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Lamotrigina

La lamotrigina , que se vende bajo la marca Lamictal , entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar la epilepsia y estabilizar el estado de ánimo en el trastorno bipolar . [5] [8] En el caso de la epilepsia, esto incluye convulsiones focales , convulsiones tónico-clónicas y convulsiones en el síndrome de Lennox-Gastaut . [8] En el trastorno bipolar, no se ha demostrado que la lamotrigina trate de manera confiable la depresión aguda en ningún grupo, excepto en los pacientes con depresión grave; pero en los pacientes con trastorno bipolar que actualmente no presentan síntomas, parece reducir el riesgo de futuros episodios de depresión. [9]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , somnolencia , dolor de cabeza , vómitos , problemas de coordinación y sarpullido . [8] Los efectos secundarios graves incluyen descomposición excesiva de glóbulos rojos , mayor riesgo de suicidio , reacción cutánea grave ( síndrome de Stevens-Johnson ) y reacciones alérgicas , que pueden ser fatales. [8] La lamotrigina es una feniltriazina , [5] lo que la hace químicamente diferente de otros anticonvulsivos . [8] Su mecanismo de acción no está claro, pero parece inhibir la liberación de neurotransmisores excitatorios a través de los canales de sodio sensibles al voltaje y los canales de calcio dependientes del voltaje en las neuronas. [8] [10] [11]

La lamotrigina se comercializó por primera vez en Irlanda en 1991, [12] y se aprobó para su uso en los Estados Unidos en 1994. [8] [13] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [14] En 2022, fue el 58.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 11  millones de recetas. [15] [16]

Usos médicos

Epilepsia

La lamotrigina se considera un fármaco de primera línea para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias (incluye convulsiones parciales simples, parciales complejas y generalizadas secundarias, como las convulsiones tónico-clónicas de inicio focal). También se utiliza como medicación alternativa o adyuvante para las convulsiones parciales, como las convulsiones de ausencia , las convulsiones mioclónicas y las convulsiones atónicas . [17] [18] La evidencia que respalda el uso de lamotrigina como terapia complementaria para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas resistentes a los fármacos no es lo suficientemente clara como para informar la práctica clínica. [19] Aunque la evidencia de baja certeza sugiere que reduce las convulsiones tónico-clónicas generalizadas en un 50%, el nivel de incertidumbre indica que los hallazgos reales podrían ser significativamente diferentes. [19] La evidencia que respalda el uso de lamotrigina como terapia complementaria para la epilepsia focal resistente a los fármacos encontró que es probablemente eficaz para reducir la frecuencia de las convulsiones y, en general, es bien tolerada. [20] La lemotrigina tiene algunos efectos secundarios que incluyen riesgo de mareos, náuseas, ataxia o alteraciones visuales como diplopía . [20] No se han investigado los efectos a largo plazo de la lamotrigina. [20]

Síndrome de Lennox-Gastaut

La lamotrigina es una de las pocas terapias aprobadas por la FDA para la forma de epilepsia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut . [21] Reduce la frecuencia de las convulsiones de LGS y es uno de los dos medicamentos conocidos por disminuir la gravedad de los ataques de caída. [22] La combinación con valproato es común, pero esto aumenta el riesgo de reacción cutánea grave inducida por lamotrigina ( síndrome de Stevens-Johnson) y requiere una dosis reducida debido a la interacción de estos medicamentos. [23]

Trastorno bipolar

La lamotrigina está aprobada en los EE. UU. para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I y el trastorno bipolar II . [24] Si bien los anticonvulsivos carbamazepina y valproato son predominantemente antimaníacos , la lamotrigina ha demostrado eficacia solo para prevenir o reducir el riesgo de episodios depresivos recurrentes del trastorno bipolar. El fármaco parece ineficaz en el tratamiento de la manía aguda de ciclo rápido actual o la depresión aguda en el trastorno bipolar. [25] Se ha demostrado que la lamotrigina es tan eficaz como el litio , el tratamiento estándar para el trastorno bipolar. [26]

La lamotrigina no ha demostrado una eficacia clara en el tratamiento de episodios agudos del estado de ánimo, ya sea manía o depresión. No ha demostrado efectividad en el tratamiento de la manía aguda, [27] y existe controversia con respecto a la efectividad del fármaco en el tratamiento de la depresión bipolar aguda. [28] Un artículo escrito en 2008 por Nassir et al. revisó la evidencia de ensayos que no se publicaron y no se mencionaron en las pautas de la APA de 2002, y concluye que la lamotrigina tiene "una eficacia muy limitada, si es que tiene alguna, en el tratamiento de la depresión bipolar aguda". [25] Un artículo de 2008 de Calabrese et al. examinó gran parte de los mismos datos y encontró que en cinco estudios controlados con placebo , la lamotrigina no difirió significativamente del placebo en el tratamiento de la depresión bipolar. [29] Sin embargo, en un metaanálisis de estos estudios realizado en 2008, Geddes, Calabrese y Goodwin descubrieron que la lamotrigina era eficaz en personas con depresión bipolar, con un número necesario a tratar (NNT) de 11, o 7 en la depresión grave. [30]

Una revisión de 2013 concluyó que la lamotrigina se recomienda en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar cuando la depresión es prominente y que se necesita más investigación con respecto a su papel en el tratamiento de la depresión bipolar aguda y la depresión unipolar. No se encontró información para recomendar su uso en otros trastornos psiquiátricos. [31]

Esquizofrenia

La lamotrigina, como monoterapia, no es sustancialmente eficaz contra la esquizofrenia . Sin embargo, varias publicaciones [32] [33] y libros de texto [34] [35] han expresado que la lamotrigina podría añadirse a la clozapina como terapia de aumento contra pacientes esquizofrénicos parciales o que no responden. Los pacientes tuvieron mejoras estadísticamente significativas en los síntomas positivos, negativos y afectivos. La lamotrigina no tiene un efecto estadísticamente significativo con antipsicóticos distintos de la clozapina , como: olanzapina , risperidona , haloperidol , zuclopentixol , etc. [36]

Otros usos

Los usos no aprobados incluyen el tratamiento de la neuropatía periférica , neuralgia del trigémino , dolores de cabeza en racimos , migrañas , nieve visual y reducción del dolor neuropático , [37] [38] [39] [40] aunque una revisión sistemática realizada en 2013 concluyó que los ensayos clínicos bien diseñados no han demostrado ningún beneficio para la lamotrigina en el dolor neuropático . [41] El uso psiquiátrico no aprobado incluye el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo resistente al tratamiento , [42] trastorno de despersonalización y desrealización , [43] trastorno de percepción persistente por alucinógenos , [44] trastorno esquizoafectivo , [45] y trastorno límite de la personalidad . [46] No se ha demostrado que sea útil en el trastorno de estrés postraumático . [47]

GlaxoSmithKline investigó la lamotrigina para el tratamiento del TDAH , pero los resultados no fueron concluyentes. No se observaron efectos perjudiciales sobre la función cognitiva ; sin embargo, la única mejora estadística en los síntomas centrales del TDAH fue una mejora en una prueba de adición seriada auditiva sincronizada que mide la velocidad de procesamiento auditivo y la capacidad de cálculo. [48] Otro estudio informó que la lamotrigina podría ser una opción de tratamiento segura y eficaz para el TDAH en adultos comórbido con depresión bipolar y recurrente. [49]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios como erupción cutánea, fiebre y fatiga son muy graves, ya que pueden indicar síndrome de SJS incipiente, NET, síndrome DRESS o meningitis aséptica . [50]

La información de prescripción de lamotrigina tiene una advertencia de recuadro negro sobre reacciones cutáneas potencialmente mortales, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), el síndrome DRESS y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). [5] El fabricante afirma que casi todos los casos aparecen en las primeras dos a ocho semanas de terapia. [5] Los pacientes deben buscar atención médica para cualquier erupción cutánea inesperada, ya que su presencia es una indicación de un posible efecto secundario grave o incluso mortal del medicamento. No todas las erupciones que ocurren mientras se toma lamotrigina progresan a SSJ o NET. Entre el 5 y el 10% de los pacientes desarrollarán una erupción, pero solo uno de cada mil pacientes desarrollará una erupción grave. La erupción y otras reacciones cutáneas son más comunes en los niños, por lo que este medicamento a menudo se reserva para adultos. Para los pacientes cuya lamotrigina se ha suspendido después del desarrollo de una erupción, la reexposición con lamotrigina también es una opción viable. Por lo general, la reexposición se realiza con el restablecimiento de lamotrigina en una dosis más pequeña (5 mg / día). Sin embargo, no es aplicable para casos muy graves. [51] La incidencia de estas erupciones aumenta en pacientes que están tomando o han interrumpido recientemente un fármaco anticonvulsivo de tipo valproato , ya que estos medicamentos interactúan de tal manera que el aclaramiento de ambos disminuye y la dosis efectiva de lamotrigina aumenta. [5]

En 2018, la FDA exigió una nueva advertencia sobre el riesgo de linfohistiocitosis hemofagocítica . Esta reacción grave puede ocurrir entre días y semanas después de comenzar el tratamiento. [52]

Otros efectos secundarios incluyen alopecia (pérdida de cabello), pérdida de equilibrio o coordinación, visión doble , estrabismo , constricción de pupilas , visión borrosa , mareos y falta de coordinación , somnolencia , insomnio , ansiedad , sueños vívidos o pesadillas , boca seca , úlceras en la boca , problemas de memoria , cambios de humor , picazón , secreción nasal , tos , náuseas , indigestión , dolor abdominal , pérdida de peso , períodos menstruales dolorosos o perdidos y vaginitis . El perfil de efectos secundarios varía para diferentes poblaciones de pacientes. [50] Los efectos adversos generales en el tratamiento son similares entre hombres, mujeres, grupos geriátricos, pediátricos y raciales. [5]

La lamotrigina se ha asociado con una disminución en el recuento de glóbulos blancos ( leucopenia ). [53] La lamotrigina no prolonga el intervalo QT/QTc en estudios TQT en sujetos sanos. [54]

En personas que toman antipsicóticos, se han notificado casos de síndrome maligno neuroléptico precipitado por lamotrigina. [55] [56]

Mujer

Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres de sufrir efectos secundarios. [5]

Algunas evidencias muestran interacciones entre la lamotrigina y las hormonas femeninas, lo que puede ser de particular preocupación para las mujeres que toman anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos . Se ha demostrado que el etinilestradiol , un ingrediente de dichos anticonceptivos, disminuye los niveles séricos de lamotrigina. [57] Las mujeres que comienzan a tomar un anticonceptivo oral que contiene estrógenos pueden necesitar aumentar la dosis de lamotrigina para mantener su nivel de eficacia. Asimismo, las mujeres pueden experimentar un aumento de los efectos secundarios de la lamotrigina al interrumpir las píldoras anticonceptivas. Esto puede incluir la semana "sin píldoras" en la que se ha demostrado que los niveles séricos de lamotrigina se duplican. [5]

Embarazo y lactancia

Muchos estudios no han encontrado asociación entre la exposición a la lamotrigina en el útero y defectos de nacimiento, mientras que aquellos que han encontrado una asociación han encontrado solo ligeras asociaciones con malformaciones menores como paladares hendidos . [58] Los estudios de revisión han encontrado que las tasas generales de malformaciones congénitas en bebés expuestos a la lamotrigina en el útero son relativamente bajas (1-4%), lo que es similar a la tasa de malformaciones en la población general. [59] [60] Se sabe que la lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa humana (DHFR) y se sabe que otros inhibidores humanos de la DHFR más potentes, como el metotrexato, son teratogénicos . [58]

La lamotrigina se exprime en la leche materna ; el fabricante recomienda sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos de tomar lamotrigina durante la lactancia . [61] Sin embargo, algunos estudios sugieren que es seguro usar lamotrigina durante la lactancia. [62] Una revisión de la literatura científica que se actualiza con frecuencia clasifica a la lamotrigina como L3: moderadamente segura. [63]

Otros tipos de efectos

La lamotrigina se une a los tejidos que contienen melanina , como el iris del ojo o la piel rica en melanina. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de esto. [64]

Se sabe que la lamotrigina afecta el sueño. Estudios con un número pequeño de pacientes (10-15) informaron que la lamotrigina aumenta la duración del sueño REM , disminuye el número de cambios de fase y disminuye la duración del sueño de ondas lentas , [65] y que no hubo efecto sobre la vigilia , [66] la somnolencia diurna y la función cognitiva. [67] Sin embargo, un estudio retrospectivo de los registros médicos de 109 pacientes encontró que el 6,7% de los pacientes experimentaron un "efecto de alerta" que resultó en un insomnio intolerable , por lo que el tratamiento tuvo que ser suspendido. [68]

La lamotrigina puede inducir un tipo de convulsión conocida como sacudida mioclónica , que tiende a ocurrir poco después del uso del medicamento. [69] Cuando se utiliza en el tratamiento de epilepsias mioclónicas como la epilepsia mioclónica juvenil , generalmente se necesitan dosis más bajas (y niveles plasmáticos más bajos), ya que incluso dosis moderadas de este medicamento pueden inducir convulsiones, incluidas convulsiones tónico-clónicas, que pueden convertirse en estado epiléptico , que es una emergencia médica. También puede causar estado epiléptico mioclónico. [5]

En caso de sobredosis, la lamotrigina puede provocar convulsiones incontroladas en la mayoría de las personas. Los resultados notificados en sobredosis de hasta 15 g incluyen un aumento de las convulsiones, coma y muerte. [5]

Farmacología

Mecanismo de acción

La lamotrigina es un miembro de la clase de fármacos antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio . [70] Esto puede suprimir la liberación de glutamato y aspartato , dos neurotransmisores excitatorios dominantes en el sistema nervioso central. [5] En general, se acepta que es un miembro de la clase de fármacos antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio , [71] pero podría tener acciones adicionales, ya que tiene un espectro de acción más amplio que otros fármacos antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio como la fenitoína y es eficaz en el tratamiento de la fase depresiva del trastorno bipolar, mientras que otros fármacos antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio no lo son, posiblemente debido a su actividad en el receptor sigma . Además, la lamotrigina comparte pocos efectos secundarios con otros anticonvulsivos no relacionados que se sabe que inhiben los canales de sodio, lo que enfatiza aún más sus propiedades únicas. [72]

Es un derivado de triazina que inhibe los canales de sodio sensibles al voltaje , lo que conduce a la estabilización de las membranas neuronales . También bloquea los canales de calcio de tipo L, N y P e inhibe débilmente el receptor de serotonina 5-HT 3 . [73] Se cree que estas acciones inhiben la liberación de glutamato en las proyecciones corticales en las áreas límbicas del estriado ventral , [74] y sus efectos neuroprotectores y antiglutamatérgicos se han señalado como contribuyentes prometedores a su actividad estabilizadora del estado de ánimo. [75] Las observaciones de que la lamotrigina redujo la neurotransmisión mediada por el receptor GABA A en la amígdala de la rata sugieren que también puede estar involucrado un mecanismo GABAérgico . [76] Parece que la lamotrigina no aumenta los niveles sanguíneos de GABA en humanos. [77]

La lamotrigina no tiene efectos pronunciados sobre ninguno de los receptores de neurotransmisores habituales que afectan los anticonvulsivos ( adrenérgico , dopamina D 1 y D 2 , muscarínico , GABA , histaminérgico H 1 , serotonina 5-HT 2 y N-metil-D-aspartato ). Los efectos inhibidores sobre los transportadores de 5-HT , noradrenalina y dopamina son débiles. [78] La lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa , [5] pero no se sabe si este efecto es suficiente para contribuir a un mecanismo de acción o aumenta el riesgo para el feto durante el embarazo. Los primeros estudios del mecanismo de acción de la lamotrigina examinaron sus efectos sobre la liberación de aminoácidos endógenos de cortes de corteza cerebral de rata in vitro . Al igual que los fármacos antiepilépticos que actúan sobre los canales de sodio dependientes del voltaje, la lamotrigina inhibe la liberación de glutamato y aspartato , que es provocada por el activador del canal de sodio veratrina , y fue menos eficaz en la inhibición de la liberación de acetilcolina o GABA . En altas concentraciones, no tuvo efecto sobre la liberación espontánea o provocada por potasio de aminoácidos. [5]

Estos estudios sugirieron que la lamotrigina actúa presinápticamente sobre los canales de sodio dependientes del voltaje para disminuir la liberación de glutamato. Varios estudios electrofisiológicos han investigado los efectos de la lamotrigina sobre los canales de sodio dependientes del voltaje. Por ejemplo, la lamotrigina bloqueó la activación repetitiva sostenida en neuronas de la médula espinal de ratón cultivadas de una manera dependiente de la concentración, a concentraciones que son terapéuticamente relevantes en el tratamiento de las convulsiones humanas. En neuronas hipocampales cultivadas, la lamotrigina redujo las corrientes de sodio de una manera dependiente del voltaje, y a potenciales despolarizados mostró una pequeña inhibición dependiente de la frecuencia. Estos y una variedad de otros resultados indican que el efecto antiepiléptico de la lamotrigina, como los de la fenitoína y la carbamazepina , se debe al menos en parte a la modulación dependiente del uso y del voltaje de las corrientes de sodio rápidas dependientes del voltaje. Sin embargo, la lamotrigina tiene un espectro clínico de actividad más amplio que la fenitoína y la carbamazepina y se reconoce que protege contra la epilepsia de ausencia generalizada y otros síndromes de epilepsia generalizada, incluidas las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, la epilepsia mioclónica juvenil y el síndrome de Lennox-Gastaut.

Se desconoce la base de este espectro más amplio de actividad de la lamotrigina, pero podría estar relacionada con las acciones del fármaco sobre los canales de calcio dependientes del voltaje . La lamotrigina bloquea los canales de calcio de tipo T de forma débil, si es que lo hace. Sin embargo, sí inhibe los canales de calcio dependientes de alto voltaje nativos y recombinantes (tipos N y P/Q/R) en concentraciones terapéuticas. Queda por determinar si esta actividad sobre los canales de calcio explica el espectro clínico más amplio de actividad de la lamotrigina en comparación con la fenitoína y la carbamazepina.

Antagoniza estos receptores con los siguientes valores de IC 50 : [ 5]

Farmacocinética

La farmacocinética de la lamotrigina sigue una cinética de primer orden , con una vida media de 29 horas y un volumen de distribución de 1,36  L/kg. [79] La lamotrigina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. Su biodisponibilidad absoluta es del 98% y su Cmáx plasmática se produce entre 1,4 y 4,8 horas. Los datos disponibles indican que su biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos. La estimación del volumen de distribución aparente medio de la lamotrigina después de la administración oral varía de 0,9 a 1,3  L/kg. Esto es independiente de la dosis y es similar después de dosis únicas y múltiples tanto en pacientes con epilepsia como en voluntarios sanos. [80]

La lamotrigina se inactiva por glucuronidación en el hígado . [81] La lamotrigina se metaboliza predominantemente por conjugación con ácido glucurónico . Su principal metabolito es un conjugado 2-n-glucurónido inactivo. [82]

La lamotrigina tiene menos interacciones farmacológicas que muchos fármacos anticonvulsivos , aunque las interacciones farmacocinéticas con carbamazepina , fenitoína y otros medicamentos inductores de enzimas hepáticas pueden acortar la vida media . [83] Los ajustes de dosis deben realizarse según la respuesta clínica, pero el seguimiento puede ser beneficioso para evaluar el cumplimiento. [5]

Se desconoce la capacidad de las pruebas disponibles para detectar las posibles consecuencias adversas de la unión de la melanina . Los ensayos clínicos excluyeron los efectos sutiles y la duración óptima del tratamiento. No existen recomendaciones específicas para el control oftalmológico periódico. La lamotrigina se une al ojo y a los tejidos que contienen melanina, que puede acumularse con el tiempo y causar toxicidad. Los médicos que prescriben el tratamiento deben ser conscientes de la posibilidad de efectos oftalmológicos a largo plazo y basar el tratamiento en la respuesta clínica. El cumplimiento del tratamiento por parte del paciente debe reevaluarse periódicamente con pruebas de laboratorio y médicas de la función hepática y renal para controlar la evolución o los efectos secundarios. [5]

Química

La primera síntesis de lamotrigina fue divulgada en un expediente de patente de la Wellcome Foundation en 1980. [84] [85] El cloruro de 2,3-diclorobenzoilo se trata con cianuro cuproso para formar un cianuro de acilo . Luego, este se hace reaccionar con la sal de nitrato de aminoguanidina para dar un intermedio que se cicla a la diamino triazina del producto farmacéutico. [86]

Historia

Sociedad y cultura

Nombres de marca

La lamotrigina se vende bajo la marca original Lamictal [5] y está disponible en forma genérica bajo muchas marcas en todo el mundo. [1] [89]

Aviso regulatorio en 2021

En marzo de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia sobre el potencial de arritmias cardíacas en personas con defectos cardíacos estructurales o de conducción preexistentes. [90] [91] La advertencia provocó consternación y controversia dentro de la comunidad profesional. [92] Un estudio in vitro realizado en 2011 predijo una actividad antiarrítmica de clase IB a concentraciones terapéuticas de lamotrigina, debido a su actividad bloqueadora de los canales de sodio. [93] Por lo tanto, el uso de lamotrigina en poblaciones de riesgo podría prolongar el intervalo QRS en el electrocardiograma y aumentar el riesgo de arritmias y muerte súbita. No se citaron referencias a estudios en humanos o datos posteriores a la comercialización en poblaciones de riesgo (es decir, personas con cardiopatía estructural) para respaldar la advertencia. En el folleto de información de prescripción del fabricante se menciona un estudio en perros. [90] Una revisión sistemática rápida concluyó que "no hay evidencia suficiente para apoyar o refutar que la lamotrigina está asociada con muerte súbita o cambios en el electrocardiograma..." [94] La FDA ha recomendado que se realicen más estudios con lamotrigina y otros medicamentos anticonvulsivos bloqueadores de los canales de sodio. [91]

En marzo de 2023, un análisis del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA demostró señales de paro cardíaco , pero no de taquiarritmia o bradiarritmia ni su manifestación clínica como desmayo en la lamotrigina. El estudio estratificó las indicaciones epilépticas y psiquiátricas, explicando que la naturaleza de la señal de paro cardíaco parece estar confundida por la indicación psiquiátrica, que incluía 2,5 veces más medicamentos concomitantes con eventos adversos cardíacos, como fármacos que prolongan el intervalo QT. Además, se registró un número 1,5 veces mayor de informes sobre sobredosis e intentos de suicidio en los informes psiquiátricos. Aunque la lamotrigina bloquea los canales de sodio cardíacos en concentraciones terapéuticamente relevantes, debido a su cinética de corto-rápido a nivel del canal, este bloqueo no se tradujo en una señal desproporcionada en este estudio. [95]

Investigación

Aunque la lamotrigina se ha utilizado para tratar las convulsiones en bebés, hasta 2023, su eficacia en este grupo de edad se ha evaluado solo en un estudio. Los efectos adversos rara vez fueron lo suficientemente graves como para que se suspendiera el medicamento en este grupo de edad; sin embargo, su eficacia para reducir las convulsiones no fue concluyente. [96]

Referencias

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