La genética mitocondrial humana es el estudio de la genética del ADN mitocondrial humano (el ADN contenido en las mitocondrias humanas ). El genoma mitocondrial humano es el conjunto de información hereditaria contenida en las mitocondrias humanas. Las mitocondrias son pequeñas estructuras en las células que generan energía para que la utilice la célula y, por lo tanto, se las conoce como las "centrales eléctricas" de la célula.
El ADN mitocondrial (ADNmt) no se transmite a través del ADN nuclear (ADNn). En los seres humanos, como en la mayoría de los organismos multicelulares, el ADN mitocondrial se hereda únicamente del óvulo de la madre . Sin embargo, existen teorías de que la transmisión paterna del ADNmt en humanos puede ocurrir en determinadas circunstancias. [3] Por lo tanto, la herencia mitocondrial no es mendeliana , ya que la herencia mendeliana supone que la mitad del material genético de un óvulo fertilizado ( cigoto ) deriva de cada padre.
Esto permitió la creación de haplogrupos de ADN mitocondrial para estudiar la genética de poblaciones .
El ochenta por ciento del ADN mitocondrial codifica el ARN mitocondrial y, por lo tanto, la mayoría de las mutaciones del ADN mitocondrial conducen a problemas funcionales, que pueden manifestarse como trastornos musculares ( miopatías ).
Debido a que proporcionan 30 moléculas de ATP por molécula de glucosa en contraste con las 2 moléculas de ATP producidas por la glucólisis , las mitocondrias son esenciales para todos los organismos superiores para sustentar la vida. Las enfermedades mitocondriales son trastornos genéticos transportados en el ADN mitocondrial o ADN nuclear que codifica componentes mitocondriales. Pequeños problemas con cualquiera de las numerosas enzimas utilizadas por las mitocondrias pueden ser devastadores para la célula y, a su vez, para el organismo.
En los seres humanos, el ADN mitocondrial (ADNmt) forma moléculas circulares cerradas que contienen 16.569 [4] [5] pares de bases de ADN , [6] y cada una de estas moléculas normalmente contiene un conjunto completo de genes mitocondriales. Cada mitocondria humana contiene, en promedio, aproximadamente 5 de estas moléculas de ADNmt, y la cantidad oscila entre 1 y 15. [6] Cada célula humana contiene aproximadamente 100 mitocondrias, lo que da un número total de moléculas de ADNmt por célula humana de aproximadamente 500. [6 ] La cantidad de mitocondrias por célula también varía según el tipo de célula, siendo algunos ejemplos:
Debido a que las enfermedades mitocondriales (enfermedades debidas al mal funcionamiento de las mitocondrias) pueden heredarse tanto por vía materna como por herencia cromosómica, la forma en que se transmiten de generación en generación puede variar mucho dependiendo de la enfermedad. Las mutaciones genéticas mitocondriales que se producen en el ADN nuclear pueden ocurrir en cualquiera de los cromosomas (dependiendo de la especie). Las mutaciones heredadas a través de los cromosomas pueden ser autosómicas dominantes o recesivas y también pueden ser dominantes o recesivas ligadas al sexo. La herencia cromosómica sigue leyes mendelianas normales , a pesar de que el fenotipo de la enfermedad puede estar enmascarado.
Debido a las formas complejas en que el ADN mitocondrial y nuclear se "comunican" e interactúan, incluso la herencia aparentemente simple es difícil de diagnosticar. Una mutación en el ADN cromosómico puede cambiar una proteína que regula (aumenta o disminuye) la producción de otra determinada proteína en las mitocondrias o el citoplasma; esto puede provocar síntomas leves o notables. Por otro lado, algunas mutaciones devastadoras del ADNmt son fáciles de diagnosticar debido a su daño generalizado a los tejidos musculares, neurales y/o hepáticos (entre otros tejidos de alta energía y dependientes del metabolismo) y porque están presentes en la madre y en todos los seres vivos. la descendencia.
El número de moléculas de ADNmt afectadas heredadas por una descendencia específica puede variar mucho porque
Es posible, incluso en nacimientos de gemelos, que un bebé reciba más de la mitad de las moléculas de ADNmt mutantes, mientras que el otro gemelo reciba sólo una pequeña fracción de moléculas de ADNmt mutantes con respecto al tipo salvaje (dependiendo de cómo se dividen los gemelos entre sí y de cómo muchas mitocondrias mutantes se encuentran a cada lado de la división). En algunos casos, algunas mitocondrias o una mitocondria del espermatozoide ingresa al ovocito, pero las mitocondrias paternas se descomponen activamente.
Los genes del genoma mitocondrial humano son los siguientes.
Inicialmente se creía erróneamente que el genoma mitocondrial contenía sólo 13 genes codificadores de proteínas, todos ellos codificando proteínas de la cadena de transporte de electrones . Sin embargo, en 2001, se descubrió una decimocuarta proteína biológicamente activa llamada humanina , que estaba codificada por el gen mitocondrial MT-RNR2 , que también codifica parte del ribosoma mitocondrial (hecho de ARN):
A diferencia de otras proteínas, la humanina no permanece en las mitocondrias e interactúa con el resto de la célula y los receptores celulares. La humanina puede proteger las células cerebrales inhibiendo la apoptosis . A pesar de su nombre, también existen versiones de humanina en otros animales, como el rattin en ratas.
Los siguientes genes codifican ARNr :
Los siguientes genes codifican ARNt :
El ADN mitocondrial tradicionalmente tenía las dos hebras de ADN designadas como hebra pesada y ligera, debido a sus densidades flotantes durante la separación en gradientes de cloruro de cesio, [8] [9] , lo que se encontró que estaba relacionado con el contenido relativo de nucleótidos G+T de la hebra. [10] Sin embargo, la confusión en el etiquetado de estas cadenas está muy extendida y parece originarse con la identificación de la cadena codificante mayoritaria como la pesada en un artículo influyente de 1999. [11] [10] En los seres humanos, la cadena ligera del ADNmt lleva 28 genes y la cadena pesada de ADNmt lleva sólo 9 genes. [10] [12] Ocho de los 9 genes de la cadena pesada codifican moléculas de ARNt mitocondrial. El ADNmt humano consta de 16.569 pares de nucleótidos. Toda la molécula está regulada por una sola región reguladora que contiene los orígenes de replicación de las cadenas pesadas y ligeras. Se ha cartografiado toda la molécula de ADN mitocondrial humano [1] [2] .
El código genético es, en su mayor parte, universal, con pocas excepciones: [13] la genética mitocondrial incluye algunos de estos. Para la mayoría de los organismos, los " codones de parada " son "UAA", "UAG" y "UGA". En las mitocondrias de los vertebrados, "AGA" y "AGG" también son codones de terminación, pero no "UGA", que codifica triptófano . "AUA" codifica isoleucina en la mayoría de los organismos, pero metionina en el ARNm mitocondrial de vertebrados.
Hay muchas otras variaciones entre los códigos utilizados por otros ARNm/tRNA mitocondriales, que resultaron no ser perjudiciales para sus organismos, y que pueden usarse como herramienta (junto con otras mutaciones entre el ADNmt/ARN de diferentes especies) para determinar proximidad relativa de ascendencia común de especies relacionadas. (Cuanto más relacionadas estén dos especies, más mutaciones de ADNmt/ARN serán iguales en su genoma mitocondrial).
Utilizando estas técnicas, se estima que las primeras mitocondrias surgieron hace unos 1.500 millones de años. Una hipótesis generalmente aceptada es que las mitocondrias se originaron como un procariota aeróbico en una relación simbiótica dentro de un eucariota anaeróbico .
La replicación mitocondrial está controlada por genes nucleares y está específicamente adaptada para producir tantas mitocondrias como esa célula en particular necesita en ese momento.
La transcripción mitocondrial en humanos se inicia a partir de tres promotores , H1, H2 y L (promotores de cadena pesada 1, cadena pesada 2 y cadena ligera). El promotor H2 transcribe casi toda la cadena pesada y el promotor L transcribe toda la cadena ligera. El promotor H1 provoca la transcripción de las dos moléculas de ARNr mitocondrial. [14]
Cuando la transcripción tiene lugar en la cadena pesada, se crea una transcripción policistrónica. La cadena ligera produce transcripciones pequeñas, que pueden usarse como cebadores , o una transcripción larga. La producción de cebadores se produce mediante el procesamiento de transcripciones de cadenas ligeras con la ARNasa mitocondrial MRP (Procesamiento de ARN mitocondrial). El requisito de la transcripción para producir cebadores vincula el proceso de transcripción con la replicación del ADNmt. Las transcripciones completas se cortan en moléculas funcionales de ARNt, ARNr y ARNm. [ cita necesaria ]
El proceso de iniciación de la transcripción en las mitocondrias involucra tres tipos de proteínas: la ARN polimerasa mitocondrial ( POLRMT ), el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) y los factores de transcripción mitocondriales B1 y B2 (TFB1M, TFB2M). POLRMT , TFAM y TFB1M o TFB2M se ensamblan en los promotores mitocondriales y comienzan la transcripción. Se desconocen los eventos moleculares reales que están involucrados en la iniciación, pero estos factores constituyen la maquinaria de transcripción basal y se ha demostrado que funcionan in vitro. [ cita necesaria ]
La traducción mitocondrial aún no se comprende muy bien. Las traducciones in vitro aún no han tenido éxito, probablemente debido a la dificultad de aislar suficiente mtmRNA, mtrRNA funcional y posiblemente debido a los complicados cambios que sufre el mRNA antes de ser traducido. [ cita necesaria ]
La ADN polimerasa mitocondrial (Pol gamma, codificada por el gen POLG ) se utiliza en la copia del ADNmt durante la replicación. Debido a que las dos hebras ( pesada y ligera ) de la molécula circular de ADNmt tienen diferentes orígenes de replicación , se replica en un modo de bucle D. Una hebra comienza a replicarse primero, desplazando a la otra hebra. Esto continúa hasta que la replicación alcanza el origen de replicación en la otra hebra, momento en el que la otra hebra comienza a replicarse en la dirección opuesta. Esto da como resultado dos nuevas moléculas de ADNmt. Cada mitocondria tiene varias copias de la molécula de ADNmt y el número de moléculas de ADNmt es un factor limitante en la fisión mitocondrial . Una vez que la mitocondria tiene suficiente ADNmt, área de membrana y proteínas de membrana, puede sufrir una fisión (muy similar a la que usan las bacterias) para convertirse en dos mitocondrias. La evidencia sugiere que las mitocondrias también pueden sufrir fusión e intercambiar (en forma de cruce ) material genético entre sí. Las mitocondrias a veces forman grandes matrices en las que se producen constantemente fusiones , fisiones e intercambios de proteínas. ADNmt compartido entre las mitocondrias (a pesar de que pueden sufrir fusión). [ cita necesaria ]
El ADN mitocondrial es susceptible a sufrir daños por radicales libres de oxígeno debido a errores que ocurren durante la producción de ATP a través de la cadena de transporte de electrones. Estos errores pueden ser causados por trastornos genéticos, cáncer y variaciones de temperatura. Estos radicales pueden dañar las moléculas de ADNmt o cambiarlas, dificultando que la polimerasa mitocondrial las replique. Ambos casos pueden provocar eliminaciones, reordenamientos y otras mutaciones. Evidencias recientes han sugerido que las mitocondrias tienen enzimas que corrigen el ADNmt y reparan las mutaciones que pueden ocurrir debido a los radicales libres. Se cree que una ADN recombinasa que se encuentra en células de mamíferos también participa en un proceso de recombinación reparadora. Las deleciones y mutaciones debidas a los radicales libres se han asociado con el proceso de envejecimiento. Se cree que los radicales causan mutaciones que conducen a proteínas mutantes, que a su vez generan más radicales. Este proceso lleva muchos años y está asociado con algunos procesos de envejecimiento involucrados en tejidos dependientes de oxígeno como el cerebro, el corazón, los músculos y los riñones. Procesos de mejora automática como estos son posibles causas de enfermedades degenerativas como el Parkinson , el Alzheimer y la enfermedad de las arterias coronarias . [ cita necesaria ]
Debido a que el crecimiento y la fisión mitocondrial están mediados por el ADN nuclear, las mutaciones en el ADN nuclear pueden tener una amplia gama de efectos sobre la replicación del ADNmt. A pesar de que los loci de algunas de estas mutaciones se han encontrado en los cromosomas humanos, aún no se han aislado los genes y proteínas específicos involucrados. Las mitocondrias necesitan una determinada proteína para sufrir fisión. Si esta proteína (generada por el núcleo) no está presente, las mitocondrias crecen pero no se dividen. Esto conduce a mitocondrias gigantes e ineficientes. Los errores en los genes cromosómicos o sus productos también pueden afectar la replicación mitocondrial de manera más directa al inhibir la polimerasa mitocondrial e incluso pueden causar mutaciones en el ADNmt directa e indirectamente. Las mutaciones indirectas suelen ser causadas por radicales creados por proteínas defectuosas elaboradas a partir del ADN nuclear. [ cita necesaria ]
En total, la mitocondria alberga alrededor de 3.000 tipos diferentes de proteínas, pero sólo unas 13 de ellas están codificadas en el ADN mitocondrial. La mayoría de los 3000 tipos de proteínas participan en una variedad de procesos distintos de la producción de ATP, como la síntesis de porfirinas . Sólo alrededor del 3% de ellos codifican proteínas productoras de ATP. Esto significa que la mayor parte de la información genética que codifica la composición proteica de las mitocondrias se encuentra en el ADN cromosómico y participa en procesos distintos de la síntesis de ATP. Esto aumenta las posibilidades de que se produzca una mutación que afecte a una mitocondria en el ADN cromosómico, que se hereda según un patrón mendeliano. Otro resultado es que una mutación cromosómica afectará a un tejido específico debido a sus necesidades específicas, ya sean altos requerimientos de energía o una necesidad del catabolismo o anabolismo de un neurotransmisor o ácido nucleico específico. Debido a que cada mitocondria porta varias copias del genoma mitocondrial (de 2 a 10 en humanos), las mutaciones mitocondriales pueden heredarse por vía materna mediante mutaciones del ADNmt que están presentes en las mitocondrias dentro del ovocito antes de la fertilización o (como se indicó anteriormente) a través de mutaciones en el genoma mitocondrial. cromosomas. [ cita necesaria ]
Las enfermedades mitocondriales varían en gravedad desde asintomáticas hasta fatales, y se deben más comúnmente a mutaciones heredadas que adquiridas del ADN mitocondrial. Una determinada mutación mitocondrial puede causar diversas enfermedades dependiendo de la gravedad del problema en las mitocondrias y del tejido en el que se encuentran las mitocondrias afectadas. Por el contrario, varias mutaciones diferentes pueden presentarse como la misma enfermedad. Esta caracterización casi específica de cada paciente de las enfermedades mitocondriales (ver Medicina personalizada ) hace que sean muy difíciles de reconocer, diagnosticar y rastrear con precisión. Algunas enfermedades son observables en el nacimiento o incluso antes (muchas de ellas causan la muerte), mientras que otras no se manifiestan hasta la edad adulta tardía (trastornos de aparición tardía). Esto se debe a que la cantidad de mitocondrias mutantes versus de tipo salvaje varía entre células y tejidos, y cambia continuamente. Debido a que las células tienen múltiples mitocondrias, diferentes mitocondrias en la misma célula pueden tener diferentes variaciones del ADNmt . Esta condición se conoce como heteroplasmia . Cuando un determinado tejido alcanza una determinada proporción de mitocondrias mutantes frente a mitocondrias de tipo salvaje, se presentará una enfermedad. La proporción varía de persona a persona y de tejido a tejido (dependiendo de sus necesidades específicas de energía, oxígeno y metabolismo, y de los efectos de la mutación específica). Las enfermedades mitocondriales son muy numerosas y diferentes. Además de las enfermedades causadas por anomalías en el ADN mitocondrial, se sospecha que muchas enfermedades están asociadas en parte con disfunciones mitocondriales, como la diabetes mellitus , [15] formas de cáncer [16] y enfermedades cardiovasculares , acidosis láctica , [17] formas específicas de miopatía , [18] osteoporosis , [19] enfermedad de Alzheimer , [20] enfermedad de Parkinson , [21] accidente cerebrovascular , [22] infertilidad masculina [23] y que también se cree que desempeñan un papel en el proceso de envejecimiento . [24]
El ADNmt humano también se puede utilizar para ayudar a identificar individuos. [25] Los laboratorios forenses ocasionalmente utilizan la comparación de ADNmt para identificar restos humanos y, especialmente, para identificar restos esqueléticos más antiguos no identificados. Aunque a diferencia del ADN nuclear, el ADNmt no es específico de un individuo, puede usarse en combinación con otras pruebas (evidencia antropológica, evidencia circunstancial y similares) para establecer la identificación. El ADNmt también se utiliza para excluir posibles coincidencias entre personas desaparecidas y restos no identificados. [26] Muchos investigadores creen que el ADNmt es más adecuado para la identificación de restos esqueléticos más antiguos que el ADN nuclear porque el mayor número de copias de ADNmt por célula aumenta las posibilidades de obtener una muestra útil y porque es posible una coincidencia con un pariente vivo incluso si numerosas generaciones maternas los separan.
Los restos del forajido estadounidense Jesse James se identificaron mediante una comparación entre el ADNmt extraído de sus restos y el ADNmt del hijo de la bisnieta de línea femenina de su hermana. [27]
De manera similar, los restos de Alexandra Feodorovna (Alix de Hesse) , última emperatriz de Rusia, y sus hijos fueron identificados mediante comparación de su ADN mitocondrial con el del príncipe Felipe, duque de Edimburgo , cuya abuela materna era Victoria de Hesse, hermana de Alexandra . [28]
De manera similar, para identificar los restos del emperador Nicolás II , se comparó su ADN mitocondrial con el de James Carnegie, tercer duque de Fife , cuya bisabuela materna Alejandra de Dinamarca (reina Alejandra) era hermana de la madre de Nicolás II , Dagmar de Dinamarca (emperatriz María Feodorovna). [28] [29]
Del mismo modo se identificaron los restos del rey Ricardo III . [30]
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