En medicina, la hipótesis de la higiene afirma que la exposición en la primera infancia a determinados microorganismos (como la flora intestinal y los helmintos ) protege contra las alergias fortaleciendo el sistema inmunológico . [1] [2] En particular, se cree que la falta de dicha exposición conduce a una tolerancia inmune deficiente . [1] El período de exposición comienza antes del nacimiento y finaliza en la edad escolar. [3]
Si bien las primeras versiones de la hipótesis se referían a la exposición a microorganismos en general, las versiones posteriores se aplican a un conjunto específico de microbios que han coevolucionado con los humanos. [1] [4] [2] Las actualizaciones han recibido varios nombres, incluida la hipótesis del agotamiento del microbioma , la hipótesis de la microflora y la hipótesis de los "viejos amigos" . [4] [5] Existe una cantidad significativa de evidencia que respalda la idea de que la falta de exposición a estos microbios está relacionada con alergias u otras afecciones, [2] [6] [7] aunque muchos científicos todavía lo rechazan. [4] [8] [9]
El término "hipótesis de la higiene" se ha calificado de inapropiado porque la gente lo interpreta incorrectamente como una referencia a su propia limpieza. [1] [8] [10] [11] Tener una peor higiene personal, como no lavarse las manos antes de comer, solo aumenta el riesgo de infección sin afectar el riesgo de alergias o trastornos inmunológicos. [1] [4] [9] La higiene es esencial para proteger a las poblaciones vulnerables, como las personas mayores, de las infecciones, prevenir la propagación de la resistencia a los antibióticos y combatir enfermedades infecciosas emergentes como el Ébola o el COVID-19 . [12] La hipótesis de la higiene no sugiere que tener más infecciones durante la infancia sea un beneficio general. [1] [8]
La idea de un vínculo entre la infección parasitaria y los trastornos inmunológicos se sugirió por primera vez en 1968 [13] antes de la llegada de las técnicas de secuenciación del ADN a gran escala . La formulación original de la hipótesis de la higiene data de 1989, cuando David Strachan propuso que una menor incidencia de infecciones en la primera infancia podría ser una explicación para el aumento de enfermedades alérgicas como el asma y la fiebre del heno durante el siglo XX. [14]
La hipótesis de la higiene también se ha ampliado más allá de las alergias y también se estudia en el contexto de una gama más amplia de afecciones afectadas por el sistema inmunológico, en particular enfermedades inflamatorias . [15] Estos incluyen diabetes tipo 1 , [16] esclerosis múltiple, [17] [10] y también algunos tipos de depresión [17] [18] y cáncer. [19] Por ejemplo, la distribución global de la esclerosis múltiple se correlaciona negativamente con la del helminto Trichuris trichiura y su incidencia se correlaciona negativamente con la infección por Helicobacter pylori . [10] La hipótesis original de Strachan no podía explicar cómo varias afecciones alérgicas aumentaron o aumentaron en prevalencia en diferentes momentos, como por ejemplo por qué las alergias respiratorias comenzaron a aumentar mucho antes que las alergias alimentarias, que no se volvieron más comunes hasta cerca del final del siglo XX. . [12]
En 2003, Graham Rook propuso la hipótesis de los "viejos amigos", que se ha descrito como una explicación más racional del vínculo entre la exposición microbiana y los trastornos inflamatorios. [20] La hipótesis afirma que las exposiciones microbianas vitales no son los resfriados, la gripe, el sarampión y otras infecciones infantiles comunes que han evolucionado relativamente recientemente durante los últimos 10.000 años, sino más bien los microbios ya presentes durante la evolución de los mamíferos y los humanos, que podrían persistir en pequeños grupos de cazadores-recolectores como microbiota, infecciones latentes toleradas o estados de portador. Propuso que la coevolución con estas especies ha resultado en que adquieran un papel en el desarrollo del sistema inmunológico. [ cita necesaria ]
La formulación original de Strachan de la hipótesis de la higiene también se centró en la idea de que las familias más pequeñas proporcionaban una exposición microbiana insuficiente en parte debido a una menor propagación de infecciones de persona a persona, pero también debido a "mejores comodidades en el hogar y estándares más altos de limpieza personal". [14] Parece probable que esta fuera la razón por la que la llamó "hipótesis de la higiene". Aunque la "revolución de la higiene" de los siglos XIX y XX puede haber sido un factor importante, ahora parece más probable que, si bien las medidas de salud pública como el saneamiento , el agua potable y la recolección de basura contribuyeron decisivamente a reducir nuestra exposición al cólera , la fiebre tifoidea y y así sucesivamente, también privaron a la gente de su exposición a los "viejos amigos" que ocupan los mismos hábitats ambientales. [21]
El aumento de las enfermedades autoinmunes y la leucemia linfoblástica aguda entre los jóvenes del mundo desarrollado estaba vinculado a la hipótesis de la higiene. [22] [23] [24] El autismo puede estar asociado con cambios en el microbioma intestinal e infecciones tempranas. [25] El riesgo de enfermedades inflamatorias crónicas también depende de factores como la dieta, la contaminación, la actividad física, la obesidad, los factores socioeconómicos y el estrés. La predisposición genética también es un factor. [26] [27] [28]
Dado que las alergias y otras enfermedades inflamatorias crónicas son en gran medida enfermedades de los últimos 100 años, la "revolución de la higiene" de los últimos 200 años fue objeto de escrutinio como posible causa. Durante el siglo XIX, se produjeron mejoras radicales en el saneamiento y la calidad del agua en Europa y América del Norte. La introducción de sanitarios y sistemas de alcantarillado, la limpieza de las calles de la ciudad y alimentos más limpios fueron parte de este programa. Esto, a su vez, condujo a una rápida disminución de las enfermedades infecciosas, particularmente durante el período 1900-1950, debido a una menor exposición a agentes infecciosos. [21]
Aunque la idea de que la exposición a ciertas infecciones puede disminuir el riesgo de alergia no es nueva, Strachan fue uno de los primeros en proponerla formalmente, en un artículo publicado en el British Medical Journal en 1989. Este artículo proponía explicar la observación de que el heno la fiebre y el eczema , ambas enfermedades alérgicas, fueron menos comunes en niños de familias numerosas, que presumiblemente estuvieron expuestos a más agentes infecciosos a través de sus hermanos, que en niños de familias con un solo hijo. [29] Anteriormente se pensaba que el aumento de la aparición de alergias era el resultado del aumento de la contaminación. [8] La hipótesis fue investigada extensamente por inmunólogos y epidemiólogos y se ha convertido en un marco teórico importante para el estudio de los trastornos inflamatorios crónicos. [ cita necesaria ]
La "hipótesis de los viejos amigos" propuesta en 2003 [20] puede ofrecer una mejor explicación del vínculo entre la exposición microbiana y las enfermedades inflamatorias. [18] [20] Esta hipótesis sostiene que las exposiciones vitales no son el resfriado común y otras infecciones recientemente evolucionadas, que no tienen más de 10.000 años, sino más bien microbios ya presentes en la época de los cazadores-recolectores cuando el sistema inmunológico humano estaba evolucionando. Las infecciones infantiles convencionales son en su mayoría "infecciones colectivas" que matan o inmunizan y, por tanto, no pueden persistir en grupos aislados de cazadores-recolectores. Las infecciones colectivas comenzaron a aparecer después de la revolución agrícola neolítica , cuando las poblaciones humanas aumentaron en tamaño y proximidad. Los microbios que coevolucionaron con los sistemas inmunológicos de los mamíferos son mucho más antiguos. Según esta hipótesis, los humanos se volvieron tan dependientes de ellos que su sistema inmunológico no puede desarrollarse ni funcionar correctamente sin ellos.
Rook propuso que estos microbios probablemente incluyan:
La hipótesis modificada se amplió posteriormente para incluir la exposición a bacterias y parásitos simbióticos . [30]
"La evolución convierte lo inevitable en una necesidad". Esto significa que la mayor parte de la evolución de los mamíferos tuvo lugar en el barro y la vegetación en descomposición y más del 90 por ciento de la evolución humana tuvo lugar en comunidades aisladas de cazadores-recolectores y comunidades agrícolas. Por lo tanto, el sistema inmunológico humano ha evolucionado para anticipar ciertos tipos de aportes microbianos, haciendo que la exposición inevitable se convierta en una necesidad. No se ha demostrado que los organismos implicados en la hipótesis de la higiene causen la prevalencia de la enfermedad, sin embargo, existen datos suficientes sobre los lactobacilos, las micobacterias saprofitas del ambiente y los helmintos y su asociación. Estas bacterias y parásitos se han encontrado comúnmente en la vegetación, el barro y el agua a lo largo de la evolución. [18] [20]
Se han propuesto múltiples mecanismos posibles sobre cómo los microorganismos de los "viejos amigos" previenen las enfermedades autoinmunes y el asma. Incluyen:
La hipótesis de la "diversidad microbiana", propuesta por Paolo Matricardi y desarrollada por von Hertzen, [31] [32] sostiene que la diversidad de microbios en el intestino y otros sitios es un factor clave para preparar el sistema inmunológico, en lugar de una colonización estable con un especies particulares. La exposición a diversos organismos en las primeras etapas del desarrollo crea una "base de datos" que permite al sistema inmunológico identificar agentes dañinos y normalizarse una vez que se elimina el peligro. [ cita necesaria ]
Para las enfermedades alérgicas, los momentos más importantes de exposición son: principios del desarrollo; más tarde durante el embarazo; y los primeros días o meses de la infancia. La exposición debe mantenerse durante un período significativo. Esto concuerda con la evidencia de que el parto por cesárea puede estar asociado con un aumento de las alergias, mientras que la lactancia materna puede tener un efecto protector. [21]
Los humanos y los microbios que albergan han coevolucionado durante miles de siglos; sin embargo, se cree que la especie humana ha pasado por numerosas fases en la historia caracterizadas por diferentes exposiciones a patógenos. Por ejemplo, en las primeras sociedades humanas, una pequeña interacción entre sus miembros dio lugar a una selección particular de un grupo relativamente limitado de patógenos que tenían altas tasas de transmisión. Se considera que el sistema inmunológico humano probablemente esté sometido a una presión selectiva por parte de patógenos que son responsables de regular a la baja ciertos alelos y, por tanto, fenotipos en los humanos. Los genes de talasemia moldeados por las especies de Plasmodium que expresan la presión de selección podrían ser un modelo para esta teoría [33], pero no se muestran in vivo.
Estudios genómicos comparativos recientes han demostrado que los genes de la respuesta inmune (genes reguladores codificantes de proteínas y no codificantes) tienen menos restricciones evolutivas y son más frecuentemente atacados por una selección positiva de patógenos que coevolucionan con el sujeto humano. De todos los diversos tipos de patógenos que se sabe que causan enfermedades en humanos, los helmintos merecen especial atención, debido a su capacidad para modificar la prevalencia o gravedad de ciertas respuestas relacionadas con el sistema inmunológico en modelos humanos y de ratón. De hecho, investigaciones recientes han demostrado que los gusanos parásitos han ejercido una presión selectiva más fuerte sobre genes humanos seleccionados que codifican interleucinas y receptores de interleucina en comparación con patógenos virales y bacterianos. Se cree que los helmintos eran tan antiguos como el sistema inmunológico adaptativo , lo que sugiere que pueden haber coevolucionado, lo que también implica que nuestro sistema inmunológico se ha centrado fuertemente en combatir las infecciones helmínticas, en la medida en que potencialmente interactúa con ellos en las primeras etapas de la infancia. La interacción huésped-patógeno es una relación muy importante que sirve para moldear el desarrollo del sistema inmunológico en las primeras etapas de la vida. [34] [35] [36] [37]
El principal mecanismo propuesto de la hipótesis de la higiene es un desequilibrio entre los subtipos TH 1 y TH 2 de células T auxiliares . [10] [38] La activación insuficiente del brazo T H 1 estimularía la defensa celular del sistema inmunológico y conduciría a un brazo T H 2 hiperactivo, estimulando la inmunidad mediada por anticuerpos del sistema inmunológico, lo que a su vez condujo a reacciones alérgicas. enfermedad. [39]
Sin embargo, esta explicación no puede explicar el aumento de la incidencia (similar al aumento de las enfermedades alérgicas) de varias enfermedades autoinmunes mediadas por TH 1 , incluida la enfermedad inflamatoria intestinal , la esclerosis múltiple y la diabetes tipo I. [Figura 1Bach] Sin embargo, se ha descubierto que el gradiente norte-sur observado en la prevalencia de la esclerosis múltiple está inversamente relacionado con la distribución global de la infección parasitaria. [Figura 2Bach] Además, la investigación ha demostrado que los pacientes con EM infectados con parásitos mostraban T H 2 respuestas inmunes de tipo a diferencia del fenotipo inmune proinflamatorio T H 1 observado en pacientes con esclerosis múltiple no infectados. [Fleming] También se ha demostrado que la infección parasitaria mejora la enfermedad inflamatoria intestinal y puede actuar de manera similar a como lo hace en la esclerosis múltiple. .[Lee] [ cita necesaria ]
Las condiciones alérgicas son causadas por respuestas inmunológicas inapropiadas a antígenos inofensivos impulsados por una respuesta inmune mediada por TH 2 ; las células TH 2 producen interleucina 4 , interleucina 5 , interleucina 6 , interleucina 13 y estimulan predominantemente la producción de inmunoglobulina E. [23] Muchas bacterias y virus provocan una respuesta inmune mediada por TH 1 , que regula negativamente las respuestas de TH 2. Las respuestas inmunes TH 1 se caracterizan por la secreción de citocinas proinflamatorias como la interleucina 2 , IFNγ y TNFα . Los factores que favorecen un fenotipo predominantemente T H 1 incluyen: hermanos mayores, familia numerosa, asistencia temprana a guarderías, infección (TB, sarampión o hepatitis), vida rural o contacto con animales. El fenotipo dominado por AT H 2 se asocia con un alto uso de antibióticos, estilo de vida occidental, entorno urbano, dieta y sensibilidad a los ácaros del polvo y las cucarachas. Las respuestas TH 1 y TH 2 son recíprocamente inhibidoras, de modo que cuando una está activa, la otra se suprime. [40] [41] [42]
Una explicación alternativa es que el sistema inmunológico en desarrollo debe recibir estímulos (de agentes infecciosos, bacterias simbióticas o parásitos) para desarrollar adecuadamente células T reguladoras . Sin esos estímulos se vuelve más susceptible a enfermedades autoinmunes y enfermedades alérgicas, debido a respuestas TH 1 y TH 2 insuficientemente reprimidas , respectivamente . [43] Por ejemplo, todos los trastornos inflamatorios crónicos muestran evidencia de inmunorregulación fallida. [26] En segundo lugar, los helmintos, las bacterias pseudocomensales ambientales no patógenas o ciertos comensales intestinales y probióticos impulsan la inmunorregulación. Bloquean o tratan modelos de todas las enfermedades inflamatorias crónicas. [44]
Existe una cantidad significativa de evidencia que respalda la idea de que la exposición microbiana está relacionada con alergias u otras afecciones, [2] [6] [7] aunque todavía existe desacuerdo científico. [4] [8] [9] Dado que la higiene es difícil de definir o medir directamente, se utilizan marcadores sustitutos, como el nivel socioeconómico, los ingresos y la dieta. [38]
Los estudios han demostrado que diversas enfermedades inmunológicas y autoinmunes son mucho menos comunes en el mundo en desarrollo que en el mundo industrializado y que los inmigrantes del mundo en desarrollo al mundo industrializado desarrollan cada vez más trastornos inmunológicos en relación con el tiempo transcurrido desde su llegada al mundo industrializado. [23] Esto es cierto para el asma y otros trastornos inflamatorios crónicos. [18] El aumento en las tasas de alergia se atribuye principalmente a la dieta y a la reducción de la diversidad del microbioma, aunque las razones mecanísticas no están claras. [45]
El uso de antibióticos en el primer año de vida se ha relacionado con el asma y otras enfermedades alérgicas, [46] y el aumento de las tasas de asma también se asocia con el parto por cesárea . [47] Sin embargo, al menos un estudio sugiere que las prácticas de higiene personal pueden no estar relacionadas con la incidencia del asma. [9] El uso de antibióticos reduce la diversidad de la microbiota intestinal. Aunque varios estudios han demostrado asociaciones entre el uso de antibióticos y el desarrollo posterior de asma o alergia, otros estudios sugieren que el efecto se debe al uso más frecuente de antibióticos en niños asmáticos. Las tendencias en el uso de vacunas también pueden ser relevantes, pero los estudios epidemiológicos no respaldan de manera consistente un efecto perjudicial de la vacunación/inmunización sobre las tasas de atopia . [21] En apoyo de la hipótesis de los viejos amigos, se encontró que el microbioma intestinal difiere entre los niños estonios y suecos alérgicos y no alérgicos (aunque este hallazgo no se replicó en una cohorte más grande), y la biodiversidad de la flora intestinal en pacientes con la enfermedad de Crohn disminuyó. [23]
La hipótesis de la higiene no se aplica a todas las poblaciones. [9] [38] Por ejemplo, en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal , es principalmente relevante cuando el nivel de riqueza de una persona aumenta, ya sea debido a cambios en la sociedad o al mudarse a un país más rico, pero no cuando la riqueza permanece constante. a un nivel alto. [38]
La hipótesis de la higiene tiene dificultades para explicar por qué las enfermedades alérgicas también ocurren en regiones menos prósperas. [9] Además, la exposición a algunas especies microbianas en realidad aumenta la susceptibilidad futura a enfermedades, como en el caso de la infección por rinovirus (la principal fuente del resfriado común ), que aumenta el riesgo de asma. [4] [48]
Las investigaciones actuales sugieren que la manipulación de la microbiota intestinal puede tratar o prevenir alergias y otras afecciones relacionadas con el sistema inmunológico. [2] Se están investigando varios enfoques. Nunca se ha demostrado que los probióticos (bebidas o alimentos) reintroduzcan microbios en el intestino. Hasta el momento, no se han identificado específicamente microbios terapéuticamente relevantes. [49] Sin embargo, en algunos estudios se ha descubierto que las bacterias probióticas reducen los síntomas alérgicos. [15] Otros enfoques que se están investigando incluyen los prebióticos , que promueven el crecimiento de la flora intestinal, y los simbióticos , el uso de prebióticos y probióticos al mismo tiempo. [2]
Si estas terapias se aceptan, las implicaciones de política pública incluyen proporcionar espacios verdes en áreas urbanas o incluso brindar acceso a entornos agrícolas para los niños. [50]
La terapia helmíntica es el tratamiento de enfermedades autoinmunes y trastornos inmunológicos mediante la infestación deliberada con una larva u óvulos de helminto . La terapia helmíntica surgió de la búsqueda de razones por las cuales la incidencia de trastornos inmunológicos y enfermedades autoinmunes se correlaciona con el nivel de desarrollo industrial. [51] [52] La relación exacta entre los helmintos y las alergias no está clara, en parte porque los estudios tienden a utilizar diferentes definiciones y resultados, y debido a la amplia variedad entre las especies de helmintos y las poblaciones que infectan. [53] Las infecciones inducen una respuesta inmune tipo 2, que probablemente evolucionó en los mamíferos como resultado de tales infecciones; La infección crónica por helmintos se ha relacionado con una sensibilidad reducida en las células T periféricas, y varios estudios han encontrado que la desparasitación conduce a un aumento de la sensibilidad alérgica. [54] [13] Sin embargo, en algunos casos, los helmintos y otros parásitos son la causa del desarrollo de alergias. [4] Además, estas infecciones no son en sí mismas un tratamiento, ya que constituyen una importante carga de morbilidad y, de hecho, son una de las enfermedades desatendidas más importantes . [54] [13] El desarrollo de fármacos que imiten los efectos sin causar enfermedades está en progreso. [4]
La reducción de la confianza del público en la higiene tiene posibles consecuencias importantes para la salud pública. [12] La higiene es esencial para proteger a las poblaciones vulnerables, como los ancianos, de las infecciones, prevenir la propagación de la resistencia a los antibióticos y combatir enfermedades infecciosas emergentes como el SARS y el Ébola . [12]
La mala interpretación del término "hipótesis de la higiene" ha dado lugar a una oposición injustificada a la vacunación , así como a otras importantes medidas de salud pública. [8] Se ha sugerido que la conciencia pública sobre la forma inicial de la hipótesis de la higiene ha llevado a un mayor desprecio por la higiene en el hogar. [55] La comunicación eficaz de la ciencia al público se ha visto obstaculizada por la presentación de la hipótesis de la higiene y otra información relacionada con la salud en los medios de comunicación. [12]
Ninguna evidencia respalda la idea de que reducir las prácticas modernas de limpieza e higiene tendría algún impacto en las tasas de trastornos inflamatorios y alérgicos crónicos, pero una cantidad significativa de evidencia indica que reducir la higiene aumentaría los riesgos de enfermedades infecciosas. [21] La frase "higiene específica" se ha utilizado para reconocer la importancia de la higiene para evitar patógenos. [1]
Si la limpieza personal y del hogar contribuye a reducir la exposición a microbios vitales, es probable que su papel sea pequeño. La idea de que las casas puedan volverse “estériles” mediante una limpieza excesiva es inverosímil, y la evidencia muestra que después de la limpieza, los microbios son rápidamente reemplazados por el polvo y el aire del exterior, por la excreción del cuerpo y otros seres vivos, así como por los alimentos. . [21] [56] [57] [58] El punto clave puede ser que el contenido microbiano de las viviendas urbanas se ha alterado, no debido a los hábitos de higiene personal y del hogar, sino porque son parte de entornos urbanos. Los cambios en la dieta y el estilo de vida también afectan a la microbiota intestinal, cutánea y respiratoria. [ cita necesaria ]
Al mismo tiempo que han aumentado las preocupaciones sobre las alergias y otras enfermedades inflamatorias crónicas, también lo han hecho las preocupaciones sobre las enfermedades infecciosas. [21] [59] [60] Las enfermedades infecciosas continúan cobrando un alto precio en la salud. Prevenir pandemias y reducir la resistencia a los antibióticos son prioridades globales, y la higiene es la piedra angular para contener estas amenazas. [ cita necesaria ]
El Foro Científico Internacional sobre Higiene del Hogar ha desarrollado un enfoque de gestión de riesgos para reducir los riesgos de infección en el hogar. Este enfoque utiliza evidencia microbiológica y epidemiológica para identificar las rutas clave de transmisión de infecciones en el hogar. Estos datos indican que las rutas críticas involucran las manos, las superficies de contacto con las manos y los alimentos y los utensilios de limpieza. La ropa y la ropa de casa implican riesgos algo menores. Las superficies que entran en contacto con el cuerpo, como bañeras y lavabos, pueden actuar como vehículos de infección, al igual que las superficies asociadas con los inodoros. La transmisión aérea puede ser importante para algunos patógenos. Un aspecto clave de este enfoque es que maximiza la protección contra patógenos e infecciones, pero es más relajado en cuanto a la limpieza visible para mantener la exposición normal a otros microbios humanos, animales y ambientales. [56]
