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Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple ( EM ) es una enfermedad autoinmune en la que se dañan las cubiertas aislantes de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal . [3] Este daño altera la capacidad de partes del sistema nervioso para transmitir señales , lo que resulta en una variedad de signos y síntomas , que incluyen problemas físicos, mentales y, a veces, psiquiátricos. [1] [8] [9] Los síntomas específicos pueden incluir visión doble , pérdida de visión, dolor ocular, debilidad muscular y pérdida de sensación o coordinación. [3] [10] [11] La EM adopta varias formas, y los síntomas nuevos ocurren en ataques aislados (formas recurrentes) o se acumulan con el tiempo (formas progresivas). [12] [13] En las formas recurrentes de EM, entre ataques, los síntomas pueden desaparecer por completo, aunque a menudo persisten algunos problemas neurológicos permanentes, especialmente a medida que avanza la enfermedad. [13] En las formas progresivas de EM, la función corporal se deteriora lentamente y la discapacidad empeora una vez que se manifiestan los síntomas y continuará haciéndolo de manera constante si la enfermedad no se trata. [14]

Si bien la causa no está clara, se cree que el mecanismo subyacente es la destrucción del sistema inmunológico o la falla de las células productoras de mielina. [4] Las causas propuestas para esto incluyen la desregulación inmune, la genética y factores ambientales, como las infecciones virales . [15] [16] [8] [17] La ​​EM generalmente se diagnostica basándose en los signos y síntomas presentes y en los resultados de las pruebas médicas de respaldo. [5]

No se conoce ninguna cura para la esclerosis múltiple. [18] Los tratamientos actuales tienen como objetivo mitigar la inflamación y los síntomas resultantes de los brotes agudos y prevenir nuevos ataques con medicamentos modificadores de la enfermedad. [8] [19] La fisioterapia [7] y la terapia ocupacional , [20] junto con el manejo de los síntomas centrado en el paciente, pueden ayudar con la capacidad de funcionamiento de las personas. El resultado a largo plazo es difícil de predecir; Se observan mejores resultados con mayor frecuencia en las mujeres, en aquellas que desarrollan la enfermedad en una etapa temprana de su vida, en aquellas con un curso recurrente y en aquellas que inicialmente experimentaron pocos ataques. [21]

La esclerosis múltiple es el trastorno mediado por el sistema inmunológico más común que afecta al sistema nervioso central . [22] Casi un millón de personas en los Estados Unidos tenían EM en 2022, [23] y en 2020, alrededor de 2,8 millones de personas se vieron afectadas en todo el mundo, con tasas que varían ampliamente en diferentes regiones y entre diferentes poblaciones. [24] La enfermedad generalmente comienza entre las edades de 20 y 50 años y es dos veces más común en mujeres que en hombres. [2] La EM fue descrita por primera vez en 1868 por el neurólogo francés Jean-Martin Charcot . [25]

El nombre " esclerosis múltiple " es la abreviatura de esclerosis cerebroespinal múltiple , que se refiere a las numerosas cicatrices gliales (o escleróticas, esencialmente placas o lesiones) que se desarrollan en la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal. [25]

Signos y síntomas

Principales síntomas de la esclerosis múltiple

Como las lesiones de EM pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso central, una persona con EM puede tener casi cualquier síntoma o signo neurológico atribuible al sistema nervioso central.

La fatiga [26] es uno de los síntomas más comunes de la EM. [27] [28] Alrededor del 65 % de las personas con EM experimentan sintomatología de fatiga, y de ellos, entre el 15 y el 40 % informan que la fatiga es el síntoma de EM más incapacitante. [29]

Los problemas autónomos , visuales, motores y sensoriales también se encuentran entre los síntomas más comunes. [1]

Los síntomas específicos están determinados por la ubicación de las lesiones dentro del sistema nervioso y pueden incluir pérdida focal de sensibilidad y/o cambios en la sensación en las extremidades, como sensación de hormigueo, hormigueo o entumecimiento; debilidad/dolor motor de las extremidades, visión borrosa , [30] reflejos pronunciados , espasmos musculares , dificultad para caminar, dificultades con la coordinación y el equilibrio ( ataxia ); problemas con el habla o la deglución , problemas visuales ( neuritis óptica que se manifiesta como dolor ocular y pérdida de la visión, [31] o nistagmo que se manifiesta como visión doble ), fatiga y dificultades vesicales e intestinales (como incontinencia o retención urinaria y/o fecal), entre otros. [1] Cuando la esclerosis múltiple está más avanzada, pueden producirse dificultades para caminar y aumenta el riesgo de caídas. [32] [19] [33]

También son comunes las dificultades para pensar y los problemas emocionales como depresión o estado de ánimo inestable . [1] [34] El principal déficit en la función cognitiva que experimentan las personas con EM es una velocidad de procesamiento de información más lenta, y la memoria también suele verse afectada y la función ejecutiva con menor frecuencia. La inteligencia, el lenguaje y la memoria semántica suelen conservarse y el nivel de deterioro cognitivo varía considerablemente entre las personas con EM. [35] [36] [37]

El fenómeno de Uhthoff , un empeoramiento de los síntomas debido a la exposición a temperaturas más altas de lo habitual, y el signo de Lhermitte , una sensación eléctrica que recorre la espalda al doblar el cuello, son particularmente característicos de la EM, aunque es posible que no siempre estén presentes. [1] Otra manifestación de presentación que es rara pero altamente sugestiva de un proceso desmielinizante como la EM es la oftalmoplejía internuclear bilateral, donde el paciente experimenta visión doble cuando intenta mover la mirada hacia la derecha y hacia la izquierda. [38]

Alrededor del 60% o más de los pacientes con EM encuentran que sus síntomas, en particular la fatiga, [39] se ven afectados por cambios en el calor corporal. [40] [41] [42]

Medidas de discapacidad

La principal medida de discapacidad y gravedad es la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS), y otras medidas, como la compuesta funcional de esclerosis múltiple, se utilizan cada vez más en la investigación. [43] [44] [45] La EDSS también se correlaciona con caídas en personas con EM. [10] Si bien es una medida popular, la EDSS ha sido criticada por algunas de sus limitaciones, como depender demasiado de caminar. [46] [10]

curso de la enfermedad

La afección comienza en el 85% de los casos como un síndrome clínicamente aislado (CIS) durante varios días; el 45% tiene problemas motores o sensoriales, el 20% tiene neuritis óptica, [31] y el 10% tiene síntomas relacionados con la disfunción del tronco encefálico , mientras el 25% restante tiene más de una de las dificultades anteriores. [5] El curso de los síntomas se produce inicialmente en dos patrones principales: ya sea como episodios de empeoramiento repentino que duran de unos días a meses (llamados recaídas , exacerbaciones, ataques, ataques o brotes) seguidos de una mejoría (85% de los casos). ) o como un empeoramiento gradual en el tiempo sin periodos de recuperación (10-15% de los casos). [2] También puede ocurrir una combinación de estos dos patrones [13] o las personas pueden comenzar en un curso recurrente y remitente que luego se vuelve progresivo más adelante. [2]

Recaídas

Las recaídas generalmente no son predecibles y ocurren sin previo aviso. [1] Las exacerbaciones rara vez ocurren con más frecuencia que dos veces al año. [1] Sin embargo, algunas recaídas están precedidas por desencadenantes comunes y ocurren con más frecuencia durante la primavera y el verano. [47] De manera similar, las infecciones virales como el resfriado común , la influenza o la gastroenteritis aumentan su riesgo. [1] El estrés también puede desencadenar un ataque. [48] ​​Las mujeres con EM que quedan embarazadas experimentan menos recaídas; sin embargo, durante los primeros meses después del parto el riesgo aumenta. [1] En general, el embarazo no parece influir en la discapacidad a largo plazo. [1] Se ha descubierto que muchos eventos no afectan las tasas de recaída que requieren hospitalización, incluida la vacunación , [49] [50] la lactancia materna , [1] el trauma físico, [51] y el fenómeno de Uhthoff. [47]

Fase prodrómica

La EM puede tener una fase prodrómica en los años previos a la manifestación de la EM, caracterizada por problemas psiquiátricos, deterioro cognitivo y un mayor uso de la atención médica. [52] [53]

Causas

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune con una combinación de causas genéticas y ambientales subyacentes. Están implicadas tanto las células T como las B, aunque a menudo se considera que las células T son la fuerza impulsora de la enfermedad. Las causas de la enfermedad no se comprenden completamente. Se ha demostrado que el virus de Epstein-Barr (VEB) está directamente presente en el cerebro de la mayoría de los casos de esclerosis múltiple y el virus es transcripcionalmente activo en las células infectadas. [54] [55] Se cree que los antígenos nucleares del VEB están involucrados en la patogénesis de la esclerosis múltiple, pero no todas las personas con EM presentan signos de infección por VEB. [15] Se han identificado docenas de péptidos humanos en diferentes casos de la enfermedad, y aunque algunos tienen vínculos plausibles con organismos infecciosos o factores ambientales conocidos, otros no. [56]

Desregulación inmune

La falla en la eliminación de células inmunes autorreactivas del sistema nervioso central y periférico está implicada en el desarrollo de la EM. [15] El timo es responsable de la tolerancia central del sistema inmunológico, donde las células T autorreactivas mueren sin ser liberadas a la circulación. Mediante un mecanismo similar, se destruyen las células B autorreactivas de la médula ósea. Algunas células T y B autorreactivas pueden escapar de estos mecanismos de defensa, que es donde las defensas de tolerancia inmune periférica actúan evitando que causen enfermedades. Sin embargo, estas líneas de defensa adicionales aún pueden fracasar. [15] [19] Se proporcionan más detalles sobre el papel de la desregulación inmune en la EM en la sección de fisiopatología de este artículo, así como aquí .

Agentes infecciosos

Una hipótesis es que la infección por un microbio muy extendido contribuye al desarrollo de la enfermedad y que la distribución geográfica de este organismo influye en la epidemiología de la EM. [17] Dos versiones opuestas de esta hipótesis incluyen la hipótesis de la higiene y la hipótesis de la prevalencia, siendo más favorecida la primera. [17] La ​​hipótesis de la higiene propone que la exposición a ciertos agentes infecciosos en las primeras etapas de la vida es protectora; la enfermedad es una respuesta a un encuentro tardío con tales agentes. [1] La hipótesis de la prevalencia propone que una infección temprana, persistente y silenciosa aumenta el riesgo de enfermedad, por lo que la enfermedad es más común donde el agente infeccioso es más común. Sólo en unos pocos casos y después de muchos años provoca desmielinización. [17] [57] La ​​evidencia de que un virus es la causa incluye la presencia de bandas oligoclonales en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de la mayoría de las personas con EM, la asociación de varios virus con la encefalomielitis desmielinizante humana y la aparición de desmielinización en animales causada por algunas infecciones virales. [58]

El virus del herpes de Epstein-Barr (VEB) puede causar mononucleosis infecciosa e infecta a aproximadamente el 95% de los adultos. En combinación con otros factores genéticos y ambientales, existe "evidencia epidemiológica y mecanicista convincente de un papel causal del VEB en la esclerosis múltiple", aunque sólo una pequeña proporción de las personas infectadas con el VEB desarrollan posteriormente EM. [59] [16] [60] [55] Un estudio de personas en el ejército de los Estados Unidos entre 1993 y 2013 (población total superior a 10 millones) comparó 801 personas que desarrollaron EM durante o después del servicio militar con 1566 controles emparejados que lo hicieron no desarrollar EM durante este período de observación. El estudio encontró un riesgo 32 veces mayor de desarrollar EM después de la infección por EBV. No encontró un mayor riesgo después de la infección con otros virus, incluido el citomegalovirus transmitido de manera similar . El hallazgo sugiere firmemente que el EBV desempeña un papel en la aparición de la EM, aunque el EBV por sí solo puede ser insuficiente para causarla. [16] [60]

El antígeno nuclear del VEB, que es el marcador más consistente de infección por VEB en todas las cepas, [61] ha sido identificado como una fuente directa de autorreactividad en el cuerpo humano. Estos antígenos parecen tener más probabilidades de promover respuestas autoinmunes en una persona que también tiene una deficiencia de vitamina D. La naturaleza exacta de esta relación no se comprende bien. [62] [15]

Genética

Región HLA del cromosoma 6: los cambios en esta área aumentan la probabilidad de contraer EM.

La EM no se considera una enfermedad hereditaria , pero se ha demostrado que varias variaciones genéticas aumentan el riesgo. [63] Algunos de estos genes parecen tener niveles de expresión más altos en las células microgliales de lo esperado por casualidad. [64] La probabilidad de desarrollar la enfermedad es mayor en los familiares de una persona afectada, con un mayor riesgo entre aquellos más estrechamente relacionados. [8] Un gemelo idéntico de un individuo afectado tiene un 30% de posibilidades de desarrollar EM, un 5% para un gemelo no idéntico, un 2,5% para un hermano y una probabilidad aún menor para un medio hermano. [1] [8] [65] Si ambos padres están afectados, el riesgo en sus hijos es 10 veces mayor que el de la población general. [2] La EM también es más común en algunos grupos étnicos que en otros. [66]

Los genes específicos que se han relacionado con la EM incluyen diferencias en el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA), un grupo de genes en el cromosoma 6 que actúa como complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [1] Que las diferencias en la región HLA están relacionadas con la susceptibilidad se sabe desde la década de 1980, [67] y esta misma región también ha sido implicada en el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo I y el lupus eritematoso sistémico . [67] El hallazgo más consistente es la asociación entre un mayor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple y el alelo MHC DR15 , que está presente en el 30% de la población estadounidense y del norte de Europa. [15] [1] Otros loci han mostrado un efecto protector, como HLA-C554 y HLA-DRB1 *11 . [1] Las diferencias de HLA representan aproximadamente del 20 al 60 % de la predisposición genética . [67] Los métodos genéticos modernos ( estudios de asociación de todo el genoma ) han revelado al menos 200 variantes fuera del locus HLA que aumentan modestamente la probabilidad de EM. [68]

Geografía

Distribución geográfica del riesgo de EM

La prevalencia de la EM desde un punto de vista geográfico se asemeja a un gradiente, siendo la EM más común en personas que viven más lejos del ecuador (por ejemplo, aquellas que viven en las regiones del norte del mundo), aunque existen excepciones. [1] [69] Estas excepciones incluyen grupos étnicos que están en bajo riesgo y que viven lejos del ecuador, como los sami , los amerindios , los huteritas canadienses, los maoríes de Nueva Zelanda , [70] y los inuit de Canadá , [71] así como grupos que tienen un riesgo relativamente alto y que viven más cerca del ecuador, como los sardos , [71] los sicilianos del interior , [72] los palestinos y los parsi . [70] La causa de este patrón geográfico no está clara, aunque se han propuesto como posibles explicaciones la exposición a la radiación ultravioleta B (UVB) y los niveles de vitamina D. [71] [15] Como tal, se cree que quienes viven en las regiones del norte del mundo tienen menos exposición a la radiación UVB y, posteriormente, niveles más bajos de vitamina D, que es un factor de riesgo conocido para desarrollar EM. [15] A la inversa, aquellos que viven en áreas de exposición solar relativamente mayor y, posteriormente, de mayor radiación UVB tienen un menor riesgo de desarrollar EM. [15] Si bien el gradiente de incidencia norte-sur está disminuyendo, [69] en 2010 todavía está presente. [71]

La EM es más común en regiones con poblaciones del norte de Europa, [1] por lo que la variación geográfica puede reflejar simplemente la distribución global de estas poblaciones de alto riesgo. [2]

Una relación entre la estación de nacimiento y la EM respalda esta idea, ya que menos personas nacidas en el hemisferio norte en noviembre en comparación con mayo se ven afectadas más adelante en la vida. [73]

Los factores ambientales pueden desempeñar un papel durante la infancia, y varios estudios han encontrado que las personas que se mudan a una región diferente del mundo antes de los 15 años adquieren el riesgo de EM de la nueva región. Si la migración se produce después de los 15 años, las personas conservan el riesgo de su país de origen. [1] [74] Alguna evidencia indica que el efecto de mudarse aún puede aplicarse a personas mayores de 15 años. [1]

Impacto del calor o el frío.

Los síntomas de la EM pueden aumentar si la temperatura corporal es alta o baja. [75] [76] [77] La ​​fatiga se ve particularmente afectada. [39] [40] [41] [42] [78] [79] [80] [81]

Otro

Fumar puede ser un factor de riesgo independiente para la EM. [82] El estrés puede ser un factor de riesgo, aunque la evidencia que lo respalda es débil. [74] Se ha evaluado la asociación con exposiciones ocupacionales y toxinas , principalmente solventes orgánicos [83] , pero no se ha llegado a conclusiones claras. [74] Las vacunas se estudiaron como factores causales; Sin embargo, la mayoría de los estudios no muestran asociación. [74] [84] Se han evaluado varios otros posibles factores de riesgo, como la dieta y la ingesta de hormonas , pero la evidencia sobre su relación con la enfermedad es "escasa y poco convincente". [82] La gota ocurre menos de lo esperado y se han encontrado niveles más bajos de ácido úrico en personas con EM. Esto ha llevado a la teoría de que el ácido úrico tiene un efecto protector, aunque se desconoce su importancia exacta. [85] La obesidad durante la adolescencia y la edad adulta temprana es un factor de riesgo para la EM. [86]

Fisiopatología

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune, mediada principalmente por células T. [15] Las tres características principales de la EM son la formación de lesiones en el sistema nervioso central (también llamadas placas), la inflamación y la destrucción de las vainas de mielina de las neuronas . Estas características interactúan de una manera compleja y aún no completamente comprendida para producir la degradación del tejido nervioso y, a su vez, los signos y síntomas de la enfermedad. [1] Se cree que el daño es causado, al menos en parte, por el ataque al sistema nervioso por parte del propio sistema inmunológico de una persona. [1]

Desregulación inmune

Como se detalla brevemente en la sección de causas de este artículo, actualmente se cree que la EM se debe a una falla del sistema inmunológico del cuerpo para eliminar las células T y B autorreactivas. [15] Actualmente, las subpoblaciones de células T que se cree que impulsan el desarrollo de la EM son las células T CD8+ autorreactivas, las células T auxiliares CD4+ y las células T H 17. Estas células T autorreactivas producen sustancias llamadas citoquinas que inducen una respuesta inmune inflamatoria en el SNC, lo que conduce al desarrollo de la enfermedad. [15] Más recientemente, sin embargo, se ha dilucidado el papel de las células B autorreactivas. La evidencia de su contribución al desarrollo de la EM está implicada a través de la presencia de bandas oligoclonales de IgG (anticuerpos producidos por células B) en el LCR de pacientes con EM. [15] [19] La presencia de estas bandas oligoclonales se ha utilizado como evidencia de apoyo para establecer un diagnóstico de EM. [87] Como se describió de manera similar anteriormente, las células B también pueden producir citoquinas que inducen una respuesta inmune inflamatoria mediante la activación de células T autorreactivas. [15] [88] Como tal, niveles más altos de estas células B autorreactivas se asocian con un mayor número de lesiones y neurodegeneración, así como con una peor discapacidad. [15]

Otra población de células que está cada vez más implicada en la EM es la microglía . Estas células residen en el SNC y lo vigilan, respondiendo a los patógenos cambiando entre estados pro y antiinflamatorios. Se ha demostrado que la microglia está involucrada en la formación de lesiones de EM y en otras enfermedades que afectan principalmente la sustancia blanca del SNC. Aunque, debido a su capacidad para cambiar entre estados pro y antiinflamatorios, también se ha demostrado que la microglía puede ayudar en la remielinización y la posterior reparación neuronal. [15] Como tal, se cree que la microglía participa en lesiones de EM tanto agudas como crónicas, y el 40% de las células fagocíticas en las lesiones activas tempranas de EM son microglía proinflamatoria. [15]

Lesiones

Desmielinización en EM: En la tinción de mielina de Klüver-Barrera se puede apreciar una decoloración en la zona de la lesión.

El nombre esclerosis múltiple se refiere a las cicatrices (escleróticas, más conocidas como placas o lesiones) que se forman en el sistema nervioso. Estas lesiones afectan con mayor frecuencia la sustancia blanca del nervio óptico , el tronco del encéfalo , los ganglios basales y la médula espinal , o los tractos de sustancia blanca cercanos a los ventrículos laterales . [1] La función de las células de la materia blanca es transportar señales entre las áreas de la materia gris , donde se realiza el procesamiento, y el resto del cuerpo. El sistema nervioso periférico rara vez está afectado. [8]

Máquina de resonancia magnética utilizada como herramienta para el diagnóstico de EM

Para ser específicos, la EM implica la pérdida de oligodendrocitos , las células responsables de crear y mantener una capa de grasa, conocida como vaina de mielina , que ayuda a las neuronas a transportar señales eléctricas (potenciales de acción). [1] Esto da como resultado un adelgazamiento o pérdida completa de mielina y, a medida que avanza la enfermedad, la degradación de los axones de las neuronas. Cuando se pierde la mielina, una neurona ya no puede conducir señales eléctricas de manera efectiva. [8] En las primeras fases de la enfermedad tiene lugar un proceso de reparación, llamado remielinización , pero los oligodendrocitos no pueden reconstruir completamente la vaina de mielina de la célula. [89] Los ataques repetidos conducen a remielinizaciones sucesivamente menos efectivas, hasta que se acumula una placa similar a una cicatriz alrededor de los axones dañados. [89] Estas cicatrices son el origen de los síntomas y durante un ataque, la resonancia magnética (MRI) a menudo muestra más de 10 placas nuevas. [1] Esto podría indicar que existe una cierta cantidad de lesiones, por debajo de las cuales el cerebro es capaz de repararse a sí mismo sin producir consecuencias notables. [1] Otro proceso involucrado en la creación de lesiones es un aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de las neuronas cercanas. [1] Se han descrito varios patrones de lesión . [90]

Inflamación

Aparte de la desmielinización, el otro signo de la enfermedad es la inflamación . Con una explicación inmunológica , el proceso inflamatorio es causado por las células T , un tipo de linfocitos que desempeñan un papel importante en las defensas del organismo. [8] Las células T ingresan al cerebro como resultado de alteraciones en la barrera hematoencefálica . Las células T reconocen la mielina como extraña y la atacan, lo que explica por qué estas células también se denominan "linfocitos autorreactivos". [1]

El ataque a la mielina inicia procesos inflamatorios, que desencadenan otras células inmunes y la liberación de factores solubles como citocinas y anticuerpos . Una mayor ruptura de la barrera hematoencefálica, a su vez, provoca una serie de otros efectos dañinos, como hinchazón , activación de macrófagos y una mayor activación de citocinas y otras proteínas destructivas. [8] La inflamación puede reducir potencialmente la transmisión de información entre neuronas de al menos tres maneras. [1] Los factores solubles liberados podrían detener la neurotransmisión mediante neuronas intactas. Estos factores podrían provocar o mejorar la pérdida de mielina, o pueden provocar que el axón se descomponga por completo. [1]

Barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica (BHE) es una parte del sistema capilar que impide la entrada de células T al sistema nervioso central. Puede volverse permeable a este tipo de células como consecuencia de una infección por un virus o una bacteria. Después de que se repara a sí mismo, generalmente una vez que la infección ha desaparecido, las células T pueden permanecer atrapadas dentro del cerebro. [8] [91] El gadolinio no puede cruzar una BHE normal, por lo que se utiliza MRI mejorada con gadolinio para mostrar las rupturas de la BHE. [92]

fatiga de EM

La fisiopatología y los mecanismos que causan la fatiga de la EM no se comprenden bien. [93] [94] [95] La fatiga de la EM puede verse afectada por el calor corporal, [75] [77] y esto puede diferenciar la fatiga de la EM de otras fatigas primarias. [39] [40] [81] La fatigabilidad (pérdida de fuerza) puede aumentar la percepción de fatiga, pero las dos medidas justifican una evaluación independiente en estudios clínicos. [96]

Diagnóstico

Animación que muestra la diseminación de lesiones cerebrales en el tiempo y el espacio como lo demuestran los estudios mensuales de resonancia magnética a lo largo de un año.
Esclerosis múltiple vista en resonancia magnética

La esclerosis múltiple generalmente se diagnostica basándose en los signos y síntomas presentes, en combinación con imágenes médicas de apoyo y pruebas de laboratorio. [5] Puede ser difícil confirmarlo, especialmente al principio, ya que los signos y síntomas pueden ser similares a los de otros problemas médicos. [1] [97]

Criterios de McDonald

Los criterios de McDonald , que se centran en la evidencia clínica, de laboratorio y radiológica de lesiones en diferentes momentos y en diferentes áreas, son el método de diagnóstico más comúnmente utilizado [98] , siendo los criterios de Schumacher y Poser de importancia principalmente histórica. [99] Los criterios de McDonald establecen que los pacientes con esclerosis múltiple deben tener lesiones diseminadas en el tiempo (DIT) y diseminadas en el espacio (DIS), es decir, lesiones que han aparecido en diferentes áreas del cerebro y en diferentes momentos. [87] A continuación se muestra un resumen abreviado de los Criterios McDonald de 2017 para el diagnóstico de EM.

A partir de 2017 , ninguna prueba (incluida la biopsia) puede proporcionar un diagnóstico definitivo. [100]

resonancia magnética

Las imágenes por resonancia magnética (MRI) del cerebro y la columna pueden mostrar áreas de desmielinización (lesiones o placas). El gadolinio puede administrarse por vía intravenosa como agente de contraste para resaltar las placas activas y, mediante su eliminación, demostrar la existencia de lesiones históricas no asociadas a síntomas al momento de la evaluación. [101] [102]

Los signos de las venas centrales (CVS) se han propuesto como un buen indicador de EM en comparación con otras afecciones que causan lesiones blancas. [103] [104] [105] [106] Un pequeño estudio encontró menos CVS en personas mayores e hipertensas. [107] Se están realizando más investigaciones sobre CVS como biomarcador de EM. [108]

Líquido cefalorraquídeo (punción lumbar)

Las pruebas del líquido cefalorraquídeo obtenido de una punción lumbar pueden proporcionar evidencia de inflamación crónica en el sistema nervioso central. El líquido cefalorraquídeo se analiza en busca de bandas oligoclonales de IgG en electroforesis , que son marcadores de inflamación que se encuentran en el 75-85% de las personas con EM. [101] [109]

Diagnóstico diferencial

Varias enfermedades se presentan de manera similar a la EM. [110] [111] Los profesionales médicos utilizan la presentación, el historial y los resultados del examen específicos de un paciente para hacer un diagnóstico diferencial individualizado . Las señales de alerta son hallazgos que sugieren un diagnóstico alternativo, aunque no descartan la EM. Las señales de alerta incluyen un paciente menor de 15 años o mayor de 60 años, menos de 24 horas de síntomas, afectación de múltiples nervios craneales , afectación de órganos fuera del sistema nervioso y resultados atípicos de laboratorio y exámenes. [110] [111]

En una situación de emergencia, es importante descartar un derrame cerebral o una hemorragia cerebral. [111] Los vómitos intratables, la neuritis óptica grave [31] o la neuritis óptica bilateral [31] plantean sospechas de trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD). [112] Las enfermedades infecciosas que pueden parecerse a la esclerosis múltiple incluyen el VIH, la enfermedad de Lyme y la sífilis . Las enfermedades autoinmunes incluyen la neurosarcoidosis , el lupus , el síndrome de Guillain-Barré , la encefalomielitis aguda diseminada y la enfermedad de Behçet . Condiciones psiquiátricas como la ansiedad o el trastorno de conversión también pueden presentarse de manera similar. Otras enfermedades raras en el diferencial incluyen linfoma del SNC , leucodistrofias congénitas y mielitis asociada a anti-MOG . [110] [111]

Tipos y variantes

Tipos de progresión de la EM. De abajo hacia arriba: RRMS, PPMS, SPMS.

Se han descrito varios fenotipos (comúnmente denominados "tipos") o patrones de progresión. Los fenotipos utilizan el curso pasado de la enfermedad en un intento de predecir el curso futuro. Son importantes no sólo para el pronóstico, sino también para las decisiones de tratamiento.

El Comité Asesor Internacional sobre Ensayos Clínicos de EM describe cuatro tipos de EM (revisado en 2013) en lo que se conoce como clasificación de Lublin : [113] [114]

  1. Síndrome clínicamente aislado (CIS)
  2. EM remitente-recurrente (EMRR)
  3. EM primaria progresiva (EMPP)
  4. EM secundaria progresiva (SPMS)

El CIS se puede caracterizar como una lesión única observada en la resonancia magnética que se asocia con signos y/o síntomas encontrados en la EM. Debido a los criterios de McDonald, no se ajusta completamente a los criterios para ser diagnosticado como EM, por lo que se le denomina "síndrome clínicamente aislado". El CIS puede verse como el primer episodio de desmielinización en el sistema nervioso central. Para ser clasificado como CIS, el ataque debe durar al menos 24 horas y estar causado por una inflamación o desmielinización del sistema nervioso central . [1] [115] Los pacientes que padecen CIS pueden o no desarrollar EM, pero entre el 30 y el 70 % de las personas que padecen CIS desarrollarán EM más adelante. [116]

La EMRR se caracteriza por recaídas impredecibles seguidas de períodos de meses a años de relativa calma ( remisión ) sin nuevos signos de actividad de la enfermedad. Los déficits que ocurren durante los ataques pueden resolver o dejar problemas , esto último en aproximadamente el 40% de los ataques y siendo más común cuanto más tiempo lleva la persona con la enfermedad. [1] [5] Esto describe el curso inicial del 80% de las personas con EM. [1]

La EMPP ocurre en aproximadamente entre el 10% y el 20% de las personas con la enfermedad, sin remisión después de los síntomas iniciales. [5] [117] Se caracteriza por la progresión de la discapacidad desde el inicio, sin remisiones y mejoras, o sólo ocasionales y menores. [13] La edad habitual de aparición del subtipo progresivo primario es más tardía que la del subtipo remitente-recurrente. Es similar a la edad a la que suele iniciarse el secundario progresivo en la EMRR, alrededor de los 40 años. [1]

La EMSP ocurre en alrededor del 65% de las personas con EMRR inicial, quienes eventualmente presentan un deterioro neurológico progresivo entre ataques agudos sin períodos definidos de remisión. [1] [13] Pueden aparecer recaídas ocasionales y remisiones menores. [13] El período de tiempo más común entre el inicio de la enfermedad y la conversión de EMRR a EMSP es de 19 años. [118]

Cursos especiales

Independientemente de los tipos publicados por las asociaciones de EM, las agencias reguladoras como la FDA a menudo consideran cursos especiales, tratando de reflejar algunos resultados de ensayos clínicos en sus documentos de aprobación. Algunos ejemplos podrían ser "EM altamente activa" (HAMS), [119] "EM secundaria activa" (similar a la antigua EM progresiva-recidivante) [120] y "EMPP de rápida progresión". [121]

Además, los déficits que siempre se resuelven entre ataques a veces se denominan EM "benigna", [122] aunque las personas todavía desarrollan cierto grado de discapacidad a largo plazo. [1] Por otro lado, el término esclerosis múltiple maligna se utiliza para describir a personas con EM que han alcanzado un nivel significativo de discapacidad en un período corto. [123]

Un panel internacional ha publicado una definición estandarizada para el curso HAMS. [119]

Variantes

Se han descrito variantes atípicas de EM; éstas incluyen la esclerosis múltiple tumefactiva , la esclerosis concéntrica de Balo , la esclerosis difusa de Schilder y la esclerosis múltiple de Marburg . Sigue existiendo el debate sobre si se trata de variantes de EM o de enfermedades diferentes. [124] Algunas enfermedades que antes se consideraban variantes de la EM, como la enfermedad de Devic , ahora se consideran fuera del espectro de la EM. [125]

Gestión

Aunque no se ha encontrado ninguna cura para la esclerosis múltiple, varias terapias han demostrado ser útiles. Varios tratamientos eficaces pueden disminuir la cantidad de ataques y la tasa de progresión. [23] Los objetivos principales de la terapia son recuperar la función después de un ataque, prevenir nuevos ataques y prevenir la discapacidad. Generalmente se recomienda comenzar a tomar medicamentos en personas después del primer ataque cuando se observan más de dos lesiones en la resonancia magnética. [126]

Los primeros medicamentos aprobados para tratar la EM fueron modestamente efectivos, aunque fueron mal tolerados y tuvieron muchos efectos adversos. [3] Se han introducido varias opciones de tratamiento con mejores perfiles de seguridad y tolerabilidad, [23] mejorando el pronóstico de la EM.

Como ocurre con cualquier tratamiento médico, los medicamentos utilizados en el tratamiento de la EM tienen varios efectos adversos . Algunas personas buscan tratamientos alternativos , a pesar de la escasez de pruebas que respalden su eficacia.

Manejo inicial del brote agudo

Durante los ataques sintomáticos, la terapia habitual es la administración de dosis altas de corticosteroides intravenosos , como metilprednisolona , ​​[1] y los corticosteroides orales parecen tener un perfil de eficacia y seguridad similar. [127] Aunque son eficaces a corto plazo para aliviar los síntomas, los tratamientos con corticosteroides no parecen tener un impacto significativo en la recuperación a largo plazo. [128] [129] El beneficio a largo plazo no está claro en la neuritis óptica a partir de 2020. [130] [31] Las consecuencias de los ataques graves que no responden a los corticosteroides podrían tratarse mediante plasmaféresis . [1]

Manejo crónico

Esclerosis múltiple remitente recurrente

Las agencias reguladoras aprobaron múltiples medicamentos modificadores de la enfermedad para la EMRR; son modestamente eficaces para disminuir el número de ataques. [131] Los interferones [132] y el acetato de glatiramero son tratamientos de primera línea [5] y son aproximadamente equivalentes, ya que reducen las recaídas en aproximadamente un 30%. [133] La terapia a largo plazo iniciada tempranamente es segura y mejora los resultados. [134] [135]

El tratamiento del CIS con interferones disminuye la posibilidad de progresar a EM clínica. [1] [136] [137] Se ha estimado que la eficacia de los interferones y el acetato de glatiramero en niños es aproximadamente equivalente a la de los adultos. [138] El papel de algunos agentes más nuevos como fingolimod , [139] teriflunomida y dimetilfumarato , [140] aún no está del todo claro. [141] Es difícil sacar conclusiones firmes sobre el mejor tratamiento, especialmente con respecto al beneficio a largo plazo y la seguridad del tratamiento temprano, dada la falta de estudios que comparen directamente las terapias modificadoras de la enfermedad o el seguimiento a largo plazo de los resultados de los pacientes. [142]

La eficacia relativa de los diferentes tratamientos no está clara, ya que la mayoría sólo se ha comparado con placebo o con un pequeño número de otras terapias. [143] Las comparaciones directas de interferones y acetato de glatiramero indican efectos similares o solo pequeñas diferencias en los efectos sobre la tasa de recaída, la progresión de la enfermedad y las medidas de resonancia magnética. [144] Existe un alto nivel de confianza en que natalizumab, cladribina o alemtuzumab estén disminuyendo las recaídas durante un período de dos años en personas con EMRR. [145] El natalizumab y el interferón beta-1a ( Rebif ) pueden reducir las recaídas en comparación con el placebo y el interferón beta-1a (Avonex), mientras que el interferón beta-1b ( Betaseron ), el acetato de glatiramero y la mitoxantrona también pueden prevenir las recaídas. [143] La evidencia sobre la efectividad relativa en la reducción de la progresión de la discapacidad no está clara. [143] Existe una confianza moderada en que un tratamiento de dos años con natalizumab retarda la progresión de la discapacidad en personas con EMRR. [145] Todos los medicamentos están asociados con efectos adversos que pueden influir en sus perfiles de riesgo-beneficio. [143] [145]

Ublituximab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2022. [146]

Medicamentos

Descripción general de los medicamentos disponibles para la EM. [147]

Esclerosis múltiple progresiva

En 2011, la mitoxantrona fue el primer medicamento aprobado para la EM secundaria progresiva. [148] En esta población, la evidencia provisional respalda que la mitoxantrona retarda moderadamente la progresión de la enfermedad y disminuye las tasas de recaídas durante dos años. [149] [150]

Siguen apareciendo nuevos medicamentos aprobados en la medicina moderna. En marzo de 2017, la FDA aprobó el ocrelizumab como tratamiento para la EM primaria progresiva en adultos, el primer fármaco en obtener esa aprobación, [151] [152] [153] con requisitos para varios ensayos clínicos de fase IV . [154] También se utiliza para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple, que incluyen síndrome clínicamente aislado, enfermedad remitente-recidivante y enfermedad progresiva secundaria activa en adultos. [153] Según una revisión Cochrane de 2021 , el ocrelizumab puede reducir el empeoramiento de los síntomas de la EM primaria progresiva y probablemente aumenta los efectos no deseados, pero supone poca o ninguna diferencia en el número de efectos no deseados graves. [155]

En 2019, se aprobaron siponimod y cladribina en los Estados Unidos para el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP). [151] Posteriormente, se aprobó ozanimod en 2020 y ponesimod en 2021, ambos aprobados para el tratamiento de CIS, EM recurrente y SPMS en los EE. UU. y EMRR en Europa. [156]

Efectos adversos

Zona de irritación tras inyección de acetato de glatiramero.

Los tratamientos modificadores de la enfermedad tienen varios efectos adversos. Uno de los más comunes es la irritación en el lugar de la inyección de acetato de glatiramero y de interferones (hasta un 90% con inyecciones subcutáneas y un 33% con inyecciones intramusculares). [132] [157] Con el tiempo, se puede desarrollar una abolladura visible en el lugar de la inyección, debido a la destrucción local del tejido adiposo, conocida como lipoatrofia . [157] Los interferones pueden producir síntomas similares a los de la gripe ; [158] algunas personas que toman glatiramer experimentan una reacción posterior a la inyección con enrojecimiento, opresión en el pecho, palpitaciones del corazón y ansiedad, que generalmente dura menos de treinta minutos. [159] Más peligrosos, pero mucho menos comunes, son el daño hepático causado por los interferones, [160] la disfunción sistólica (12%), la infertilidad y la leucemia mieloide aguda (0,8%) por la mitoxantrona, [149] [161] y la leucoencefalopatía multifocal progresiva que ocurre con natalizumab (que ocurre en 1 de cada 600 personas tratadas). [5] [162]

Fingolimod puede provocar hipertensión y disminución del ritmo cardíaco , edema macular , elevación de las enzimas hepáticas o reducción de los niveles de linfocitos . [139] [141] La evidencia provisional respalda la seguridad a corto plazo de la teriflunomida, con efectos secundarios comunes que incluyen: dolores de cabeza, fatiga, náuseas, caída del cabello y dolor en las extremidades. [131] También ha habido informes de insuficiencia hepática y leucoencefalopatía multifocal progresiva con su uso y es peligroso para el desarrollo fetal . [141] Los efectos secundarios más comunes del fumarato de dimetilo son enrojecimiento y problemas gastrointestinales. [140] [163] [141] Si bien el dimetilfumarato puede provocar una reducción en el recuento de glóbulos blancos, no se informaron casos de infecciones oportunistas durante los ensayos. [164]

Síntomas asociados

Se ha demostrado que tanto los medicamentos como la neurorrehabilitación mejoran algunos síntomas, aunque ninguno cambia el curso de la enfermedad. [165] Algunos síntomas tienen una buena respuesta a la medicación, como la espasticidad de la vejiga , mientras que otros cambian poco. [1] Equipos como catéteres para la disfunción neurogénica de la vejiga o ayudas para la movilidad pueden ser útiles para mejorar el estado funcional.

Un enfoque multidisciplinario es importante para mejorar la calidad de vida; sin embargo, es difícil especificar un "equipo central", ya que pueden ser necesarios muchos servicios de salud en diferentes momentos. [1] Los programas de rehabilitación multidisciplinarios aumentan la actividad y la participación de las personas con EM, pero no influyen en el nivel de deterioro. [166] Los estudios que investigan el suministro de información para apoyar la comprensión y la participación del paciente sugieren que, si bien las intervenciones (información escrita, ayuda para la toma de decisiones, asesoramiento, programas educativos) pueden aumentar el conocimiento, la evidencia de un efecto sobre la toma de decisiones y la calidad de vida es mixta y baja. certeza. [167] Existe evidencia limitada sobre la eficacia general de las disciplinas terapéuticas individuales, [168] [169] aunque hay buena evidencia de que enfoques específicos, como el ejercicio, [170] [171] [172] [173] y las terapias psicológicas son efectivos. [174] El entrenamiento cognitivo, solo o combinado con otras intervenciones neuropsicológicas, puede mostrar efectos positivos para la memoria y la atención, aunque no es posible sacar conclusiones firmes dado el pequeño número de muestras, la metodología, las intervenciones y las medidas de resultados variables. [175] La eficacia de los enfoques paliativos además de la atención estándar es incierta debido a la falta de evidencia. [176] La efectividad de las intervenciones, incluido el ejercicio, específicamente para la prevención de caídas en personas con EM es incierta, aunque hay cierta evidencia de un efecto sobre la función del equilibrio y la movilidad. [177] La ​​terapia cognitivo-conductual ha demostrado ser moderadamente eficaz para reducir la fatiga de la EM. [178] La evidencia sobre la efectividad de las intervenciones no farmacológicas para el dolor crónico es insuficiente para recomendar dichas intervenciones solas; sin embargo, su uso en combinación con medicamentos puede ser razonable. [179]

No farmacéutico

Existe cierta evidencia de que la terapia acuática es una intervención beneficiosa. [180]

La espasticidad asociada con la EM puede ser difícil de controlar debido al curso progresivo y fluctuante de la enfermedad. [181] Aunque no existe una conclusión firme sobre la eficacia para reducir la espasticidad, las intervenciones de fisioterapia pueden ser una opción segura y beneficiosa para pacientes con esclerosis múltiple. La fisioterapia, incluidas intervenciones con vibraciones, estimulación eléctrica, terapia con ejercicios, terapia de pie y terapia con ondas de choque radiales (RSWT), fue beneficiosa para limitar la espasticidad, ayudar a limitar la excitabilidad o aumentar el rango de movimiento. [182]

Tratamientos alternativos

Más del 50% de las personas con EM pueden utilizar medicina complementaria y alternativa , aunque los porcentajes varían según cómo se defina la medicina alternativa. [183] ​​En cuanto a las características de los usuarios, son más frecuentemente mujeres, tienen más tiempo con EM, tienden a tener más discapacidad y tienen menores niveles de satisfacción con la asistencia sanitaria convencional. [183] ​​La evidencia de la efectividad de tales tratamientos en la mayoría de los casos es débil o inexistente. [183] ​​[184] Los tratamientos con beneficios no probados utilizados por personas con EM incluyen regímenes y suplementos dietéticos, [183] ​​[185] [186] vitamina D , [187] técnicas de relajación como el yoga , [183] ​​medicina herbaria (incluida la medicina cannabis ), [183] ​​[188] [189] oxigenoterapia hiperbárica , [190] autoinfección con anquilostomas , reflexología , acupuntura , [183] ​​[191] y atención plena . [192] La evidencia sugiere que la suplementación con vitamina D, independientemente de la forma y la dosis, no proporciona ningún beneficio para las personas con EM; esto incluye medidas como la recurrencia de recaídas, la discapacidad y las lesiones por resonancia magnética, mientras que los efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la fatiga no están claros. [193] No hay pruebas suficientes que respalden las dosis altas de biotina [194] [195] [196] y algunas pruebas de una mayor actividad de la enfermedad y un mayor riesgo de recaída con su uso. [197] Una revisión reciente de la efectividad del cannabis y los cannabinoides (2022) encontró que, en comparación con el placebo, los nabiximos probablemente reducen la gravedad de la espasticidad a corto plazo. [198]

Pronóstico

La disponibilidad de tratamientos que modifican el curso de la esclerosis múltiple a partir de la década de 1990, conocidos como terapias modificadoras de la enfermedad (TME), ha mejorado el pronóstico. Estos tratamientos pueden reducir las recaídas y ralentizar la progresión, pero a partir de 2022 no existe cura. [23] [199]

El pronóstico de la EM depende del subtipo de enfermedad y existe una variación individual considerable en la progresión de la enfermedad. [200] En la EM recurrente, el subtipo más común, un estudio de cohorte de 2016 encontró que después de una mediana de 16,8 años desde el inicio, uno de cada diez necesitaba una ayuda para caminar y casi dos de cada diez hicieron la transición a la EM secundaria progresiva, una forma caracterizada por decadencia más progresiva. [23] Con los tratamientos disponibles en la década de 2020, las recaídas se pueden eliminar o reducir sustancialmente. Sin embargo, todavía se produce una "progresión silenciosa" de la enfermedad. [199] [201]

Además de la EM secundaria progresiva (EMSP), una pequeña proporción de personas con EM (10 a 15%) experimentan un deterioro progresivo desde el inicio, lo que se conoce como EM primaria progresiva (EMPP). La mayoría de los tratamientos han sido aprobados para su uso en la EM recurrente; Hay menos tratamientos con menor eficacia para las formas progresivas de EM. [202] [199] [23] El pronóstico de la EM progresiva es peor, con una acumulación más rápida de la discapacidad, aunque con una variación individual considerable. [202] En la EMPP no tratada, el tiempo medio desde el inicio hasta la necesidad de una ayuda para caminar se estima en siete años. [23] En SPMS, un estudio de cohorte de 2014 informó que las personas necesitaban una ayuda para caminar después de un promedio de cinco años desde el inicio de SPMS, y estaban postradas en una silla o en cama después de un promedio de quince años. [203]

Tras el diagnóstico de EM, las características que predicen una peor evolución son el sexo masculino, la mayor edad y una mayor discapacidad al momento del diagnóstico; el sexo femenino se asocia con una mayor tasa de recaída. [204] A partir de 2018, ningún biomarcador puede predecir con precisión la progresión de la enfermedad en cada paciente. [200] Las lesiones de la médula espinal, las anomalías en la resonancia magnética y una mayor atrofia cerebral predicen un peor curso, aunque la atrofia cerebral como predictor del curso de la enfermedad es experimental y no se utiliza en la práctica clínica a partir de 2018. [204] El tratamiento temprano conduce a un mejor pronóstico, pero una mayor frecuencia de recaída cuando se trata con DMT se asocia con un peor pronóstico. [200] [204] Un estudio poblacional longitudinal de 60 años realizado en Noruega encontró una esperanza de vida 7 años más corta en la EM en comparación con la población general y un aumento en la supervivencia en la EM durante el período de observación. La mediana de esperanza de vida para los pacientes con EMRR fue de 77,8 años y de 71,4 años para la EMPP, en comparación con 81,8 años para la población general. La esperanza de vida de los hombres era 5 años menor que la de las mujeres. [205]

Epidemiología

Muertes por esclerosis múltiple por millón de personas en 2012
  0
  1
  2
  3–5
  6-12
  13–25

La EM es el trastorno autoinmune más común del sistema nervioso central. [22] La última estimación del número total de personas con EM fue de 2,8 millones en todo el mundo, con una prevalencia de 36 por 100.000 personas. Además, la prevalencia varía ampliamente en diferentes regiones del mundo. [24] En África, hay 5 personas por cada 100.000 diagnosticadas con EM, en comparación con el sudeste asiático, donde la prevalencia es de 9 por 100.000, 112 por 100.000 en las Américas y 133 por 100.000 en Europa. [206]

Las tasas crecientes de EM pueden explicarse simplemente por un mejor diagnóstico. [2] Los estudios sobre patrones poblacionales y geográficos han sido comunes [57] y han dado lugar a una serie de teorías sobre la causa. [17] [74] [82]

La EM suele aparecer en adultos entre los veinte y los treinta, pero rara vez puede comenzar en la infancia y después de los 50 años. [2] [98] El subtipo progresivo primario es más común en personas de cincuenta años. [117] Al igual que muchos trastornos autoinmunes, la enfermedad es más común en las mujeres y la tendencia puede estar aumentando. [1] [207] A partir de 2020, a nivel mundial es aproximadamente dos veces más común en mujeres que en hombres, y la proporción de mujeres y hombres con EM llega a 4:1 en algunos países. [208] [ cita médica necesaria ] En los niños, es incluso más común en mujeres que en hombres, [1] mientras que en personas mayores de cincuenta años, afecta a hombres y mujeres casi por igual. [117]

Historia

descubrimiento medico

Detalle del dibujo de Carswell de lesiones de EM en el tronco del encéfalo y la médula espinal (1838)

Robert Carswell (1793-1857), profesor británico de patología , y Jean Cruveilhier (1791-1873), profesor francés de anatomía patológica, describieron e ilustraron muchos de los detalles clínicos de la enfermedad, pero no la identificaron como una enfermedad separada. [209] Específicamente, Carswell describió las lesiones que encontró como "una lesión notable de la médula espinal acompañada de atrofia". [1] Bajo el microscopio, el patólogo suizo Georg Eduard Rindfleisch (1836-1908) observó en 1863 que las lesiones asociadas a la inflamación se distribuían alrededor de los vasos sanguíneos. [210] [211]

El neurólogo francés Jean-Martin Charcot (1825–1893) fue la primera persona en reconocer la esclerosis múltiple como una enfermedad distinta en 1868. [209] Resumiendo informes anteriores y añadiendo sus propias observaciones clínicas y patológicas, Charcot llamó a la enfermedad esclerosa en placas .

Historial de diagnóstico

El primer intento de establecer un conjunto de criterios diagnósticos se debió también a Charcot en 1868. Publicó lo que hoy se conoce como la " Tríada de Charcot ", consistente en nistagmo, temblor intencional y habla telegráfica (discurso de exploración). [212] Charcot también observó cambios cognitivos y describió a sus pacientes con un "marcado debilitamiento de la memoria" y "concepciones que se formaban lentamente". [25]

El diagnóstico se basaba en la tríada de Charcot y la observación clínica hasta que Schumacher hizo el primer intento de estandarizar criterios en 1965 introduciendo unos requisitos fundamentales: la diseminación de las lesiones en el tiempo (DIT) y el espacio (DIS), y que "los signos y síntomas no se pueden explicar". mejor por otro proceso patológico". [212] El requisito DIT y DIS fue heredado posteriormente por los criterios de Poser y McDonald, cuya revisión de 2017 está en uso. [212] [200]

Durante el siglo XX, se desarrollaron teorías sobre la causa y la patogénesis y en la década de 1990 comenzaron a aparecer tratamientos eficaces. [1] Desde principios del siglo XXI se han ido perfeccionando los conceptos. La revisión de 2010 de los criterios de McDonald permitió el diagnóstico de EM con una sola lesión probada (CIS). [213]

En 1996, la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (NMSS) (Comité Asesor sobre Ensayos Clínicos) de EE. UU. definió la primera versión de los fenotipos clínicos que está en uso. En esta primera versión proporcionaron definiciones estandarizadas para cuatro cursos clínicos de EM: recurrente-remitente (RR), secundaria progresiva (SP), primaria progresiva (PP) y progresiva recurrente (PR). En 2010, se eliminó PR y se incorporó CIS. [213] Tres años más tarde, la revisión de 2013 de los "fenotipos para el curso de la enfermedad" se vio obligada a considerar el CIS como uno de los fenotipos de la EM, dejando obsoletas algunas expresiones como "conversión de CIS a EM". [214] Otras organizaciones han propuesto posteriormente nuevos fenotipos clínicos, como HAMS (EM altamente activa). [215]

Casos historicos

Estudio fotográfico de locomoción de una mujer con EM con dificultades para caminar creado en 1887 por Muybridge

Hay varios relatos históricos de personas que probablemente padecían EM y vivieron antes o poco después de que Charcot describiera la enfermedad.

Una joven llamada Halldora que vivió en Islandia alrededor del año 1200 perdió repentinamente la visión y la movilidad, pero las recuperó siete días después. Santa Lidwina de Schiedam (1380-1433), una monja holandesa , puede ser una de las primeras personas claramente identificables con EM. Desde los 16 años hasta su muerte a los 53, tuvo dolores intermitentes, debilidad en las piernas y pérdida de visión: síntomas típicos de la EM. [216] Ambos casos han llevado a la propuesta de una hipótesis del "gen vikingo" para la diseminación de la enfermedad. [217]

Augustus Frederick d'Este (1794–1848), hijo del príncipe Augustus Frederick, duque de Sussex y Lady Augusta Murray y nieto de Jorge III del Reino Unido , casi con certeza tenía EM. D'Este dejó un diario detallado que describe sus 22 años viviendo con la enfermedad. Su diario comenzó en 1822 y terminó en 1846, aunque permaneció desconocido hasta 1948. Sus síntomas comenzaron a los 28 años con una pérdida visual repentina y transitoria ( amaurosis fugax ) tras el funeral de un amigo. Durante su enfermedad, desarrolló debilidad en las piernas, torpeza en las manos, entumecimiento, mareos, alteraciones de la vejiga y disfunción eréctil . En 1844 empezó a utilizar silla de ruedas. A pesar de su enfermedad, mantuvo una visión optimista de la vida. [218] [219] Otro relato temprano de la EM lo mantuvo el cronista británico WNP Barbellion , seudónimo de Bruce Frederick Cummings (1889-1919), quien mantuvo un registro detallado de su diagnóstico y lucha. [219] Su diario se publicó en 1919 como El diario de un hombre decepcionado . [220] Charles Dickens , un agudo observador, describió una posible neuritis óptica bilateral con visión de contraste reducida y fenómeno de Uhthoff en el personaje femenino principal de Bleak House (1852-1853), Esther Summerville. [221]

Investigación

Virus de Epstein Barr

A partir de 2022, se investiga activamente la patogénesis de la EM en relación con el virus de Epstein-Barr (VEB) , al igual que las terapias modificadoras de la enfermedad; Se busca comprender cómo los factores de riesgo se combinan con el EBV para iniciar la EM. Se podría comprender mejor si el VEB es la única causa de la EM si se desarrolla una vacuna contra el VEB y se demuestra que también previene la EM. [dieciséis]

Aunque diversos estudios han demostrado la conexión entre una infección por EBV y un desarrollo posterior de esclerosis múltiple, los mecanismos detrás de esta correlación no están completamente claros y se han propuesto varias teorías para explicar la relación entre las dos enfermedades. Se cree que la participación de las células B infectadas por el VEB (linfocitos B) [222] y la participación de los anticuerpos anti- EBNA , que parecen ser significativamente mayores en pacientes con esclerosis múltiple, desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad. . [223] Esto se ve respaldado por el hecho de que el tratamiento contra las células B, por ejemplo, ocrelizumab , reduce los síntomas de la esclerosis múltiple: las recaídas anuales aparecen con menos frecuencia y la progresión de la discapacidad es más lenta. [224] Un estudio de la Universidad de Stanford de 2022 ha demostrado que durante una infección por EBV, puede ocurrir un mimetismo molecular, donde el sistema inmunológico producirá anticuerpos contra la proteína EBNA 1, que al mismo tiempo es capaz de unirse a GlialCAM en la mielina. Además, observaron un fenómeno que es poco común en personas sanas pero que a menudo se detecta en pacientes con esclerosis múltiple: las células B viajan al cerebro y la médula espinal, donde producen bandas de anticuerpos oligoclonales. La mayoría de estas bandas oligoclonales tienen afinidad por la proteína viral EBNA1, que tiene reacción cruzada con GlialCAM. Estos anticuerpos abundan en aproximadamente el 20-25% de los pacientes con esclerosis múltiple y empeoran la desmielinización autoinmune, lo que conduce en consecuencia a una exacerbación fisiopatológica de la enfermedad. Además, la expansión oligoclonal intratecal con una hipermutación somática constante es única en la esclerosis múltiple en comparación con otras enfermedades neuroinflamatorias. En el estudio también se midió la abundancia de anticuerpos con los genes IGHV 3-7, lo que parece estar relacionado con el progreso de la enfermedad. Los anticuerpos basados ​​en IGHV3–7 se unen con alta afinidad a EBNA1 y GlialCAM. Este proceso promueve activamente la desmielinización. Es probable que las células B, que expresan los genes IGHV 3-7, ingresaran al LCR y experimentaran una maduración de afinidad después de enfrentarse a GlialCAM, lo que condujo en consecuencia a la producción de anticuerpos anti-GlialCAM de alta afinidad. Esto se demostró además en el modelo de ratón EAE, donde la inmunización con EBNA1 provocó una fuerte respuesta de las células B contra GlialCAM, lo que empeoró la EAE. [225]

Retrovirus endógenos humanos

Dos miembros de la familia de retrovirus endógenos humanos W ( HERV -W), a saber, ERVWE1 y retrovirus asociados a la EM (MSRV), pueden ser cofactores en la inmunopatogénesis de la EM. Los HERV constituyen hasta el 8% del genoma humano; la mayoría son epignéticamente silenciosas, pero pueden reactivarse por virus exógenos, condiciones proinflamatorias y/o estrés oxidativo. [226] [227] [228]

Medicamentos

Los medicamentos que influyen en los canales iónicos de sodio dependientes de voltaje se están investigando como una posible estrategia neuroprotectora debido al papel hipotético del sodio en el proceso patológico que conduce a la lesión axonal y la discapacidad acumulada. No hay pruebas suficientes del efecto de los bloqueadores de los canales de sodio en personas con EM. [229]

Patogénesis

La EM es una entidad clínicamente definida con varias presentaciones atípicas. Se han encontrado algunos autoanticuerpos en casos atípicos de EM, dando lugar a familias de enfermedades separadas y restringiendo el concepto anteriormente más amplio de EM.

Se encontraron autoanticuerpos anti-AQP4 en la neuromielitis óptica (NMO), que anteriormente se consideraba una variante de la EM. Se ha aceptado un espectro de enfermedades denominadas NMOSD (enfermedades del espectro NMO) o enfermedades anti-AQP4. [230] Algunos casos de EM presentaban autoanticuerpos anti-MOG , principalmente superpuestos con la variante de Marburg. Se encontró que los autoanticuerpos anti-MOG también están presentes en ADEM y se está considerando un segundo espectro de enfermedades separadas. Este espectro se nombra de manera inconsistente entre diferentes autores, pero normalmente es algo similar a las enfermedades desmielinizantes anti-MOG . [230]

Se acepta un tercer tipo de autoanticuerpos. Se trata de varios autoanticuerpos antineurofascina que dañan los nódulos de Ranvier de las neuronas. Estos anticuerpos están más relacionados con la desmielinización nerviosa periférica, pero también se encontraron en la EMPP crónica progresiva y en la desmielinización central y periférica combinada (CCPD, que se considera otra presentación atípica de EM). [231]

Además de la importancia de los autoanticuerpos en la EM, se han informado cuatro patrones diferentes de desmielinización, lo que abre la puerta a considerar la EM como una enfermedad heterogénea . [232]

Biomarcadores de enfermedades

Exploración cerebral por resonancia magnética producida mediante una secuencia de fase de eco de gradiente que muestra un depósito de hierro en una lesión de sustancia blanca (dentro del cuadro verde en el medio de la imagen; realzada y marcada con una flecha roja en la esquina superior izquierda) [233]

Dado que la progresión de la enfermedad es el resultado de la degeneración de las neuronas, se están investigando las funciones de las proteínas que muestran pérdida de tejido nervioso, como los neurofilamentos , la tau y el N-acetilaspartato . [234] [235]

La mejora de las técnicas de neuroimagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética, promete mejorar el diagnóstico y las predicciones. En cuanto a la resonancia magnética, existen varias técnicas que ya han demostrado cierta utilidad en entornos de investigación y podrían introducirse en la práctica clínica, como las secuencias de recuperación de doble inversión, la transferencia de magnetización , el tensor de difusión y la resonancia magnética funcional . [236] Estas técnicas son más específicas para la enfermedad que las existentes, pero aún carecen de cierta estandarización de los protocolos de adquisición y la creación de valores normativos. [236] Este es particularmente el caso de la espectroscopia de resonancia magnética de protones , para la cual una serie de variaciones metodológicas observadas en la literatura pueden subyacer a continuas inconsistencias en las anomalías metabólicas del sistema nervioso central, particularmente en N-acetil aspartato , mioinositol , colina , glutamato , GABA. y GSH , observado para la esclerosis múltiple y sus subtipos. [237] Hay otras técnicas en desarrollo que incluyen agentes de contraste capaces de medir niveles de macrófagos periféricos , inflamación o disfunción neuronal, [236] y técnicas que miden la deposición de hierro que podrían servir para determinar el papel de esta característica en la EM, o el de la perfusión cerebral. [236]

COVID-19

Se descubrió que la tasa de hospitalización era mayor entre las personas con EM e infección por COVID-19, del 10 %, mientras que la tasa de infección combinada se estima en el 4 %. La prevalencia combinada de muerte en personas hospitalizadas con EM se estima en un 4%. [238]

Otras teorías emergentes

Una hipótesis emergente, conocida como hipótesis de la higiene, sugiere que la exposición temprana a agentes infecciosos ayuda a desarrollar el sistema inmunológico y reduce la susceptibilidad a alergias y trastornos autoinmunes. La hipótesis de la higiene se ha relacionado con la EM y las hipótesis del microbioma . [239]

También se ha propuesto que ciertas bacterias que se encuentran en el intestino utilizan el mimetismo molecular para infiltrarse en el cerebro a través del eje intestino-cerebro , iniciando una respuesta inflamatoria y aumentando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Los niveles de vitamina D también se han correlacionado con la EM; niveles más bajos de vitamina D corresponden a un mayor riesgo de EM, lo que sugiere una prevalencia reducida en los trópicos (un área con más luz solar rica en vitamina D), lo que fortalece el impacto de la ubicación geográfica en el desarrollo de la EM. [240] Los mecanismos de la EM comienzan cuando las células T CD4+ efectoras autorreactivas periféricas se activan y se mueven hacia el SNC. Las células presentadoras de antígenos localizan la reactivación de las células T CD4 efectoras autorreactivas una vez que han ingresado al SNC, atrayendo más células T y macrófagos para formar la lesión inflamatoria. [241] [ cita médica necesaria ] En pacientes con EM, los macrófagos y la microglía se ensamblan en lugares donde se producen activamente la desmielinización y la neurodegeneración, y la activación microglial es más evidente en la sustancia blanca de apariencia normal de los pacientes con EM. [242] Los astrocitos generan sustancias químicas neurotóxicas como el óxido nítrico y el TNFα , atraen monocitos inflamatorios neurotóxicos al SNC y son responsables de la astrogliosis , la cicatrización que previene la propagación de la neuroinflamación y mata las neuronas dentro del área cicatrizada. [243] [ se necesita una mejor fuente ]

En 2024, los científicos compartieron sus investigaciones sobre sus hallazgos sobre la antigua migración al norte de Europa desde el área cultural de Yamnaya , rastreando el ADN y las variantes del gen MS que se remontan a unos 5.000 años. [244] [245] El gen original protegía a los antiguos pastores de ganado de las enfermedades animales, pero los estilos de vida modernos, las dietas y una mejor higiene han permitido que el gen se desarrolle, lo que resulta en un mayor riesgo de EM en la actualidad. [246]

Ver también

Referencias

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