El dolor neuropático es un dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial . [2] [3] El dolor neuropático puede estar asociado con sensaciones anormales llamadas disestesia o dolor debido a estímulos que normalmente no son dolorosos ( alodinia ). Puede tener componentes continuos y/o episódicos ( paroxísticos ). Estos últimos se parecen a puñaladas o descargas eléctricas. Las cualidades comunes incluyen ardor o frío, sensación de hormigueo, entumecimiento y picazón. [3]
Hasta el 7-8% de la población europea se ve afectada [4] y en el 5% de las personas puede ser grave. [5] [6] El dolor neuropático puede ser el resultado de trastornos del sistema nervioso periférico o del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). Por tanto, el dolor neuropático se puede dividir en dolor neuropático periférico, dolor neuropático central o dolor neuropático mixto (periférico y central). El dolor neuropático puede ocurrir de forma aislada o en combinación con otras formas de dolor. Los tratamientos médicos se centran en identificar la causa subyacente y aliviar el dolor. En casos de neuropatía , el dolor puede progresar hasta la insensibilidad.
El diagnóstico de las condiciones dolorosas se basa en el carácter del dolor con un carácter punzante agudo y la presencia de características particulares como la alodinia mecánica y la alodinia por frío. El dolor neuropático también tiende a afectar dermatomas definidos y puede haber límites en el área del dolor. Para el dolor neuropático, los médicos buscan una lesión subyacente en el sistema nervioso o una causa desencadenante compatible con el desarrollo del dolor neuropático. La presencia obvia de una característica o causa subyacente no siempre es detectable, y la respuesta al tratamiento puede usarse como sustituto, particularmente en los casos en que el diagnóstico de la lesión subyacente deja al paciente con dolor durante un período prolongado. La resonancia magnética puede ser útil en la identificación de lesiones subyacentes, causas reversibles o afecciones subyacentes graves, como la presentación primaria de un tumor o esclerosis múltiple . Las pruebas sensoriales cuantitativas (QST) , un sistema de análisis detallado del sistema somatosensorial, se utilizan con frecuencia en situaciones de investigación para identificar el dolor neuropático y realizar un análisis más detallado de sus componentes. Algunas autoridades han sugerido que la QST puede tener un papel futuro en el diagnóstico del dolor neuropático y, en particular, en la identificación de subtipos de dolor neuropático. El dolor neuropático puede ocurrir solo o en combinación con otros tipos de dolor. La identificación de los componentes del dolor neuropático es importante ya que se requieren diferentes clases de analgésicos. [7]
El estándar de oro para diagnosticar la neuropatía de fibras pequeñas como etiología del dolor neuropático es la biopsia de piel . La evaluación sudomotora , mediante conductancia electroquímica de la piel , una técnica objetiva precisa, podría considerarse como una buena herramienta de cribado para limitar la biopsia de piel en pacientes en los que no es adecuada. [8] [9]
El dolor neuropático central se encuentra en lesiones de la médula espinal , [10] esclerosis múltiple , [11] Las neuropatías periféricas son comúnmente causadas por diabetes, trastornos metabólicos, infección por herpes zóster , neuropatías relacionadas con el VIH, deficiencias nutricionales, toxinas, manifestaciones remotas de enfermedades malignas, enfermedades inmunes. trastornos mediados y trauma físico a un tronco nervioso. [12] [13] El dolor neuropático es común en el cáncer como resultado directo del cáncer en los nervios periféricos (p. ej., compresión por un tumor) o como efecto secundario de la quimioterapia ( neuropatía periférica inducida por la quimioterapia ), [14] [15 ] lesión por radiación o cirugía. [3]
El dolor neuropático tiene profundos efectos fisiológicos en el cerebro que pueden manifestarse como trastornos psicológicos. Los modelos de roedores en los que los efectos sociales del dolor crónico pueden aislarse de otros factores sugieren que la inducción del dolor crónico puede causar síntomas ansiodepresivos y que determinados circuitos del cerebro tienen una conexión directa. [16] [17] La depresión y el dolor neuropático pueden tener una relación bidireccional y el alivio de la depresión comórbida puede ser la base de parte de la eficacia terapéutica de los antidepresivos en el dolor neuropático. El dolor neuropático tiene efectos importantes sobre el bienestar social que no deben ignorarse. Las personas con dolor neuropático pueden tener dificultades para trabajar, exhibiendo niveles más altos de presentismo, ausentismo y desempleo, [18] exhiben niveles más altos de abuso de sustancias (que pueden estar relacionados con intentos de automedicación), [19] [20] y presentan dificultades con las relaciones sociales. interacciones. [21] Además, el dolor neuropático no controlado es un importante factor de riesgo de suicidio. [22] Ciertas clases de dolor neuropático pueden causar efectos adversos graves que requieren ingreso hospitalario; por ejemplo, la neuralgia del trigémino puede presentarse como una crisis grave en la que el paciente puede tener dificultades para hablar, comer y beber. [23] Como el dolor neuropático puede ser comórbido con el cáncer, puede tener importantes efectos limitantes de la dosis en ciertas clases de quimioterapia. [24]
El dolor neuropático puede ser muy difícil de tratar y sólo entre el 40 y el 60 % de las personas logran un alivio parcial. [25]
Los tratamientos de primera línea son ciertos antidepresivos ( antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina ), anticonvulsivos ( pregabalina y gabapentina ). [26] [27] Los analgésicos opioides se reconocen como agentes útiles, pero no se recomiendan como tratamientos de primera línea. [27] En la atención especializada se utiliza una gama más amplia de tratamientos. Hay datos y orientaciones limitados para el tratamiento del dolor a largo plazo. En particular, no se dispone de pruebas sólidas de ensayos controlados aleatorios para todas las intervenciones. [ cita necesaria ]
La pregabalina y la gabapentina pueden reducir el dolor asociado con la neuropatía diabética . [28] [26] [29] [30] Los anticonvulsivos carbamazepina y oxcarbazepina son especialmente eficaces en la neuralgia del trigémino . La carbamazepina es un inhibidor de los canales de sodio dependiente de voltaje y reduce la excitabilidad neuronal al prevenir la despolarización. [31] La carbamazepina se prescribe con mayor frecuencia para tratar la neuralgia del trigémino debido a la experiencia clínica y a los primeros ensayos clínicos que muestran una gran eficacia. La gabapentina puede reducir los síntomas asociados con el dolor neuropático o la fibromialgia en algunas personas. [26] No existe una prueba predictiva para determinar si será eficaz para una persona en particular. Se recomienda un breve período de prueba de la terapia con gabapentina para determinar la eficacia para esa persona. El 62% de las personas que toman gabapentina pueden tener al menos un evento adverso; sin embargo, se encontró que la incidencia de eventos adversos graves era baja. [26]
El metanálisis de ensayos clínicos aleatorios sugiere que la lamotrigina no es útil para la mayoría de los pacientes, aunque puede tener utilidad en casos refractarios al tratamiento. [32]
Los inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina, en particular la duloxetina , así como los antidepresivos tricíclicos, en particular la amitriptilina y la nortriptilina, se consideran medicamentos de primera línea para esta afección. [27]
Los opioides , aunque se utilizan habitualmente en el dolor neuropático crónico, no son un tratamiento recomendado de primera o segunda línea. [33] A corto y largo plazo, sus beneficios no están claros, aunque la experiencia clínica sugiere que los opioides como el tramadol pueden ser útiles para tratar el dolor intenso de aparición repentina. [34] A mediano plazo, la evidencia de baja calidad respalda su utilidad. [34]
Varios opioides, particularmente levorfanol , metadona y cetobemidona , poseen antagonismo del receptor NMDA además de sus propiedades agonistas µ-opioides. La metadona lo hace porque es una mezcla racémica ; sólo el isómero L es un potente agonista opioide µ. El isómero d no tiene acción agonista de opioides y actúa como antagonista del receptor NMDA; La d-metadona es analgésica en modelos experimentales de dolor crónico. [35]
Hay poca evidencia que indique que un opioide potente sea más eficaz que otro. La opinión de los expertos se inclina hacia el uso de metadona para el dolor neuropático, en parte debido a su antagonismo NMDA. Es razonable basar la elección del opioide en otros factores. [36] No está claro si el fentanilo alivia el dolor a personas con dolor neuropático. [37] Los posibles beneficios de los opioides potentes para aliviar el dolor deben sopesarse frente a su importante potencial de adicción en condiciones de uso clínico normal y algunas autoridades sugieren que deberían reservarse para el dolor causado por el cáncer. [38] Es importante destacar que estudios observacionales recientes sugieren un beneficio para el alivio del dolor en el dolor crónico no relacionado con el cáncer al reducir o finalizar la terapia con opioides a largo plazo. [39] [40]
Los tratamientos no farmacéuticos como el ejercicio, la fisioterapia y la psicoterapia pueden ser complementos útiles del tratamiento. [41]
La inyección intradérmica local de neurotoxina botulínica tipo A puede ser útil en las neuropatías dolorosas focales crónicas. Sin embargo, causa parálisis muscular que puede afectar la calidad de vida. [42]
La evidencia sobre el uso de medicamentos a base de cannabis es limitada. Cualquier utilidad potencial podría verse contrarrestada por efectos adversos . [43]
La neuromodulación es un campo de la ciencia, la medicina y la bioingeniería que abarca tecnologías tanto implantables como no implantables (eléctricas y químicas) con fines de tratamiento. [44]
Los dispositivos implantados son costosos y conllevan el riesgo de complicaciones. Los estudios disponibles se han centrado en afecciones que tienen una prevalencia diferente a la de los pacientes con dolor neuropático en general. Se necesita más investigación para definir la gama de condiciones de las que podrían beneficiarse.
Los mejores resultados a largo plazo con estimulación cerebral profunda se han informado con objetivos en la sustancia gris periventricular/periacueductal (79 %), o en la sustancia gris periventricular/periacueductal más el tálamo y/o la cápsula interna (87 %). [45] Existe una tasa significativa de complicaciones, que aumenta con el tiempo. [46]
Para tratar el dolor se ha utilizado la estimulación de la corteza motora primaria a través de electrodos colocados dentro del cráneo pero fuera de la membrana meníngea gruesa (duramadre). El nivel de estimulación está por debajo del de la estimulación motora. En comparación con la estimulación espinal, que se asocia con un hormigueo notable (parestesia) en los niveles de tratamiento, el único efecto palpable es el alivio del dolor. [47] [48]
Los estimuladores de la médula espinal utilizan electrodos colocados adyacentes pero fuera de la médula espinal. La tasa general de complicaciones es de un tercio, generalmente debido a la migración o rotura del cable, pero los avances en la última década han reducido mucho las tasas de complicaciones. La falta de alivio del dolor en ocasiones provoca la retirada del dispositivo. [49]
El receptor N -metil-D-aspartato (NMDA) parece desempeñar un papel importante en el dolor neuropático y en el desarrollo de la tolerancia a los opioides. El dextrometorfano es un antagonista de NMDA en dosis altas. Experimentos tanto en animales como en humanos han establecido que los antagonistas de NMDA , como la ketamina y el dextrometorfano, pueden aliviar el dolor neuropático y revertir la tolerancia a los opioides. [50] Desafortunadamente, sólo unos pocos antagonistas de NMDA están clínicamente disponibles y su uso está limitado por una vida media muy corta (ketamina), una actividad débil ( memantina ) o efectos secundarios inaceptables (dextrometorpan).
Las bombas intratecales administran el medicamento al espacio lleno de líquido (subaracnoideo) que rodea la médula espinal. Opioides solos u opioides con medicación complementaria (ya sea un anestésico local o clonidina). Rara vez se han observado complicaciones como infección grave (meningitis), retención urinaria, alteraciones hormonales y formación de granuloma intratecal con la infusión intratecal, asociada con el método de administración.
La ziconotida es un bloqueador de los canales de calcio dependiente de voltaje que puede usarse en casos graves de dolor neuropático continuo [51] y se administra por vía intratecal.
Ambroxol es un fármaco que reduce la mucosidad. La investigación preclínica sugiere que puede producir efectos analgésicos al bloquear los canales de sodio en las neuronas sensoriales. [52]
El uso de la terapia génica es un tratamiento potencial para el dolor neuropático crónico. [53] En animales se ha demostrado una terapia génica para transgenes locales que codifican la maquinaria inhibidora de la síntesis y liberación de GABA y fue eficaz durante meses. Aumenta sinápticamente la inhibición neuronal mediada por GABA en la médula espinal (o en el cerebro) mediante la expresión inducida de los genes GAD65 y VGAT sin detectar efectos secundarios sistémicos o segmentarios. [53]
En algunas formas de neuropatía, la aplicación tópica de anestésicos locales como la lidocaína puede proporcionar alivio. En algunos países se encuentra disponible comercialmente un parche transdérmico que contiene lidocaína.
Las aplicaciones tópicas repetidas de capsaicina van seguidas de un período prolongado de sensibilidad cutánea reducida denominada desensibilización o inactivación de nociceptores. La capsaicina provoca una degeneración reversible de las fibras nerviosas epidérmicas. [54] En particular, la capsaicina utilizada para el alivio del dolor neuropático tiene una concentración sustancialmente más alta que las cremas de capsaicina disponibles sin receta, no hay evidencia de que la crema de capsaicina de venta libre pueda mejorar el dolor neuropático [55] y la capsaicina tópica en sí misma puede inducir dolor. . [54]
Las intervenciones ortopédicas se utilizan con frecuencia para corregir la patología subyacente que puede contribuir al dolor neuropático. Muchos procedimientos ortopédicos tienen evidencia más limitada. Históricamente, los neurocirujanos han intentado lesiones de regiones del cerebro, la médula espinal y el sistema nervioso periférico. Si bien causan cierta analgesia a corto plazo, se considera que son universalmente ineficaces.
No hay pruebas convincentes de que los productos a base de hierbas ( nuez moscada o hierba de San Juan ) sean útiles para tratar el dolor neuropático. [56]
Una revisión de estudios realizada en 2007 encontró que la administración inyectada ( parenteral ) de ácido alfa lipoico (ALA) reduce los diversos síntomas de la neuropatía diabética periférica. [57] Si bien algunos estudios sobre el ALA administrado por vía oral habían sugerido una reducción tanto de los síntomas positivos de la neuropatía diabética ( disestesia que incluye dolor punzante y ardiente) como de los déficits neuropáticos ( parestesia ), [58] el metanálisis mostró "más conflictos datos sobre si mejora los síntomas sensoriales o simplemente los déficits neuropáticos". [57] Existe cierta evidencia limitada de que el ALA también es útil en algunas otras neuropatías no diabéticas. [59]
La benfotiamina es un profármaco oral de vitamina B1 que cuenta con varios ensayos doble ciego controlados con placebo que demuestran su eficacia en el tratamiento de la neuropatía y otras comorbilidades diabéticas. [60] [61]
La historia del tratamiento del dolor se remonta a la antigüedad. Galeno también sugirió el tejido nervioso como la ruta de transferencia del dolor al cerebro a través del pneuma psíquico invisible. [62] La idea de que el dolor se origina en el nervio mismo, sin ninguna patología excitante en otros órganos, es presentada por eruditos médicos medievales como Rhazes , Haly Abbas y Avicena . Llamaron específicamente a este tipo de dolor " vaja al asab ", describieron su entumecimiento , hormigueo y punción , discutieron su etiología y las características diferenciadoras. [63] La descripción de la neuralgia fue hecha por John Fothergill (1712-1780). En un artículo médico titulado "Conferencia clínica sobre neuropatía del plomo" publicado en 1924, Gordon utilizó por primera vez la palabra "neuropatía". [64]
La fisiopatología subyacente del dolor neuropático sigue siendo un tema controvertido. La etiología y el mecanismo del dolor están relacionados con la causa del dolor. Ciertas formas de dolor neuropático se asocian con lesiones del sistema nervioso central, como el dolor talámico asociado con ciertas lesiones (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares) en el tálamo [65], mientras que otras formas de dolor tienen una lesión periférica que incita, como las neuropatías traumáticas. [10] La causa que provoca la neuropatía tiene consecuencias importantes por su base mecanicista, ya que están involucrados diferentes tejidos y células. La base mecanicista del dolor neuropático sigue siendo controvertida, al igual que las contribuciones relativas de cada vía. En particular, nuestra comprensión de estos procesos está impulsada en gran medida por modelos de roedores, en parte porque estudiar estos tejidos en adultos vivos es difícil.
Con las lesiones del sistema nervioso periférico , pueden ocurrir varios procesos. Las neuronas intactas pueden volverse inusualmente sensibles y desarrollar actividad patológica espontánea y excitabilidad anormal.
Durante el dolor neuropático, surge actividad ectópica en los nociceptores periféricos y esto parece deberse en parte a cambios en la expresión del canal iónico a nivel de la periferia. Puede haber un aumento en la expresión o actividad de los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje que favorecerán la generación del potencial de acción. También puede haber una disminución de los canales de potasio que normalmente se opondrían a la generación del potencial de acción. Cada uno de estos cambios parece respaldar un aumento de la excitabilidad, lo que puede permitir que los estímulos endógenos causen dolor espontáneo. [66]
Los mecanismos centrales del dolor neuropático implican varias vías importantes. La nocicepción normalmente se transduce por una vía polisináptica a través de la médula espinal y sube por el tracto espinotalámico hasta el tálamo y luego la corteza. A grandes rasgos, en el dolor neuropático las neuronas se hipersensibilizan, la glía se activa y se produce una pérdida del tono inhibidor.
Una hipótesis importante en la teoría de la percepción del dolor es la teoría del control de la puerta del dolor , propuesta por Wall y Melzack en 1965. La teoría predice que la activación de las neuronas centrales inhibidoras del dolor por parte de neuronas que no detectan el dolor previene la transmisión de estímulos no dañinos. a los centros del dolor en el cerebro. En algunos sistemas después de una neuropatía periférica, como en ratas y ratones, se ha observado una pérdida de neuronas inhibidoras, la expresión de GAD65/67 (las enzimas que sintetizan GABA; el transmisor inhibidor predominante en el cerebro adulto). [67] Sin embargo, estas observaciones siguen siendo controvertidas y algunos investigadores no pueden detectar un cambio. La pérdida de aferencias inhibidoras puede permitir que las fibras transmitan mensajes a través del tracto espinotalámico, provocando así dolor en estímulos normalmente indoloros. Es posible que esta pérdida de inhibición no se limite a la médula espinal y también se ha observado una pérdida de GABA en pacientes con dolor crónico en el tálamo. [68]
Durante el dolor neuropático, la glía se "activa" lo que lleva a la liberación de proteínas que modulan la actividad neuronal. La activación de la glía sigue siendo un área de gran interés para los investigadores. La microglía , las células inmunitarias residentes en el cerebro y la médula espinal, responden a señales extrínsecas. La fuente de estas señales puede incluir neuronas que secretan quimiocinas como CCL21 y quimiocinas inmovilizadas en superficie como CX3CL1 . Otras glías, como los astrocitos y los oligodendrocitos , también pueden liberar estas señales extrínsecas para la microglía, y la propia microglía puede producir proteínas que amplifican la respuesta. [69] El efecto de la microglía en las neuronas que conduce a la sensibilización de las neuronas es controvertido. La microglía puede producir factor neurotrófico derivado del cerebro, prostaglandinas, TNF e IL-1β y provocar cambios en las neuronas que conducen a hiperexcitabilidad. [70] [71]
La sensibilización central es un componente potencial del dolor neuropático. Se refiere a un cambio en la plasticidad, eficacia y desinhibición intrínseca sináptica que conduce a un desacoplamiento de entradas nocivas. En la neurona sensibilizada, las salidas ya no están acopladas a la intensidad o duración y muchas entradas pueden combinarse. [72]
Durante la estimulación de alta frecuencia, las sinapsis que transmiten información nociceptiva pueden volverse hipereficientes en un proceso similar, aunque no idéntico, a la potenciación a largo plazo . [73] Moléculas como la sustancia P pueden estar involucradas en la potenciación a través de receptores de neuroquinina. La activación de NMDA también desencadena un cambio en la postsinapsis, activa las quinasas receptoras que aumentan el tráfico de receptores y modifican postraduccionalmente los receptores provocando cambios en su excitabilidad. [72]
Los fenómenos descritos anteriormente dependen de cambios a nivel celular y molecular. Están en juego la expresión alterada de los canales iónicos, los cambios en los neurotransmisores y sus receptores, así como la expresión genética alterada en respuesta a la información neuronal. [74] El dolor neuropático se asocia con cambios en la expresión de las subunidades de los canales de sodio y calcio, lo que resulta en cambios funcionales. En la lesión nerviosa crónica, hay redistribución y alteración de la composición de las subunidades de los canales de sodio y calcio, lo que da como resultado una activación espontánea en sitios ectópicos a lo largo de la vía sensorial. [13]
Varias directrices coinciden en que los medicamentos de primera y segunda línea para el dolor neuropático incluyen anticonvulsivos (gabapentina o pregabalina), antidepresivos tricíclicos y IRSN.
El ALA parece mejorar los síntomas y déficits neuropáticos cuando se administra mediante suplementación parenteral durante un período de 3 semanas. El tratamiento oral con ALA parece tener datos más contradictorios sobre si mejora los síntomas sensoriales o simplemente los déficits neuropáticos.