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Retrovirus endógeno

Dendrograma de varias clases de retrovirus endógenos

Los retrovirus endógenos ( ERV ) son elementos virales endógenos en el genoma que se parecen mucho a los retrovirus y pueden derivarse de ellos . Son abundantes en los genomas de los vertebrados con mandíbulas y comprenden hasta el 5-8% del genoma humano (las estimaciones más bajas son de ~1%). [1] [2]

Los ERV son una secuencia proviral heredada verticalmente y una subclase de un tipo de gen llamado transposón , que normalmente se puede empaquetar y mover dentro del genoma para cumplir un papel vital en la expresión genética y en la regulación . [3] [4] Sin embargo, los ERV carecen de la mayoría de las funciones de los transposones, normalmente no son infecciosos y a menudo son restos genómicos defectuosos del ciclo de replicación retroviral. [5] [6] Se distinguen como retroelementos del provirus de la línea germinal debido a su integración y transcripción inversa en el genoma nuclear de la célula huésped.

Los investigadores han sugerido que los retrovirus evolucionaron a partir de un tipo de transposón llamado retrotransposón , un elemento de clase I; [7] estos genes pueden mutar y en lugar de moverse a otra ubicación en el genoma pueden volverse exógenos o patógenos. Esto significa que no todos los ERV pueden haberse originado como una inserción de un retrovirus, pero que algunos pueden haber sido la fuente de la información genética en los retrovirus a los que se parecen. [8] Cuando la integración del ADN viral ocurre en la línea germinal, puede dar lugar a un ERV, que luego puede fijarse en el acervo genético de la población huésped. [1] [9]

Formación

El ciclo de replicación de un retrovirus implica la inserción ("integración") de una copia de ADN del genoma viral en el genoma nuclear de la célula huésped . La mayoría de los retrovirus infectan células somáticas , pero también puede ocurrir una infección ocasional de células de la línea germinal (células que producen óvulos y espermatozoides). En raras ocasiones, la integración retroviral puede ocurrir en una célula de la línea germinal que continúa desarrollándose en un organismo viable. Este organismo llevará el genoma retroviral insertado como parte integral de su propio genoma: un retrovirus "endógeno" (ERV) que puede ser heredado por su descendencia como un alelo nuevo . Muchos ERV han persistido en el genoma de sus huéspedes durante millones de años. Sin embargo, la mayoría de estos han adquirido mutaciones inactivadoras durante la replicación del ADN del huésped y ya no son capaces de producir el virus. Los ERV también pueden eliminarse parcialmente del genoma mediante un proceso conocido como deleción recombinacional, en el que la recombinación entre las secuencias idénticas que flanquean los retrovirus recién integrados da como resultado la eliminación de las regiones internas codificantes de proteínas del genoma viral.

El genoma general del retrovirus consta de tres genes vitales para la invasión, replicación, escape y propagación de su genoma viral. Estos tres genes son gag (codifica proteínas estructurales para el núcleo viral), pol (codifica la transcriptasa inversa , la integrasa y la proteasa ) y env (codifica proteínas de la cubierta para el exterior del virus). Estas proteínas virales están codificadas como poliproteínas . Para llevar a cabo su ciclo de vida, el retrovirus depende en gran medida de la maquinaria de la célula huésped. La proteasa degrada los enlaces peptídicos de las poliproteínas virales, haciendo que las proteínas separadas sean funcionales. La transcriptasa inversa funciona para sintetizar ADN viral a partir del ARN viral en el citoplasma de la célula huésped antes de que entre en el núcleo. La integrasa guía la integración del ADN viral en el genoma del huésped. [9] [10]

Con el tiempo, el genoma de los ERV no solo adquiere mutaciones puntuales, sino que también se mezcla y recombina con otros ERV. [11] Los ERV con una secuencia descompuesta para el env tienen más probabilidades de propagarse. [12]

Papel en la evolución genómica

Diagrama que muestra la integración del ADN viral en el genoma del huésped

Los retrovirus endógenos pueden desempeñar un papel activo en la conformación de los genomas. La mayoría de los estudios en esta área se han centrado en los genomas de humanos y primates superiores, pero también se han estudiado en profundidad otros vertebrados, como ratones y ovejas. [13] [14] [15] [16] Las secuencias de repetición terminal larga ( LTR ) que flanquean los genomas de ERV actúan con frecuencia como promotores y potenciadores alternativos , contribuyendo a menudo al transcriptoma mediante la producción de variantes específicas de tejido. Además, las propias proteínas retrovirales han sido cooptadas para cumplir nuevas funciones del huésped, particularmente en la reproducción y el desarrollo. La recombinación entre secuencias retrovirales homólogas también ha contribuido a la mezcla de genes y la generación de variación genética. Además, en el caso de efectos potencialmente antagónicos de las secuencias retrovirales, los genes represores han coevolucionado para combatirlos.

Alrededor del 90% de los retrovirus endógenos son LTR solitarios, que carecen de todos los marcos de lectura abiertos (ORF). Se ha demostrado que los LTR solitarios y los LTR asociados con secuencias retrovirales completas actúan como elementos transcripcionales en los genes del huésped. Su rango de acción es principalmente por inserción en los UTR 5' de los genes codificantes de proteínas; sin embargo, se sabe que actúan sobre genes hasta 70-100  kb de distancia. [13] [17] [18] [19] La mayoría de estos elementos se insertan en la dirección sentido a sus genes correspondientes, pero ha habido evidencia [20] de LTR que actúan en la dirección antisentido y como un promotor bidireccional para genes vecinos. [21] [22] En unos pocos casos, el LTR funciona como el promotor principal para el gen.

Por ejemplo, en los humanos, AMY1C tiene una secuencia ERV completa en su región promotora; el LTR asociado confiere expresión salival específica de la enzima digestiva amilasa . [23] Además, el promotor primario de la ácido biliar-CoA:aminoácido N-aciltransferasa (BAAT), que codifica una enzima que es integral en el metabolismo biliar, es de origen LTR. [18] [24]

La inserción de un LTR ERV-9 en solitario puede haber producido un marco de lectura abierto funcional, causando el renacimiento del gen GTPasa relacionado con la inmunidad humana (IRGM). [25] También se ha demostrado que las inserciones de ERV generan sitios de empalme alternativos ya sea por integración directa en el gen, como con el receptor de la hormona leptina humana, o impulsadas por la expresión de un LTR corriente arriba, como con la proteína similar a la fosfolipasa A-2. [26]

Sin embargo, la mayoría de las veces, el LTR funciona como uno de los muchos promotores alternativos, que a menudo confieren expresión específica de tejido relacionada con la reproducción y el desarrollo. De hecho, el 64% de las variantes de transcripción promovidas por LTR conocidas se expresan en tejidos reproductivos. [27] Por ejemplo, el gen CYP19 codifica la aromatasa P450, una enzima importante para la síntesis de estrógenos, que normalmente se expresa en el cerebro y los órganos reproductivos de la mayoría de los mamíferos. [18] Sin embargo, en los primates, una variante transcripcional promovida por LTR confiere expresión a la placenta y es responsable de controlar los niveles de estrógenos durante el embarazo. [18] Además, la proteína inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), normalmente muy extendida, tiene un LTR de la familia HERV-P que actúa como promotor que confiere expresión al testículo y la próstata. [28] Otras proteínas, como la óxido nítrico sintasa 3 ( NOS3 ), el receptor B de interleucina-2 ( IL2RB ) y otro mediador de la síntesis de estrógeno, HSD17B1 , también son reguladas alternativamente por LTR que confieren expresión placentaria, pero sus funciones específicas aún no se conocen. [24] [29] Se piensa que el alto grado de expresión reproductiva es un efecto posterior del método por el cual fueron endogenizados; sin embargo, esto también puede deberse a una falta de metilación del ADN en los tejidos de la línea germinal. [24]

El ejemplo mejor caracterizado de expresión de proteína placentaria no proviene de un gen huésped promovido alternativamente sino de una cooptación completa de una proteína retroviral. Las proteínas env fusogénicas retrovirales, que desempeñan un papel en la entrada del virión en la célula huésped, han tenido un impacto importante en el desarrollo de la placenta de los mamíferos . En los mamíferos, las proteínas env intactas llamadas sincitinas son responsables de la formación y función de los sinciciotrofoblastos . [15] Estas células multinucleadas son principalmente responsables de mantener el intercambio de nutrientes y separar al feto del sistema inmunológico de la madre. [15] Se ha sugerido que la selección y fijación de estas proteínas para esta función han desempeñado un papel crítico en la evolución de la viviparidad . [30]

Además, la inserción de ERV y sus respectivos LTR tienen el potencial de inducir un reordenamiento cromosómico debido a la recombinación entre secuencias virales en loci intercromosómicos. Se ha demostrado que estos reordenamientos inducen duplicaciones y deleciones de genes que contribuyen en gran medida a la plasticidad del genoma y cambian drásticamente la dinámica de la función génica. [31] Además, los retroelementos en general son muy frecuentes en familias de genes específicos de mamíferos que evolucionan rápidamente, cuya función está relacionada en gran medida con la respuesta al estrés y los estímulos externos. [18] En particular, tanto los genes MHC de clase I como de clase II humanos tienen una alta densidad de elementos HERV en comparación con otras familias de genes de múltiples locus. [26] Se ha demostrado que los HERV han contribuido a la formación de bloques de duplicones ampliamente duplicados que conforman la familia de genes HLA de clase 1. [32] Más específicamente, los HERV ocupan principalmente regiones dentro y entre los puntos de ruptura entre estos bloques, lo que sugiere que eventos considerables de duplicación y deleción, típicamente asociados con un entrecruzamiento desigual, facilitaron su formación. [33] La generación de estos bloques, heredados como inmunohaplotipos, actúa como un polimorfismo protector contra una amplia gama de antígenos que pueden haber imbuido a los humanos con una ventaja sobre otros primates. [32]

Se ha sugerido que la característica de las placentas de ser órganos muy distintos evolutivamente entre diferentes especies es el resultado de la cooptación de potenciadores de ERV. Las mutaciones reguladoras, en lugar de las mutaciones en los genes que codifican hormonas y factores de crecimiento , respaldan la evolución conocida de la morfología placentaria, especialmente porque la mayoría de los genes de hormonas y factores de crecimiento se expresan en respuesta al embarazo, no durante el desarrollo placentario. Los investigadores estudiaron el panorama regulatorio del desarrollo placentario entre la rata y el ratón, dos especies estrechamente relacionadas. Esto se hizo mapeando todos los elementos reguladores de las células madre del trofoblasto de rata (TSC) y comparándolos con sus ortólogos en las TSC del ratón. Se observaron TSC porque reflejan las células iniciales que se desarrollan en la placenta fetal. Independientemente de sus similitudes tangibles, las regiones potenciadoras y reprimidas fueron en su mayoría específicas de la especie. Sin embargo, la mayoría de las secuencias promotoras se conservaron entre el ratón y la rata. En conclusión de su estudio, los investigadores propusieron que los ERV influyeron en la evolución placentaria específica de la especie a través de la mediación del crecimiento placentario, la inmunosupresión y la fusión celular . [34]

Otro ejemplo de ERV que explota los mecanismos celulares es p53 , un gen supresor de tumores (TSG). El daño del ADN y el estrés celular inducen la vía p53, que da lugar a la apoptosis celular . Utilizando inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación, el treinta por ciento de todos los sitios de unión de p53 se localizaron dentro de copias de unas pocas familias de ERV específicas de primates. Un estudio sugirió que esto beneficia a los retrovirus porque el mecanismo de p53 proporciona una rápida inducción de la transcripción, que conduce a la salida del ARN viral de la célula huésped. [7]

Finalmente, la inserción de ERV o elementos ERV en regiones génicas del ADN del huésped, o la sobreexpresión de sus variantes transcripcionales, tiene un potencial mucho mayor de producir efectos deletéreos que positivos. Su aparición en el genoma ha creado una dinámica coevolutiva que proliferó la duplicación y expansión de genes represores. El ejemplo más claro de esto involucra la rápida duplicación y proliferación de genes de dedos de zinc en tándem en genomas de mamíferos. Los genes de dedos de zinc, particularmente aquellos que incluyen un dominio KRAB , existen en un alto número de copias en genomas de vertebrados, y su rango de funciones se limita a roles transcripcionales. [35] Sin embargo, se ha demostrado en mamíferos que la diversificación de estos genes se debió a múltiples eventos de duplicación y fijación en respuesta a nuevas secuencias retrovirales o sus copias endógenas para reprimir su transcripción. [19]

Papel en la enfermedad

La mayoría de los ERV que se encuentran en los genomas de vertebrados son antiguos, se inactivaron por mutación y alcanzaron la fijación genética en sus especies hospedadoras. Por estas razones, es extremadamente improbable que tengan efectos negativos en sus hospedadores, excepto en circunstancias inusuales. Sin embargo, está claro a partir de estudios en aves y especies de mamíferos no humanos, incluidos ratones, gatos y koalas , que los ERV más jóvenes (es decir, integrados más recientemente) pueden estar asociados con enfermedades. [36] El número de ERV activos en el genoma de los mamíferos está relacionado negativamente con su tamaño corporal, lo que sugiere una contribución a la paradoja de Peto a través de la patogénesis del cáncer. [37] Esto ha llevado a los investigadores a proponer un papel para los ERV en varias formas de cáncer humano y enfermedades autoinmunes , aunque faltan pruebas concluyentes. [38] [39] [40] [41]

Trastornos neurológicos

En los seres humanos, se ha propuesto que los ERV están implicados en la esclerosis múltiple (EM). Se ha informado de una asociación específica entre la EM y el gen ERVWE1 , o "sincitina", que se deriva de una inserción de ERV, junto con la presencia de un "retrovirus asociado a la EM" (MSRV), en pacientes con la enfermedad. [42] [43] Los ERV humanos (HERV) también han sido implicados en la ELA [44] y la adicción. [45] [46] [47]

En 2004 se informó que se encontraron anticuerpos contra los HERV con mayor frecuencia en el suero de personas con esquizofrenia . Además, el líquido cefalorraquídeo de personas con esquizofrenia de inicio reciente contenía niveles de un marcador retroviral, la transcriptasa inversa , cuatro veces más altos que los sujetos de control. [48] Los investigadores continúan estudiando un posible vínculo entre los HERV y la esquizofrenia, con la posibilidad adicional de una infección desencadenante que induzca la esquizofrenia . [49]

Inmunidad

Se ha descubierto que los ERV están asociados a la enfermedad no solo a través de relaciones causantes de enfermedades, sino también a través de la inmunidad. La frecuencia de ERV en repeticiones terminales largas (LTR) probablemente se correlaciona con adaptaciones virales para aprovechar las vías de señalización de inmunidad que promueven la transcripción y replicación viral. Un estudio realizado en 2016 investigó el beneficio del ADN viral antiguo integrado en un huésped a través de redes de regulación genética inducidas por interferones , una rama de la inmunidad innata. [50] Estas citocinas son las primeras en responder a la infección viral y también son importantes en la inmunovigilancia de las células malignas. [51] Se predice que los ERV actúan como elementos cisreguladores, pero aún se desconocen muchas de las consecuencias adaptativas de esto para ciertas funciones fisiológicas. Hay datos que respaldan el papel general de los ERV en la regulación de la respuesta al interferón humano, específicamente al interferón gamma (IFNG). Por ejemplo, se descubrió que los genes estimulados por interferón estaban enriquecidos en gran medida con ERV unidos por el transductor de señales y activador de la transcripción 1 (STAT1) y/o el factor regulador del interferón (IRF1) en macrófagos CD14+ . [1]

Los HERV también desempeñan diversas funciones en la respuesta inmunitaria innata humana , ya que algunas secuencias activan el sistema y otras lo suprimen. También pueden proteger de infecciones retrovirales exógenas: las transcripciones similares a virus pueden activar receptores de reconocimiento de patrones y las proteínas pueden interferir con los retrovirus activos. Se ha demostrado que una proteína gag de HERV-K(HML2) se mezcla con la proteína gag del VIH, lo que altera la formación de la cápside del VIH. [52]

Regulación genética

Otra idea propuesta fue que los ERV de la misma familia desempeñaban un papel en el reclutamiento de múltiples genes en la misma red de regulación. Se descubrió que los elementos MER41 proporcionaban una mejora regulatoria redundante adicional a los genes ubicados cerca de los sitios de unión de STAT1. [1]

Papel en la medicina

Retrovirus endógeno porcino

Para los humanos, los retrovirus endógenos porcinos (PERV) plantean una preocupación cuando se utilizan tejidos y órganos porcinos en xenotrasplantes, el trasplante de células vivas, tejidos y órganos de un organismo de una especie a un organismo de una especie diferente. Aunque los cerdos son generalmente los donantes más adecuados para tratar enfermedades de órganos humanos debido a razones prácticas, financieras, de seguridad y éticas, [50] los PERV anteriormente no podían eliminarse de los cerdos, debido a su capacidad viral para integrarse en el genoma del huésped y transmitirse a la descendencia, hasta el año 2017, cuando un laboratorio, utilizando CRISPR-Cas9 , eliminó los 62 retrovirus del genoma del cerdo. [53] Las consecuencias de la transmisión entre especies siguen sin explorarse y tienen un potencial peligroso. [54]

Los investigadores han indicado que la infección de tejidos humanos por PERV es muy posible, especialmente en individuos inmunodeprimidos. Una condición inmunodeprimida podría permitir potencialmente una replicación más rápida y tenaz del ADN viral, y más tarde tendría menos dificultad para adaptarse a la transmisión de humano a humano. Aunque los patógenos infecciosos conocidos presentes en el órgano/tejido del donante pueden eliminarse mediante la cría de rebaños libres de patógenos, puede haber retrovirus desconocidos presentes en el donante. Estos retrovirus suelen estar latentes y asintomáticos en el donante, pero pueden volverse activos en el receptor. Algunos ejemplos de virus endógenos que pueden infectar y multiplicarse en células humanas son los de babuinos (BaEV), gatos (RD114) y ratones. [50]

Existen tres clases diferentes de PERV: PERV-A, PERV-B y PERV-C. PERV-A y PERV-B son politrópicos y pueden infectar células humanas in vitro, mientras que PERV-C es ecotrópico y no se replica en células humanas. Las principales diferencias entre las clases están en el dominio de unión al receptor de la proteína env y las repeticiones terminales largas (LTR) que influyen en la replicación de cada clase. PERV-A y PERV-B muestran LTR que tienen repeticiones en la región U3 . Sin embargo, PERV-A y PERV-C muestran LTR sin repeticiones. Los investigadores descubrieron que los PERV en cultivo se adaptaron activamente a la estructura de repetición de su LTR para igualar el mejor rendimiento de replicación que una célula huésped podría realizar. Al final de su estudio, los investigadores concluyeron que la LTR sin repeticiones de PERV evolucionó a partir de la LTR que alberga repeticiones. Es probable que esto haya ocurrido a partir de una mutación insercional y se demostró mediante el uso de datos sobre LTR y env /Env. Se piensa que la generación de LTR sin repetición podría reflejar un proceso de adaptación del virus, cambiando de un estilo de vida exógeno a uno endógeno. [55]

En un estudio clínico realizado en 1999 se tomaron muestras de 160 pacientes que fueron tratados con diferentes tejidos vivos de cerdo y no se observó evidencia de una infección persistente por PERV en el 97% de los pacientes para los que se disponía de una cantidad suficiente de ADN para la PCR con el fin de amplificar las secuencias de PERV. Sin embargo, en este estudio se afirmó que los estudios retrospectivos son limitados para determinar la verdadera incidencia de la infección o los síntomas clínicos asociados. Se sugirió utilizar ensayos prospectivos estrechamente monitoreados, que proporcionarían una evaluación más completa y detallada de la posible transmisión de PERV entre especies y una comparación de PERV. [56]

Retrovirus endógenos humanos

Los retrovirus endógenos humanos (HERV) constituyen una parte importante del genoma humano , con aproximadamente 98.000 elementos y fragmentos de ERV que constituyen el 5-8%. [1] Según un estudio publicado en 2005, no se había identificado ningún HERV capaz de replicarse; todos parecían ser defectuosos, conteniendo deleciones importantes o mutaciones sin sentido (no es cierto para HERV-K). Esto se debe a que la mayoría de los HERV son simplemente rastros de virus originales, que se integraron por primera vez hace millones de años. Se está realizando un análisis de las integraciones de HERV como parte del Proyecto 100.000 Genomas . [57]

Un estudio de 2023 descubrió que el HERV puede despertar de estados latentes y contribuir al envejecimiento , lo que podría bloquearse mediante anticuerpos neutralizantes . [58] [59]

Los retrovirus endógenos humanos se descubrieron originalmente cuando se examinaron bibliotecas genómicas humanas en condiciones de baja rigurosidad utilizando sondas de retrovirus animales o utilizando oligonucleótidos con similitud con las secuencias del virus. [1]

Clasificación

Los HERV se clasifican en función de sus homologías con los retrovirus animales. Las familias que pertenecen a la Clase I son similares en secuencia a los Gammaretrovirus de mamíferos (tipo C) y Epsilonretrovirus (Tipo E). Las familias que pertenecen a la Clase II muestran homología con los Betaretrovirus de mamíferos (Tipo B) y Deltaretrovirus (Tipo D). Las familias que pertenecen a la Clase III son similares a los virus espumosos . Para todas las clases, si las homologías parecen bien conservadas en el gen gag , pol y env , se agrupan en una superfamilia . Se sabe que existen más familias de Clase I. [1] [11] Las familias en sí mismas se nombran de una manera menos uniforme, con una mezcla de nombres basados ​​en un retrovirus exógeno, el ARNt de cebado ( HERV-W , HERV-K ), o algún gen vecino (HERV-ADP), número de clon (HERV-S71), o algún motivo de aminoácido (HERV-FRD). La nomenclatura propuesta pretende depurar los estándares a veces parafiléticos. [6]

Origen

En algún momento durante la evolución humana, los progenitores exógenos del virus HERV se insertaron en las células de la línea germinal y luego se replicaron junto con los genes del huésped utilizando y aprovechando los mecanismos celulares del huésped. Debido a su estructura genómica distintiva, los virus HERV fueron sometidos a muchas rondas de amplificación y transposición, lo que condujo a una distribución más amplia del ADN retroviral. [1]

Sin embargo, una familia de virus ha estado activa desde la divergencia de los humanos y los chimpancés . Esta familia, denominada HERV-K (HML2), constituye menos del 1% de los elementos HERV, pero es una de las más estudiadas. Hay indicios de que incluso ha estado activa en los últimos cientos de miles de años, por ejemplo, algunos individuos humanos llevan más copias de HML2 que otros. [60] Tradicionalmente, las estimaciones de edad de los HERV se realizan comparando el LTR 5' y 3' de un HERV; sin embargo, este método solo es relevante para los HERV de longitud completa. Un método reciente, llamado datación transversal, [61] utiliza variaciones dentro de un solo LTR para estimar las edades de las inserciones de HERV. Este método es más preciso para estimar las edades de los HERV y se puede utilizar para cualquier inserción de HERV. La datación transversal se ha utilizado para sugerir que dos miembros de HERV-K (HML2), HERV-K106 y HERV-K116, estuvieron activos en los últimos 800.000 años y que HERV-K106 puede haber infectado a los humanos modernos hace 150.000 años. [62] Sin embargo, la ausencia de miembros infecciosos conocidos de la familia HERV-K (HML2) y la falta de elementos con un potencial de codificación completo dentro de la secuencia del genoma humano publicada, sugiere para algunos que es menos probable que la familia esté activa en la actualidad. En 2006 y 2007, investigadores que trabajaban de forma independiente en Francia y los EE. UU. recrearon versiones funcionales de HERV-K (HML2). [63] [64]

Expresión de proteínas HERV

La expresión de HERV-K, una familia biológicamente activa de HERV, produce proteínas que se encuentran en la placenta. Además, la expresión de los genes de la envoltura de HERV-W (ERVW-1 Archivado el 19 de septiembre de 2013 en Wayback Machine ) y HERV-FRD (ERVFRD-1 Archivado el 26 de octubre de 2012 en Wayback Machine ) produce sincitinas que son importantes para la generación de la capa de células sincitiotrofoblasto durante la placentogénesis al inducir la fusión célula-célula. [65] El Comité de Nomenclatura Genética de HUGO (HGNC) aprueba los símbolos genéticos para los ERV humanos transcritos. [66]

Impacto funcional

MER41.AIM2 es un HERV que regula la transcripción de AIM2 (ausente en el melanoma 2), que codifica un sensor de ADN citosólico extraño. Este actúa como un sitio de unión para AIM2, lo que significa que es necesario para la transcripción de AIM2. Los investigadores habían demostrado esto eliminando MER41.AIM2 en células HeLa utilizando CRISPR/Cas9, lo que llevó a un nivel de transcripción indetectable de AIM2 en células HeLa modificadas. Las células de control, que aún contenían el ERV MER41.AIM2, se observaron con cantidades normales de transcripción de AIM2. En términos de inmunidad, los investigadores concluyeron que MER41.AIM2 es necesario para una respuesta inflamatoria a la infección. [67]

Activación por virus exógenos

Hay pruebas considerables que indican que los HERV pueden reactivarse por infecciones virales, como:

1) retrovirus: virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 ( VIH-1 ), virus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1);

2) Virus de ARN: virus de la influenza A , virus de la hepatitis C (VHC), coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo ( SARSCoV-2 );

3) Virus de ADN: virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1), virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus humano (CMV), virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) [68]

Varios estudios han demostrado que el EBV es capaz de transactivar la expresión de la proteína Env HERV-K18 normalmente inactiva, por ejemplo, interactuando con células B en reposo a través del receptor CD21 . Estudios posteriores revelaron que el mecanismo de transactivación depende de la expresión del principal transactivador tardío del gen EBV, EBNA-2 . Un análisis en profundidad completó el cuadro identificando la proteína de membrana latente EBV LMP-2A como un fuerte candidato para la transactivación de HERV-K18. También se ha informado que HERV-K18 tiene actividad superantígena (es decir, activación policlonal de células T y B independientemente de la especificidad de su receptor de antígeno). [69]

También se ha demostrado que la unión in vitro de la proteína gp350 del virus de Epstein-Barr (VEB) provocó la activación de la env del MSRV y de la sincitina-1 en las células B, monocitos, macrófagos y astrocitos, células que participan en la patogénesis de la esclerosis múltiple . [70] Los monocitos, especialmente después de su diferenciación en macrófagos, parecieron ser los más sensibles a la gp350 del VEB, expresando niveles incluso más altos de env del HERV-W que las células B. Este hallazgo es concordante con otro estudio, que demostró que durante la mononucleosis infecciosa el VEB promovió la activación más fuerte de la expresión de HERV-W/MSRV en monocitos en comparación con otros tipos de células sanguíneas. [71]

Respuesta inmune a los HERV

A pesar de haber sido integrados en genomas de vertebrados durante millones de años, los ERV representan una etapa intermedia entre los virus exógenos y el genoma del huésped; se sugiere que la tolerancia inmunológica a las proteínas y péptidos derivados de HERV es imperfecta debido al silenciamiento epigenético de HERV en el timo y la médula ósea, que previene la eliminación de todas las células T y B específicas de HERV. [72] Como evidencia de esto, la inmunización de primates no humanos con antígenos derivados de ERV montó una respuesta robusta de células T citotóxicas polifuncionales , así como altos títulos de anticuerpos. Según estudios filogenéticos, entre 30 familias de HERV existentes en el genoma humano, los elementos HERV-K (HML-2) que se integraron más recientemente son las formas más intactas y biológicamente activas. [69] Se ha descubierto que HERV-K env y HERV-H env , considerados una nueva clase de antígenos asociados a tumores, promueven fuertes respuestas de células T citotóxicas en pacientes con varios tipos de cáncer. [72] [73] [74]

A nivel de la detección inmune innata de los ácidos nucleicos, el ARN monocatenario ( ssRNA ) y el ARN bicatenario ( dsRNA ) derivados de retrovirus endógenos son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR).

Los ssRNA pueden ser detectados por los receptores tipo Toll TLR-7 y TLR-8 , lo que resulta en la secreción de IFN-α por células dendríticas (CD) y macrófagos estimulados , lo que se observó para los ssRNA derivados del VIH-1 . [75]

Los dsRNA podrían ser uno de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) de ácidos nucleicos más inmunogénicos , ya que no se encuentran en células en un estado normal. El dsRNA derivado de HERV puede ser reconocido por TLR-3 , RIG-I y MDA5 ; se sabe que RIG-I y MDA5 inducen una respuesta de IFN tipo I. [75] [76]

Cuando se retrotranscriben en ADN, los retrovirus pueden ser detectados por la vía de la GMP-AMP cíclica sintasa-estimulador de genes de interferón (cGAS-STING) , lo que lleva a la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB) y el factor regulador de IFN 3 (IRF3), que a su vez desencadenan una respuesta de IFN tipo I. El dsADN también podría ser detectado por el activador dependiente de ADN de factores reguladores de IFN (DAI); los híbridos de ADN:ARN podrían ser reconocidos por TLR-9 [75]

El reconocimiento de ácidos nucleicos a través de PRR proporciona una estrategia muy eficiente para luchar contra las infecciones virales, al mismo tiempo que impone al huésped un riesgo debido a la posibilidad de reconocer ácidos nucleicos propios y la promoción de la autoinmunidad. [75] No es sorprendente que se haya encontrado que los HERV están asociados con diferentes enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como la esclerosis múltiple , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , el lupus eritematoso sistémico (LES) , la artritis reumatoide (AR) , el síndrome de Sjögren (SS) . [69]

A nivel proteico, se ha demostrado una interacción directa entre los TLR y ciertas proteínas HERV. Por ejemplo, se descubrió que la unidad de superficie de HERV-W Env (también conocida como env del elemento retroviral asociado a la esclerosis múltiple (MSRV)) se une a TLR4 y CD14 , estimulando la producción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-1β , IL-6 y TNFα . HERV-W Env puede desencadenar un proceso de maduración en las células dendríticas humanas , dotándolas de la capacidad de soportar un tipo de diferenciación de células Th similar a Th1 . [77]

Los estudios inmunológicos han mostrado cierta evidencia de respuestas inmunitarias de células T contra los HERV en individuos infectados por VIH. [78] La hipótesis de que el VIH induce la expresión de HERV en células infectadas por VIH condujo a la propuesta de que una vacuna dirigida a los antígenos HERV podría eliminar específicamente las células infectadas por VIH. La ventaja potencial de este nuevo enfoque es que, al utilizar antígenos HERV como marcadores sustitutos de células infectadas por VIH, podría sortear la dificultad inherente a la acción directa sobre antígenos del VIH notoriamente diversos y de rápida mutación. [78]

Técnicas para caracterizar los ERV

Secuenciación del genoma completo

Ejemplo: Se secuenció por completo un aislado de cerdo enano nacido en China , PERV-A-BM, y junto con diferentes razas y líneas celulares, para comprender su variación genética y evolución. El número observado de sustituciones de nucleótidos y entre las diferentes secuencias del genoma ayudó a los investigadores a determinar una edad estimada en la que PERV-A-BM se integró en su genoma huésped, que resultó ser de una edad evolutiva anterior a los aislados de cerdos nacidos en Europa. [54]

Inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación (ChIP-seq)

Esta técnica se utiliza para encontrar marcas de histonas indicativas de promotores y potenciadores, que son sitios de unión para proteínas de ADN, regiones reprimidas y trimetilación. [34] Se ha demostrado que la metilación del ADN es vital para mantener el silenciamiento de los ERV en células somáticas de ratón, mientras que las marcas de histonas son vitales para el mismo propósito en las células madre embrionarias (ESC) y la embriogénesis temprana. [7]

Aplicaciones

Construyendo filogenias

Debido a que la mayoría de los HERV no tienen función, son selectivamente neutrales y son muy abundantes en los genomas de los primates, sirven fácilmente como marcadores filogenéticos para el análisis de ligamiento. Se pueden explotar comparando los polimorfismos del sitio de integración o las secuencias de nucleótidos provirales evolutivas de los ortólogos. Para estimar cuándo se produjo la integración, los investigadores utilizaron distancias de cada árbol filogenético para encontrar la tasa de evolución molecular en cada locus particular. También es útil que los ERV sean abundantes en muchos genomas de especies (es decir, plantas, insectos, moluscos, peces, roedores, mascotas domésticas y ganado) porque su aplicación se puede utilizar para responder a una variedad de preguntas filogenéticas. [9]

Designación de la edad del provirus y los puntos temporales de los eventos de separación de especies.

Esto se logra comparando los diferentes HERV de diferentes períodos evolutivos. Por ejemplo, este estudio se realizó para diferentes homínidos, que abarcaban desde humanos hasta simios y monos. Esto es difícil de hacer con PERV debido a la gran diversidad presente. [55]

Investigaciones adicionales

Variabilidad epigenética

Los investigadores podrían analizar epigenomas y transcriptomas individuales para estudiar la reactivación de elementos transponibles latentes a través de la liberación epigenética y sus posibles asociaciones con enfermedades humanas y explorar los detalles de las redes reguladoras de genes. [7]

Problemas inmunológicos del xenotrasplante

Se sabe poco sobre una forma eficaz de superar el rechazo hiperagudo (HAR), que sigue a la activación del complemento iniciada por anticuerpos xenorreactivos que reconocen los antígenos galactosil-alfa1-3galatosil (alfa-Gal) en el epitelio donante. [50]

Factores de riesgo de los HERV en la terapia génica

Dado que los retrovirus pueden recombinarse entre sí y con otras secuencias de ADN endógenas, sería beneficioso para la terapia génica explorar los posibles riesgos que pueden causar los HERV, si los hay. Además, esta capacidad de los HERV para recombinarse se puede manipular para la integración dirigida al sitio mediante la inclusión de secuencias de HERV en vectores retrovirales. [1]

Expresión del gen HERV

Los investigadores creen que el ARN y las proteínas codificadas por los genes HERV deberían seguir siendo estudiados en busca de una posible función en la fisiología celular y en condiciones patológicas. Tendría sentido estudiar esto para definir con mayor profundidad la importancia biológica de las proteínas sintetizadas. [1]

Véase también

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