La giromitrina es una toxina y carcinógena presente en varios miembros del género fúngico Gyromitra , como G. esculenta . Su fórmula es C 4 H 8 N 2 O. Es inestable y se hidroliza fácilmente al compuesto tóxico monometilhidrazina CH 3 NHNH 2 . La monometilhidrazina actúa sobre el sistema nervioso central e interfiere con el uso y funcionamiento normal de la vitamina B 6 . El envenenamiento produce náuseas, calambres estomacales y diarrea, mientras que el envenenamiento grave puede provocar convulsiones , ictericia o incluso coma o muerte. Se ha demostrado que la exposición a la monometilhidrazina es cancerígena en pequeños mamíferos.
Durante al menos cien años se han reportado envenenamientos relacionados con el consumo de la falsa morilla Gyromitra esculenta , un hongo muy apreciado que se come principalmente en Finlandia y en algunas partes de Europa y América del Norte. Los expertos especularon que la reacción era más una alergia específica del consumidor, o una identificación errónea, en lugar de una toxicidad innata del hongo, debido a la amplia gama de efectos observados. Algunos sufrían gravemente o perecían, mientras que otros no mostraban síntomas después de comer cantidades similares de hongos del mismo plato. Sin embargo, otros se envenenarían después de comer previamente el hongo durante muchos años sin efectos nocivos. [1] En 1885, Böhm y Külz describieron el ácido helvéllico, una sustancia aceitosa que creían que era responsable de la toxicidad del hongo. [2] La identidad de los componentes tóxicos de las especies de Gyromitra eludió a los investigadores hasta 1968, cuando los científicos alemanes List y Luft aislaron la N -metil- N -formilhidrazona y la llamaron giromitrina. Cada kilogramo de morilla falsa fresca contenía entre 1,2 y 1,6 gramos del compuesto. [3] [ contradictorio ]
La giromitrina es un compuesto de hidracina volátil y soluble en agua que puede hidrolizarse en el cuerpo en monometilhidrazina (MMH) a través del intermediario N -metil- N -formilhidrazina. [4]
En investigaciones posteriores se han aislado otros derivados de la N -metil- N -formilhidrazona, aunque están presentes en cantidades más pequeñas. Estos otros compuestos también producirían monometilhidrazina cuando se hidrolizan, aunque no está claro en qué medida contribuye cada uno de ellos a la toxicidad de la falsa morilla. [5]
Las toxinas reaccionan con el piridoxal 5-fosfato (la forma activada de la piridoxina ) y forman una hidrazona . Esto reduce la producción del neurotransmisor GABA a través de la disminución de la actividad de la descarboxilasa del ácido glutámico , [6] lo que da lugar a los síntomas neurológicos. La MMH también causa estrés oxidativo que conduce a la metahemoglobinemia . [7] Además, durante el metabolismo de la MMH, se produce N -metil- N -formilhidrazina; esta luego sufre un metabolismo oxidativo regulado por el citocromo P450 que, a través de intermediarios reactivos de nitrosamida, conduce a la formación de radicales metilo que conducen a la necrosis hepática . [8] [9] La inhibición de la diaminooxidasa (histaminasa) eleva los niveles de histamina , lo que resulta en dolores de cabeza, náuseas, vómitos y dolor abdominal. [10] La administración de piridoxina a ratas envenenadas con giromitrina inhibió las convulsiones, pero no evitó el daño hepático.
La toxicidad de la giromitrina varía mucho según la especie animal que se esté probando. Se han realizado pruebas de administración de giromitrina a ratones para observar la correlación entre la formación de MMH y el pH del estómago. Se observaron niveles más altos de MMH formado en los estómagos de los ratones que en las pruebas de control en condiciones menos ácidas. Las conclusiones extraídas fueron que la formación de MMH en el estómago es probablemente el resultado de la hidrólisis ácida de la giromitrina en lugar del metabolismo enzimático . [4] Con base en esta experimentación con animales, es razonable inferir que un entorno estomacal más ácido transformaría más giromitrina en MMH, independientemente de la especie en la que se esté produciendo la reacción. [4]
La dosis letal media (LD50 ) es de 244 mg/kg en ratones, 50-70 mg/kg en conejos y 30-50 mg/kg en humanos. [11] La toxicidad se debe en gran medida al MMH que se crea; alrededor del 35% de la giromitrina ingerida se transforma en MMH. [12] Con base en esta conversión, se ha estimado que la LD50 del MMH en humanos es de 1,6-4,8 mg/kg en niños y de 4,8-8 mg/kg en adultos. [11]
Varias especies de Gyromitra se consideran tradicionalmente muy buenas como comestibles y existen varios pasos disponibles para eliminar la giromitrina de estos hongos y permitir su consumo. En América del Norte, se ha informado de manera confiable de la toxina en las especies G. esculenta , G. gigas y G. fastigiata . Las especies en las que se sospecha la presencia de giromitrina, pero no se ha demostrado, incluyen G. californica , G. caroliniana , G. korfii y G. sphaerospora , además de Disciotis venosa y Sarcosphaera coronaria . La posible presencia de la toxina hace que estas especies sean "sospechosas, peligrosas o no recomendadas" para el consumo. [13]
El contenido de giromitrina puede variar mucho en distintas poblaciones de la misma especie. Por ejemplo, la G. esculenta recolectada en Europa es "casi uniformemente tóxica", en comparación con informes más raros de toxicidad de especímenes recolectados en el oeste de las Montañas Rocosas de los EE. UU. [14] Un estudio de 1985 informó que los tallos de G. esculenta contenían el doble de giromitrina que el sombrero , y que los hongos recolectados a mayores altitudes contenían menos toxina que los recolectados a menores altitudes. [11]
Se ha informado que el contenido de giromitrina en las falsas morillas está en el rango de 40 a 732 miligramos de giromitrina por kilogramo de hongos (peso húmedo). [15] La giromitrina es volátil y soluble en agua , y se puede eliminar en su mayor parte de los hongos cortándolos en trozos pequeños y hirviéndolos repetidamente en abundantes cantidades de agua bajo una buena ventilación. Los períodos prolongados de secado al aire también reducen los niveles de la toxina. [15] En los EE. UU., normalmente hay entre 30 y 100 casos [ ¿con qué frecuencia? ] de intoxicación por giromitrina que requieren atención médica. La tasa de mortalidad de los casos en todo el mundo es de aproximadamente el 10%. [16]
Los primeros métodos desarrollados para la determinación de la concentración de giromitrina en el tejido de los hongos se basaban en la cromatografía de capa fina y la espectrofluorometría , o la oxidación electroquímica de la hidracina. Estos métodos requieren grandes cantidades de muestra, requieren mucha mano de obra y no son específicos. Un estudio de 2006 informó sobre un método analítico basado en la cromatografía de gases-espectrometría de masas con niveles de detección a nivel de partes por mil millones . El método, que implica la hidrólisis ácida de la giromitrina seguida de la derivatización con cloruro de pentafluorobenzoilo, tiene una concentración mínima detectable equivalente a 0,3 microgramos de giromitrina por gramo de materia seca. [15]
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Al buscar setas en la naturaleza, es importante tener cuidado con las que pueden no ser seguras para comer. Las setas morillas son muy buscadas; sin embargo, pueden confundirse fácilmente con Gyromitra esculenta , también conocidas como "falsas morillas". Hay algunas características diferentes entre las dos especies que se pueden utilizar para evitar un envenenamiento accidental. El sombrero de una seta morilla real se adhiere directamente al tallo, mientras que el sombrero de una morilla falsa crece alrededor del tallo. Las setas morillas reales también son huecas de arriba a abajo cuando se cortan por la mitad, lo que varía de la naturaleza rellena de las morillas falsas. Finalmente, según la apariencia externa, las morillas reales tienen una forma bastante uniforme y están cubiertas de hoyos que parecen caer hacia adentro, mientras que las morillas falsas a menudo se consideran más irregulares con crestas onduladas que parecen formarse hacia afuera. [17]
Los síntomas de intoxicación son típicamente gastrointestinales y neurológicos . [18] Los síntomas aparecen entre 6 y 12 horas después del consumo, aunque los casos de intoxicación más grave pueden presentarse antes, tan solo 2 horas después de la ingestión. Los síntomas iniciales son gastrointestinales, con aparición repentina de náuseas , vómitos y diarrea acuosa que puede estar teñida de sangre. Puede desarrollarse deshidratación si los vómitos o la diarrea son graves. Poco después se desarrollan mareos, letargo, vértigo , temblor, ataxia , nistagmo y dolores de cabeza; [18] a menudo se presenta fiebre , una característica distintiva que no se desarrolla después de la intoxicación por otros tipos de hongos. [19] En la mayoría de los casos de intoxicación, los síntomas no progresan a partir de estos síntomas iniciales y los pacientes se recuperan después de 2 a 6 días de enfermedad. [20]
En algunos casos puede haber una fase asintomática después de los síntomas iniciales que luego es seguida por una toxicidad más significativa que incluye daño renal , [21] daño hepático y disfunción neurológica que incluye convulsiones y coma. [7] Estos signos generalmente se desarrollan dentro de 1 a 3 días en casos graves. [18] El paciente desarrolla ictericia y el hígado y el bazo se agrandan, en algunos casos los niveles de azúcar en sangre aumentarán ( hiperglucemia ) y luego disminuirán ( hipoglucemia ) y se observa toxicidad hepática. Además, la hemólisis intravascular causa la destrucción de glóbulos rojos, lo que resulta en aumentos de hemoglobina libre y hemoglobinuria , lo que puede conducir a toxicidad renal o insuficiencia renal . La metahemoglobinemia también puede ocurrir en algunos casos. Esto es cuando se encuentran niveles más altos de lo normal de metahemoglobina , una forma de hemoglobina que no puede transportar oxígeno, en la sangre. Provoca que el paciente tenga dificultad para respirar y cianótico . [22] Los casos de intoxicación grave pueden progresar a una fase neurológica terminal, con delirio , fasciculaciones musculares y convulsiones, y midriasis que progresa a coma , colapso circulatorio y paro respiratorio . [23] La muerte puede ocurrir entre cinco y siete días después del consumo. [24]
Los efectos tóxicos de la giromitrina también pueden acumularse por exposición subaguda y crónica debido a "manipulación profesional"; los síntomas incluyen faringitis , bronquitis y queratitis . [18]
El tratamiento es principalmente de apoyo ; la descontaminación gástrica con carbón activado puede ser beneficiosa si se busca atención médica dentro de las pocas horas posteriores al consumo. Sin embargo, los síntomas a menudo tardan más tiempo en desarrollarse y los pacientes generalmente no se presentan para el tratamiento hasta muchas horas después de la ingestión, lo que limita su efectividad. [25] Los pacientes con vómitos o diarrea severos pueden rehidratarse con líquidos intravenosos . [20] Se realiza un control de parámetros bioquímicos como los niveles de metahemoglobina, electrolitos, función hepática y renal, análisis de orina y hemograma completo y se corrigen las anomalías. Se puede utilizar diálisis si la función renal está alterada o los riñones están fallando. La hemólisis puede requerir una transfusión de sangre para reemplazar los glóbulos rojos perdidos, mientras que la metahemoglobinemia se trata con azul de metileno intravenoso . [26]
La piridoxina, también conocida como vitamina B6 , se puede utilizar para contrarrestar la inhibición por MMH en el paso dependiente de piridoxina en la síntesis del neurotransmisor GABA . De esta manera, la síntesis de GABA puede continuar y los síntomas se alivian. [27] La piridoxina, que solo es útil para los síntomas neurológicos y no disminuye la toxicidad hepática, [9] [28] se administra en una dosis de 25 mg/kg; esto se puede repetir hasta un total máximo de 15 a 30 g diarios si los síntomas no mejoran. [29] Las benzodiazepinas se administran para controlar las convulsiones; como también modulan los receptores GABA, pueden aumentar potencialmente el efecto de la piridoxina. Además, la MMH inhibe la transformación química del ácido fólico en su forma activa, el ácido folínico , esto se puede tratar con ácido folínico administrado a 20-200 mg diarios. [7]
Debido a las variaciones observadas en los efectos del consumo de Gyromitra esculenta , existe cierta controversia en torno a su toxicidad. Históricamente, hubo cierta confusión sobre qué causaba los síntomas que se formaban después de consumir los hongos. Con el tiempo, hubo intoxicaciones en toda Europa debido al consumo de hongos Gyromitra ; sin embargo, la toxina que causaba las intoxicaciones era desconocida en ese momento. En 1793, las intoxicaciones por hongos que ocurrieron en Francia se atribuyeron a Morchella pleopus , y en 1885, se dijo que las intoxicaciones fueron causadas por "ácido helvélico". La identidad de la toxina encontrada en Gyromitra no se conoció hasta que List y Luft de Alemania pudieron aislar e identificar la estructura de la giromitrina de estos hongos en 1968. [30]
La giromitrina no se considera especialmente tóxica, lo que puede llevar a la gente a subestimar sus cualidades venenosas. En Polonia, de 1953 a 1962, hubo 138 envenenamientos documentados, de los cuales solo dos fueron fatales. De 706 llamadas al centro de intoxicaciones sueco con respecto a los hongos Gyromitra entre 1994 y 2002, no hubo fatalidades. En los Estados Unidos de 2001 a 2011, 448 llamadas a centros de intoxicaciones involucraron giromitrina. La Asociación Micológica de América del Norte (NAMA) informó sobre 27 casos a lo largo de 30 años, ninguno de los cuales fue fatal. [30] Aunque los envenenamientos debidos a la giromitrina no suelen ser fatales, sigue siendo altamente tóxica para el hígado. [31] De esos 27 casos analizados, nueve desarrollaron lesión hepática ; también hubo tres casos de lesión renal aguda . [30] Como la giromitrina no es especialmente estable, la mayoría de los envenenamientos aparentemente ocurren por el consumo de hongos "falsos morillas" crudos o insuficientemente cocinados. [31]
También es posible que existan varias cepas de Gyromitra esculenta que varían de una región a otra y tienen distintos niveles de toxina. Por ejemplo, hay una variedad menos tóxica que crece al oeste de las Montañas Rocosas en América del Norte. La toxina también puede disminuir a medida que cambian las estaciones, ya que la mayoría de las exposiciones se producen en primavera. [30] Esto puede ayudar a explicar algunos informes contradictorios sobre si el hongo es comestible o no. [31]
Se ha demostrado que la monometilhidrazina, [32] así como sus precursores metilformilhidrazina [33] [34] y giromitrina [35] y la Gyromitra esculenta cruda , [36] son cancerígenas en animales de experimentación. [37] [38] Aunque no se ha observado que la Gyromitra esculenta cause cáncer en humanos, [39] es posible que exista un riesgo cancerígeno para las personas que ingieren este tipo de hongos. [33] Incluso pequeñas cantidades pueden tener un efecto cancerígeno. [40] Se han aislado al menos 11 hidrazinas diferentes de la Gyromitra esculenta , y no se sabe si los carcinógenos potenciales se pueden eliminar por completo mediante el parboiling. [41]