmt) están marcadas con ubiquitina para seleccionarlas para su posterior destrucción dentro del embrión . [50] Algunas técnicas de fertilización in vitro , particularmente la inyección de un espermatozoide en un ovocito , pueden interferir con esto.
El hecho de que el ADN mitocondrial se herede principalmente por vía materna permite a los investigadores genealógicos rastrear el linaje materno muy atrás en el tiempo. ( El ADN cromosómico Y , heredado por vía paterna, se utiliza de manera análoga para determinar la historia patrilineal ). Esto generalmente se logra en el ADN mitocondrial humano mediante la secuenciación de las regiones de control hipervariables (HVR1 o HVR2) y, a veces, la molécula completa del cromosoma mitocondrial. El ADN, como prueba de ADN genealógico . [51] HVR1, por ejemplo, consta de aproximadamente 440 pares de bases. Estos 440 pares de bases se comparan con las mismas regiones de otros individuos (ya sean personas específicas o sujetos en una base de datos) para determinar el linaje materno. La mayoría de las veces, la comparación se realiza con la Secuencia de Referencia de Cambridge revisada . Vilà et al. han publicado estudios que rastrean la descendencia matrilineal de los perros domésticos a partir de los lobos. [52]
El concepto de Eva mitocondrial se basa en el mismo tipo de análisis, intentando descubrir el origen de la humanidad rastreando el linaje en el tiempo.
El cuello de botella mitocondrial
Se puede esperar que las entidades sujetas a herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller , la acumulación de mutaciones nocivas hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esto mediante un proceso de desarrollo conocido como cuello de botella del ADNmt . El cuello de botella explota procesos aleatorios en la célula para aumentar la variabilidad de la carga mutante entre células a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con cierta proporción de ADNmt mutante produce un embrión en el que diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede entonces actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que lleva a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. Se debate el mecanismo subyacente al cuello de botella, [53] [54] [55] [56] y un metaestudio matemático y experimental reciente proporciona evidencia de una combinación de la partición aleatoria de los ADNmt en las divisiones celulares y el recambio aleatorio de las moléculas de ADNmt dentro de la célula. celúla. [34]
herencia masculina
Se ha descubierto herencia del ADN mitocondrial masculino en pollos Plymouth Rock . [57] La evidencia respalda casos raros de herencia mitocondrial masculina también en algunos mamíferos. Específicamente, existen casos documentados en ratones, [58] [59] en los que posteriormente se rechazaron las mitocondrias heredadas de los machos. También se ha encontrado en ovejas [60] y en ganado clonado. [61] Se han documentado casos raros de herencia mitocondrial masculina en humanos. [62] [63] [64] [46] Aunque muchos de estos casos involucran embriones clonados o el rechazo posterior de las mitocondrias paternas, otros documentan la herencia in vivo y la persistencia en condiciones de laboratorio.
En los moluscos bivalvos se observa una herencia doblemente uniparental del ADNmt. En esas especies, las hembras tienen solo un tipo de ADNmt (F), mientras que los machos tienen ADNmt de tipo F en sus células somáticas, pero ADNmt de tipo M (que puede ser hasta un 30% divergente) en las células de la línea germinal . [65] Además, se han informado mitocondrias heredadas por el padre en algunos insectos como las moscas de la fruta , [66] [67] las abejas , [68] y las cigarras periódicas . [69]
Donación mitocondrial
Una técnica de FIV conocida como donación mitocondrial o terapia de reemplazo mitocondrial (MRT) da como resultado una descendencia que contiene ADNmt de una mujer donante y ADN nuclear de la madre y el padre. En el procedimiento de transferencia del huso, el núcleo de un óvulo se inserta en el citoplasma de un óvulo de una hembra donante a la que se le ha extraído el núcleo, pero que aún contiene el ADNmt de la hembra donante. Luego, el óvulo compuesto es fertilizado con el esperma del macho. El procedimiento se utiliza cuando una mujer con mitocondrias genéticamente defectuosas desea procrear y producir descendencia con mitocondrias sanas. [70] El primer niño conocido que nació como resultado de una donación mitocondrial fue un niño nacido de una pareja jordana en México el 6 de abril de 2016. [71]
Mutaciones y enfermedades
ADN mitocondrial humano con grupos de genes que codifican proteínas, ARNr y ARNtLa implicación del ADN mitocondrial en varias enfermedades humanas
Susceptibilidad
El concepto de que el ADNmt es particularmente susceptible a las especies reactivas de oxígeno generadas por la cadena respiratoria debido a su proximidad sigue siendo controvertido. [72] El ADNmt no acumula más daño de base oxidativa que el ADN nuclear. [73] Se ha informado que al menos algunos tipos de daño oxidativo del ADN se reparan más eficientemente en las mitocondrias que en el núcleo. [74] El ADNmt está repleto de proteínas que parecen ser tan protectoras como las proteínas de la cromatina nuclear. [75] Además, las mitocondrias desarrollaron un mecanismo único que mantiene la integridad del ADNmt mediante la degradación de genomas excesivamente dañados seguida de la replicación del ADNmt intacto/reparado. Este mecanismo no está presente en el núcleo y está habilitado por múltiples copias de ADNmt presentes en las mitocondrias. [76] El resultado de la mutación en el ADNmt puede ser una alteración en las instrucciones de codificación de algunas proteínas, [77] que pueden tener un efecto sobre el metabolismo y/o la aptitud del organismo.
enfermedad genética
Las mutaciones del ADN mitocondrial pueden provocar una serie de enfermedades, incluida la intolerancia al ejercicio y el síndrome de Kearns-Sayre (KSS), que hace que una persona pierda la función completa de los movimientos cardíacos, oculares y musculares. Alguna evidencia sugiere que podrían contribuir de manera importante al proceso de envejecimiento y a las patologías asociadas a la edad . [78] Particularmente en el contexto de una enfermedad, la proporción de moléculas de ADNmt mutantes en una célula se denomina heteroplasmia . Las distribuciones intracelulares y entre células de la heteroplasmia dictan el inicio y la gravedad de la enfermedad [79] y están influenciadas por complicados procesos estocásticos dentro de la célula y durante el desarrollo. [34] [80]
Las mutaciones en los ARNt mitocondriales pueden ser responsables de enfermedades graves como los síndromes MELAS y MERRF . [81]
Las mutaciones en genes nucleares que codifican proteínas que utilizan las mitocondrias también pueden contribuir a las enfermedades mitocondriales. Estas enfermedades no siguen patrones de herencia mitocondrial, sino que siguen patrones de herencia mendelianos. [82]
Uso en el diagnóstico de enfermedades.
Recientemente, se ha utilizado una mutación en el ADNmt para ayudar a diagnosticar el cáncer de próstata en pacientes con una biopsia de próstata negativa . [83] [84]
Las alteraciones del ADNmt se pueden detectar en los biofluidos de pacientes con cáncer. [85] El ADNmt se caracteriza por una alta tasa de polimorfismos y mutaciones. Algunos de los cuales son cada vez más reconocidos como una causa importante de patología humana, como los trastornos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), la diabetes y la sordera hereditarias de la madre (MIDD), la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades neurodegenerativas , la insuficiencia cardíaca y el cáncer.
Relación con el envejecimiento
Aunque la idea es controvertida, algunas pruebas sugieren un vínculo entre el envejecimiento y la disfunción del genoma mitocondrial. [86] En esencia, las mutaciones en el ADNmt alteran un cuidadoso equilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la eliminación enzimática de ROS (mediante enzimas como la superóxido dismutasa , la catalasa , la glutatión peroxidasa y otras). Sin embargo, algunas mutaciones que aumentan la producción de ROS (p. ej., al reducir las defensas antioxidantes) en los gusanos aumentan, en lugar de disminuir, su longevidad. [72] Además, las ratas topo desnudas , roedores del tamaño de ratones , viven aproximadamente ocho veces más que los ratones a pesar de haber reducido, en comparación con los ratones, las defensas antioxidantes y haber aumentado el daño oxidativo a las biomoléculas. [87] Alguna vez se pensó que había un ciclo de retroalimentación positiva en el trabajo (un 'círculo vicioso'); A medida que el ADN mitocondrial acumula daño genético causado por los radicales libres, las mitocondrias pierden función y filtran radicales libres al citosol . Una disminución de la función mitocondrial reduce la eficiencia metabólica general. [88] Sin embargo, este concepto fue refutado de manera concluyente cuando se demostró que los ratones, que fueron alterados genéticamente para acumular mutaciones de ADNmt a un ritmo acelerado, envejecen prematuramente, pero sus tejidos no producen más ROS como lo predice la hipótesis del "círculo vicioso". [89] Algunos estudios, que respaldan un vínculo entre la longevidad y el ADN mitocondrial, han encontrado correlaciones entre las propiedades bioquímicas del ADN mitocondrial y la longevidad de las especies. [90] La aplicación de un eliminador de ROS específico de las mitocondrias, que condujo a una longevidad significativa de los ratones estudiados, [91] sugiere que las mitocondrias aún pueden estar muy implicadas en el envejecimiento. Se están llevando a cabo extensas investigaciones para investigar más a fondo este vínculo y los métodos para combatir el envejecimiento. Actualmente, la terapia génica y la suplementación nutracéutica son áreas populares de investigación en curso. [92] [93] Bjelakovic y cols. analizó los resultados de 78 estudios entre 1977 y 2012, con un total de 296.707 participantes, y concluyó que los suplementos antioxidantes no reducen la mortalidad por todas las causas ni alargan la vida, mientras que algunos de ellos, como el betacaroteno, la vitamina E y dosis más altas de vitamina A, en realidad puede aumentar la mortalidad. [94]En un estudio reciente, se demostró que la restricción dietética puede revertir las alteraciones del envejecimiento al afectar la acumulación de daño del ADNmt en varios órganos de ratas. Por ejemplo, la restricción dietética evitó la acumulación de daño del ADNmt relacionada con la edad en la corteza y la disminuyó en el pulmón y los testículos. [95]
Los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer tienen niveles elevados de daño oxidativo del ADN tanto en el ADN nuclear como en el ADNmt, pero el ADNmt tiene niveles aproximadamente 10 veces más altos que el ADN nuclear. [96] Se ha propuesto que las mitocondrias envejecidas son el factor crítico en el origen de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer. [97] El análisis de los cerebros de pacientes con EA sugirió una función deteriorada de la vía de reparación del ADN , lo que reduciría la calidad general del ADNmt. [98]
El producto de oxidación del ADN, 8-oxoguanina (8-oxoG), es un marcador bien establecido de daño oxidativo del ADN. En personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), las enzimas que normalmente reparan los daños del ADN 8-oxoG en el ADNmt de las neuronas motoras espinales están alteradas. [101] Por lo tanto, el daño oxidativo al ADNmt de las neuronas motoras puede ser un factor importante en la etiología de la ELA.
Correlación de la composición de bases del ADNmt con la esperanza de vida de los animales.
La composición de la base del ADNmt de las especies animales se recuperó de la base de datos MitoAge y se comparó con su esperanza de vida máxima de la base de datos AnAge.
Durante la última década, un grupo de investigación israelí dirigido por el profesor Vadim Fraifeld ha demostrado que existen correlaciones fuertes y significativas entre la composición de la base del ADNmt y la esperanza de vida máxima específica de cada especie animal. [102] [103] [104] Como se demostró en su trabajo, un mayor contenido de guanina + citosina ( GC% ) de ADNmt se asocia fuertemente con una esperanza de vida máxima más larga en todas las especies animales. Una observación adicional es que la correlación% de GC del ADNmt con la esperanza de vida máxima es independiente de la correlación bien conocida entre la tasa metabólica de las especies animales y la esperanza de vida máxima. El% de GC de ADNmt y la tasa metabólica en reposo explican las diferencias en la esperanza de vida máxima de las especies animales de manera multiplicativa (es decir, la esperanza de vida máxima de las especies = su% de GC de ADNmt * tasa metabólica). [103] Para apoyar a la comunidad científica en la realización de análisis comparativos entre las características del ADNmt y la longevidad en animales, se creó una base de datos dedicada llamada MitoAge. [105]
El espectro mutacional del ADNmt es sensible a los rasgos de la historia de vida específicos de cada especie
Las mutaciones de novo surgen ya sea por errores durante la replicación del ADN o por daños no reparados causados a su vez por mutágenos endógenos y exógenos. Durante mucho tiempo se ha creído que el ADNmt puede ser particularmente sensible al daño causado por especies reactivas de oxígeno (ROS); sin embargo, las sustituciones G>T, el sello distintivo del daño oxidativo en el genoma nuclear, son muy raras en el ADNmt y no aumentan con la edad. . Al comparar los espectros mutacionales del ADNmt de cientos de especies de mamíferos, se ha demostrado recientemente que las especies con una esperanza de vida prolongada tienen una mayor tasa de sustituciones A>G en la cadena pesada monocatenaria. [106] Este descubrimiento condujo a la hipótesis de que A>G es un marcador específico de las mitocondrias del daño oxidativo asociado a la edad. Este hallazgo proporciona una explicación mutacional (contraria a la selectiva) para la observación de que las especies longevas tienen ADNmt rico en GC: las especies longevas se vuelven ricas en GC simplemente debido a su proceso sesgado de mutagénesis. Una asociación entre el espectro mutacional del ADNmt y los rasgos de la historia de vida específicos de cada especie en los mamíferos abre la posibilidad de vincular estos factores y descubrir nuevos mutágenos específicos de la historia de vida en diferentes grupos de organismos.
Relación con estructuras de ADN no B (no canónicas)
Los puntos de interrupción de eliminación ocurren con frecuencia dentro o cerca de regiones que muestran conformaciones no canónicas (no B), a saber, horquillas, cruciformes y elementos similares a hojas de trébol. [107] Además, hay datos que respaldan la participación de regiones intrínsecamente curvadas que distorsionan la hélice y tétradas G largas en la provocación de eventos de inestabilidad. Además, se observaron consistentemente densidades de puntos de interrupción más altas dentro de las regiones sesgadas por GC y en las inmediaciones del motivo de secuencia degenerada YMMYMNNMMHM. [108]
Uso en medicina forense
A diferencia del ADN nuclear, que se hereda de ambos padres y en el que los genes se reordenan en el proceso de recombinación , normalmente no hay cambios en el ADNmt de padres a hijos. Aunque el ADNmt también se recombina, lo hace con copias de sí mismo dentro de la misma mitocondria. Debido a esto y debido a que la tasa de mutación del ADNmt animal es mayor que la del ADN nuclear, [109] el ADNmt es una poderosa herramienta para rastrear la ascendencia a través de las hembras ( matrilinaje ) y se ha utilizado en esta función para rastrear la ascendencia de muchas especies. cientos de generaciones.
Los científicos forenses pueden utilizar las pruebas de ADNmt en los casos en que el ADN nuclear esté gravemente degradado. Las células autosómicas solo tienen dos copias de ADN nuclear, pero pueden tener cientos de copias de ADNmt debido a las múltiples mitocondrias presentes en cada célula. Esto significa que la evidencia altamente degradada que no sería beneficiosa para el análisis STR podría usarse en el análisis de ADNmt. El ADNmt puede estar presente en huesos, dientes o cabello, que podrían ser los únicos restos que quedan en caso de una degradación severa. A diferencia del análisis STR, la secuenciación de ADNmt utiliza la secuenciación de Sanger . La secuencia conocida y la secuencia cuestionada se comparan con la secuencia de referencia revisada de Cambridge para generar sus respectivos haplotipos. Si la secuencia de muestra conocida y la secuencia cuestionada se originaran en la misma línea matricial, uno esperaría ver secuencias idénticas y diferencias idénticas con respecto al rCRS. [110] Surgen casos en los que no hay muestras conocidas para recolectar y la secuencia desconocida se puede buscar en una base de datos como EMPOP. El Grupo de Trabajo Científico sobre Métodos de Análisis de ADN recomienda tres conclusiones para describir las diferencias entre una secuencia de ADNmt conocida y una secuencia de ADNmt cuestionada: exclusión de dos o más diferencias entre las secuencias, no concluyente si hay una diferencia de nucleótidos, o no se puede excluir si hay No hay diferencias de nucleótidos entre las dos secuencias. [111]
La rápida tasa de mutación (en animales) hace que el ADNmt sea útil para evaluar las relaciones genéticas de individuos o grupos dentro de una especie y también para identificar y cuantificar la filogenia (relaciones evolutivas; ver filogenética ) entre diferentes especies. Para ello, los biólogos determinan y luego comparan las secuencias de ADNmt de diferentes individuos o especies. Los datos de las comparaciones se utilizan para construir una red de relaciones entre las secuencias, que proporciona una estimación de las relaciones entre los individuos o especies de las que se tomaron los ADNmt. El ADNmt se puede utilizar para estimar la relación entre especies estrechamente relacionadas y lejanamente relacionadas. Debido a la alta tasa de mutación del ADNmt en los animales, las terceras posiciones de los codones cambian con relativa rapidez y, por tanto, proporcionan información sobre las distancias genéticas entre individuos o especies estrechamente relacionados. Por otro lado, la tasa de sustitución de las proteínas mt es muy baja, por lo que los cambios de aminoácidos se acumulan lentamente (con los correspondientes cambios lentos en las posiciones del primer y segundo codón) y, por tanto, proporcionan información sobre las distancias genéticas de especies lejanamente relacionadas. Los modelos estadísticos que tratan las tasas de sustitución entre posiciones de codones por separado pueden usarse para estimar simultáneamente filogenias que contienen especies tanto cercanas como lejanas [81]
El ADN mitocondrial fue admitido como prueba por primera vez en un tribunal de Estados Unidos en 1996 durante el caso Estado de Tennessee contra Paul Ware . [112]
En el caso judicial estadounidense de 1998 de Commonwealth of Pennsylvania contra Patricia Lynne Rorrer, [113] el ADN mitocondrial fue admitido como prueba en el estado de Pennsylvania por primera vez. [114] [115] El caso apareció en el episodio 55 de la temporada 5 de la serie de drama criminal real Forensic Files (temporada 5) . [116]
Los restos del rey Ricardo III , que murió en 1485, fueron identificados comparando su ADNmt con el de dos descendientes matrilineales de su hermana que estaban vivos en 2013, 527 años después de su muerte. [119]
Uso en biología evolutiva y biología sistemática.
El ADNmt se conserva en todos los organismos eucariotas dado el papel fundamental de las mitocondrias en la respiración celular . Sin embargo, debido a que la reparación del ADN es menos eficiente (en comparación con el ADN nuclear), tiene una tasa de mutación relativamente alta (pero lenta en comparación con otras regiones del ADN, como los microsatélites ), lo que lo hace útil para estudiar las relaciones evolutivas ( filogenia ) de los organismos. Los biólogos pueden determinar y luego comparar secuencias de ADNmt entre diferentes especies y utilizar las comparaciones para construir un árbol evolutivo para las especies examinadas.
Por ejemplo, si bien la mayoría de los genes nucleares son casi idénticos entre humanos y chimpancés , sus genomas mitocondriales son un 9,8% diferentes. Los genomas mitocondriales humanos y de gorilas tienen una diferencia del 11,8%, lo que sugiere que los humanos pueden estar más estrechamente relacionados con los chimpancés que con los gorilas. [120]
ADNmt en ADN nuclear
Secuencias completas del genoma de más de 66.000 personas revelaron que la mayoría de ellas tenían algo de ADN mitocondrial insertado en sus genomas nucleares . Más del 90% de estos segmentos nucleares mitocondriales ( NUMT ) se insertaron después de que los humanos se separaron de los simios . Los resultados indican que dichas transferencias ocurren actualmente con una frecuencia de una vez cada ≈4.000 nacimientos humanos. [121]
Parece que el ADN orgánulo se transfiere con mucha más frecuencia al ADN nuclear de lo que se pensaba anteriormente. Esta observación también respalda la idea de la teoría de los endosimbiontes de que los eucariotas evolucionaron a partir de endosimbiontes que se convirtieron en orgánulos mientras transfirieron la mayor parte de su ADN al núcleo, de modo que el genoma del orgánulo se redujo en el proceso. [122]
Historia
El ADN mitocondrial fue descubierto en la década de 1960 por Margit MK Nass y Sylvan Nass mediante microscopía electrónica como hilos sensibles a la ADNasa dentro de las mitocondrias, [123] y por Ellen Haslbrunner, Hans Tuppy y Gottfried Schatz mediante ensayos bioquímicos en fracciones mitocondriales altamente purificadas. [124]
Bases de datos de secuencias mitocondriales.
Se han creado varias bases de datos especializadas para recopilar secuencias del genoma mitocondrial y otra información. Aunque la mayoría de ellos se centran en datos de secuencia, algunos incluyen información filogenética o funcional.
AmtDB: una base de datos de genomas mitocondriales humanos antiguos. [125]
InterMitoBase : una base de datos comentada y una plataforma de análisis de interacciones proteína-proteína para mitocondrias humanas. [126] (aparentemente actualizado por última vez en 2010, pero aún disponible)
MitoBreak : la base de datos de puntos de interrupción del ADN mitocondrial. [127]
MitoFish y MitoAnnotator : una base de datos del genoma mitocondrial de peces. [128] Véase también Cawthorn et al. [129]
Mitome: una base de datos para la genómica mitocondrial comparada en animales metazoarios [130] (ya no está disponible)
MitoRes: un recurso de genes mitocondriales codificados nuclearmente y sus productos en metazoos [131] (aparentemente ya no se actualiza)
MitoSatPlant : base de datos de microsatélites mitocondriales de viridiplantae. [132]
MitoZoa 2.0: una base de datos para análisis comparativos y evolutivos de genomas mitocondriales en Metazoa. [133] (ya no está disponible)
Existen varias bases de datos especializadas que informan sobre polimorfismos y mutaciones en el ADN mitocondrial humano, junto con la evaluación de su patogenicidad.
MitImpact : una colección de predicciones de patogenicidad precalculadas para todos los cambios de nucleótidos que causan sustituciones no sinónimas en genes codificantes de proteínas mitocondriales humanas MitImpact 3D - Laboratorio de bioinformática IRCCS-CSS.
MITOMAP : Un compendio de polimorfismos y mutaciones en el ADN mitocondrial humano WebHome < MITOMAP < Foswiki.
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Enlaces externos
Medios relacionados con el ADN mitocondrial en Wikimedia Commons