En genética , un mutágeno es un agente físico o químico que cambia permanentemente el material genético , generalmente el ADN , en un organismo y, por lo tanto, aumenta la frecuencia de mutaciones por encima del nivel de fondo natural. Dado que muchas mutaciones pueden causar cáncer en animales, dichos mutágenos pueden ser carcinógenos , aunque no todos necesariamente lo son. Todos los mutágenos tienen firmas mutacionales características y algunas sustancias químicas se vuelven mutagénicas a través de procesos celulares.
El proceso de modificación del ADN se denomina mutagénesis . No todas las mutaciones son causadas por mutágenos: las llamadas "mutaciones espontáneas" ocurren debido a la hidrólisis espontánea , errores en la replicación , reparación y recombinación del ADN .
Los primeros mutágenos que se identificaron fueron los carcinógenos , sustancias que se demostró que estaban relacionadas con el cáncer . Los tumores se describieron más de 2000 años antes del descubrimiento de los cromosomas y el ADN ; en el año 500 a. C., el médico griego Hipócrates nombró a los tumores que se parecían a un cangrejo karkinos (de donde se deriva la palabra "cáncer" a través del latín), que significa cangrejo. [1] En 1567, el médico suizo Paracelso sugirió que una sustancia no identificada en el mineral extraído (identificada como gas radón en los tiempos modernos) causaba una enfermedad debilitante en los mineros, [2] y en Inglaterra, en 1761, John Hill hizo el primer vínculo directo del cáncer con sustancias químicas al señalar que el uso excesivo de rapé puede causar cáncer nasal. [3] En 1775, Sir Percivall Pott escribió un artículo sobre la alta incidencia de cáncer de escroto en los deshollinadores y sugirió el hollín de las chimeneas como la causa del cáncer de escroto. [4] En 1915, Yamagawa e Ichikawa demostraron que la aplicación repetida de alquitrán de hulla en las orejas de conejo producía cáncer maligno. [5] Posteriormente, en la década de 1930, el componente cancerígeno del alquitrán de hulla se identificó como un hidrocarburo poliaromático (HAP), el benzo[a]pireno . [2] [6] Los hidrocarburos poliaromáticos también están presentes en el hollín, que se sugirió como agente causante del cáncer más de 150 años antes.
La asociación de la exposición a la radiación y el cáncer se había observado ya en 1902, seis años después del descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Röntgen y la radiactividad por Henri Becquerel . [7] Georgii Nadson y German Filippov fueron los primeros que crearon hongos mutantes bajo radiación ionizante en 1925. [8] [9] La propiedad mutagénica de los mutágenos se demostró por primera vez en 1927, cuando Hermann Muller descubrió que los rayos X pueden causar mutaciones genéticas en moscas de la fruta , produciendo mutantes fenotípicos , así como cambios observables en los cromosomas, [10] [11] visibles debido a la presencia de cromosomas "politénicos" agrandados en las glándulas salivales de la mosca de la fruta. [12] Su colaborador Edgar Altenburg también demostró el efecto mutacional de la radiación UV en 1928. [13] Muller continuó utilizando rayos X para crear mutantes de Drosophila que utilizó en sus estudios de genética . [14] También descubrió que los rayos X no solo mutan genes en las moscas de la fruta, [10] sino que también tienen efectos en la composición genética de los humanos. [15] [ se necesita una mejor fuente ] Un trabajo similar de Lewis Stadler también mostró el efecto mutacional de los rayos X en la cebada en 1928, [16] y la radiación ultravioleta (UV) en el maíz en 1936. [17] El efecto de la luz solar ya se había observado en el siglo XIX, donde se descubrió que los trabajadores rurales al aire libre y los marineros eran más propensos al cáncer de piel. [18]
No se demostró que los mutágenos químicos causaran mutaciones hasta la década de 1940, cuando Charlotte Auerbach y JM Robson descubrieron que el gas mostaza puede causar mutaciones en las moscas de la fruta. [19] Desde entonces se han identificado una gran cantidad de mutágenos químicos, especialmente después del desarrollo de la prueba de Ames en la década de 1970 por Bruce Ames que detecta mutágenos y permite la identificación preliminar de carcinógenos. [20] [21] Los primeros estudios de Ames mostraron que alrededor del 90% de los carcinógenos conocidos pueden identificarse en la prueba de Ames como mutagénicos (sin embargo, estudios posteriores dieron cifras más bajas), [22] [23] [24] y ~80% de los mutágenos identificados a través de la prueba de Ames también pueden ser carcinógenos. [24] [25]
Los mutágenos no son necesariamente carcinógenos, y viceversa. La azida sódica , por ejemplo, puede ser mutagénica (y altamente tóxica), pero no se ha demostrado que sea cancerígena. [26] Mientras tanto, los compuestos que no son directamente mutagénicos pero estimulan el crecimiento celular, lo que puede reducir la eficacia de la reparación del ADN y aumentar indirectamente la posibilidad de mutaciones y, por lo tanto, la de cáncer. [27] Un ejemplo de esto serían los esteroides anabólicos , que estimulan el crecimiento de la glándula prostática y aumentan el riesgo de cáncer de próstata, entre otros. [28] Otros carcinógenos pueden causar cáncer a través de una variedad de mecanismos sin producir mutaciones, como la promoción de tumores , la inmunosupresión que reduce la capacidad de combatir las células cancerosas o los patógenos que pueden causar cáncer, la alteración del sistema endocrino (por ejemplo, en el cáncer de mama), la toxicidad específica del tejido y la inflamación (por ejemplo, en el cáncer colorrectal). [29]
Un agente que daña el ADN es un agente que causa un cambio en la estructura del ADN que no se replica cuando el ADN se replica . [30] Los ejemplos de daño al ADN incluyen una adición química o interrupción de una base de nucleótido en el ADN (generando un nucleótido o fragmento de nucleótido anormal), o una rotura en una o ambas hebras del ADN. Cuando se replica el ADN dúplex que contiene una base dañada, se puede insertar una base incorrecta en la hebra recién sintetizada opuesta a la base dañada en la hebra plantilla complementaria, y esto puede convertirse en una mutación en la siguiente ronda de replicación. También una rotura de doble hebra de ADN puede repararse mediante un proceso inexacto que conduce a un par de bases alterado, una mutación. Sin embargo, las mutaciones y los daños al ADN difieren de una manera fundamental: las mutaciones pueden, en principio, replicarse cuando el ADN se replica, mientras que los daños al ADN no se replican necesariamente. Por lo tanto, los agentes que dañan el ADN a menudo causan mutaciones como consecuencia secundaria, pero no todos los daños al ADN conducen a la mutación y no todas las mutaciones surgen de un daño al ADN. [30] El término genotóxico significa tóxico (dañino) para el ADN.
Los mutágenos pueden causar cambios en el ADN y, por lo tanto, son genotóxicos . Pueden afectar la transcripción y replicación del ADN, lo que en casos graves puede provocar la muerte celular. El mutágeno produce mutaciones en el ADN, y una mutación perjudicial puede dar lugar a una función aberrante, deteriorada o pérdida de la función de un gen en particular, y la acumulación de mutaciones puede provocar cáncer. Por lo tanto, los mutágenos también pueden ser carcinógenos. Sin embargo, algunos mutágenos ejercen su efecto mutagénico a través de sus metabolitos y, por lo tanto, el hecho de que dichos mutágenos se vuelvan realmente cancerígenos puede depender de los procesos metabólicos de un organismo, y un compuesto que se ha demostrado que es mutagénico en un organismo puede no ser necesariamente cancerígeno en otro. [31]
Los distintos mutágenos actúan de forma diferente sobre el ADN. Los mutágenos potentes pueden provocar inestabilidad cromosómica, [32] causando roturas cromosómicas y reordenamientos de los cromosomas, como translocación , deleción e inversión . Estos mutágenos se denominan clastógenos .
Los mutágenos también pueden modificar la secuencia de ADN; los cambios en las secuencias de ácidos nucleicos por mutaciones incluyen la sustitución de pares de bases de nucleótidos e inserciones y deleciones de uno o más nucleótidos en las secuencias de ADN. Aunque algunas de estas mutaciones son letales o causan enfermedades graves, muchas tienen efectos menores ya que no dan lugar a cambios de residuos que tengan un efecto significativo en la estructura y función de las proteínas . Muchas mutaciones son mutaciones silenciosas , que no causan ningún efecto visible, ya sea porque ocurren en secuencias no codificantes o no funcionales, o no cambian la secuencia de aminoácidos debido a la redundancia de codones . [33] Algunos mutágenos pueden causar aneuploidía y cambiar el número de cromosomas en la célula. Se conocen como aneuploidógenos. [34]
En la prueba de Ames, en la que se utilizan concentraciones variables de la sustancia química, la curva de respuesta a la dosis obtenida es casi siempre lineal, lo que sugiere que puede no haber un umbral para la mutagénesis. También se obtienen resultados similares en estudios con radiaciones, lo que indica que puede no haber un umbral seguro para los mutágenos. Sin embargo, el modelo sin umbral es cuestionado y algunos argumentan que el umbral para la mutagénesis depende de la tasa de dosis . [35] [10] Algunos han propuesto que un nivel bajo de algunos mutágenos puede estimular los procesos de reparación del ADN y, por lo tanto, puede no ser necesariamente dañino. Enfoques más recientes con métodos analíticos sensibles han demostrado que puede haber respuestas a la dosis no lineales o bilineales para los efectos genotóxicos, y que la activación de las vías de reparación del ADN puede prevenir la aparición de mutaciones derivadas de una dosis baja de mutágeno. [36]
Los mutágenos pueden ser de origen físico, químico o biológico. Pueden actuar directamente sobre el ADN, causando daño directo al ADN, y la mayoría de las veces resultan en un error de replicación. Sin embargo, algunos pueden actuar sobre el mecanismo de replicación y la partición cromosómica. Muchos mutágenos no son mutagénicos por sí mismos, pero pueden formar metabolitos mutagénicos a través de procesos celulares, por ejemplo, a través de la actividad del sistema del citocromo P450 y otras oxigenasas como la ciclooxigenasa . [37] Estos mutágenos se denominan promutágenos. [38]
Los mutágenos químicos dañan el ADN de forma directa o indirecta. En base a esto, se dividen en dos tipos:
Dañan directamente el ADN, pero pueden o no sufrir metabolismo para producir promutágenos (metabolitos que pueden tener mayor potencial mutagénico que sus sustratos).
No son necesariamente mutagénicos por sí mismos, pero producen compuestos mutagénicos promutágenos a través de procesos metabólicos en las células.
Algunos mutágenos químicos también requieren la activación con luz ultravioleta o visible para su efecto mutagénico. Estos son losfotomutágenos , que incluyen furocumarinas y limettina . [46]
Muchos metales, como el arsénico , el cadmio , el cromo , el níquel y sus compuestos pueden ser mutagénicos, pero pueden actuar, sin embargo, a través de varios mecanismos diferentes. [47] El arsénico, el cromo, el hierro y el níquel pueden estar asociados con la producción de ROS, y algunos de estos también pueden alterar la fidelidad de la replicación del ADN. El níquel también puede estar relacionado con la hipermetilación del ADN y la desacetilación de histonas , mientras que algunos metales como el cobalto , el arsénico, el níquel y el cadmio también pueden afectar los procesos de reparación del ADN, como la reparación de desajustes del ADN y la reparación por escisión de bases y nucleótidos . [48]
Los antioxidantes son un grupo importante de compuestos anticancerígenos que pueden ayudar a eliminar ROS o sustancias químicas potencialmente dañinas. Estos se pueden encontrar de forma natural en frutas y verduras . [51] Ejemplos de antioxidantes son la vitamina A y sus precursores carotenoides , la vitamina C , la vitamina E , los polifenoles y varios otros compuestos. El β-caroteno es el compuesto de color rojo anaranjado que se encuentra en verduras como las zanahorias y los tomates . La vitamina C puede prevenir algunos tipos de cáncer al inhibir la formación de compuestos mutagénicos N-nitroso (nitrosamina). También se ha demostrado que los flavonoides , como el EGCG en el té verde , son antioxidantes eficaces y pueden tener propiedades anticancerígenas. Los estudios epidemiológicos indican que una dieta rica en frutas y verduras se asocia con una menor incidencia de algunos tipos de cáncer y una mayor esperanza de vida, [52] sin embargo, la eficacia de los suplementos antioxidantes en la prevención del cáncer en general sigue siendo objeto de cierto debate. [52] [53]
Otros productos químicos pueden reducir la mutagénesis o prevenir el cáncer a través de otros mecanismos, aunque para algunos puede que no se sepa con certeza el mecanismo preciso de su propiedad protectora. El selenio , que está presente como micronutriente en las verduras, es un componente de importantes enzimas antioxidantes como la glutatión peroxidasa. Muchos fitonutrientes pueden contrarrestar el efecto de los mutágenos; por ejemplo, se ha demostrado que el sulforafano presente en verduras como el brócoli protege contra el cáncer de próstata . [54] Otros que pueden ser eficaces contra el cáncer incluyen el indol-3-carbinol de las verduras crucíferas y el resveratrol del vino tinto. [55]
Una medida de precaución eficaz que una persona puede adoptar para protegerse es limitar la exposición a agentes mutágenos como las radiaciones ultravioleta y el humo del tabaco. En Australia, donde las personas de piel clara suelen estar expuestas a una fuerte luz solar, el melanoma es el cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en personas de entre 15 y 44 años. [56] [57]
En 1981, el análisis epidemiológico humano realizado por Richard Doll y Richard Peto indicó que fumar causaba el 30% de los cánceres en los EE. UU. [58] También se cree que la dieta causa una cantidad significativa de cáncer, y se ha estimado que alrededor del 32% de las muertes por cáncer pueden evitarse mediante la modificación de la dieta. [59] Los mutágenos identificados en los alimentos incluyen micotoxinas de alimentos contaminados con crecimientos de hongos, como aflatoxinas que pueden estar presentes en maní y maíz contaminados; aminas heterocíclicas generadas en la carne cuando se cocina a alta temperatura; HAP en carne carbonizada y pescado ahumado, así como en aceites, grasas, pan y cereales; [60] y nitrosaminas generadas a partir de nitritos utilizados como conservantes de alimentos en carnes curadas como el tocino ( el ascorbato , que se agrega a las carnes curadas, sin embargo, reduce la formación de nitrosaminas). [51] Los alimentos ricos en almidón demasiado dorados, como el pan, las galletas y las patatas, pueden generar acrilamida , una sustancia química que, según estudios realizados con animales, provoca cáncer. [61] [62] El consumo excesivo de alcohol también se ha relacionado con el cáncer; los posibles mecanismos de su carcinogenicidad incluyen la formación del posible mutágeno acetaldehído y la inducción del sistema del citocromo P450 , que se sabe que produce compuestos mutagénicos a partir de promutágenos. [63]
En el caso de ciertos mutágenos, como productos químicos peligrosos y materiales radiactivos, así como agentes infecciosos que se sabe que causan cáncer, son necesarias legislaciones gubernamentales y organismos reguladores para su control. [64]
Se han desarrollado muchos sistemas diferentes para detectar mutágenos. [65] [66] Los sistemas animales pueden reflejar con mayor precisión el metabolismo humano, sin embargo, son costosos y demandan mucho tiempo (pueden tardar alrededor de tres años en completarse), por lo que no se utilizan como una primera prueba de detección de mutagenicidad o carcinogenicidad.
Se han desarrollado sistemas similares a la prueba de Ames en levaduras. Generalmente se utiliza Saccharomyces cerevisiae . Estos sistemas pueden detectar mutaciones directas e inversas, así como eventos recombinantes.
Prueba letal recesiva ligada al sexo : en esta prueba se utilizan machos de una cepa con cuerpos amarillos. El gen del cuerpo amarillo se encuentra en el cromosoma X. Las moscas de la fruta se alimentan con una dieta de la sustancia de prueba y las progenies se separan por sexo. Los machos supervivientes se cruzan con las hembras de la misma generación y, si no se detectan machos con cuerpos amarillos en la segunda generación, esto indicaría que se ha producido una mutación letal en el cromosoma X.
Plantas como Zea mays , Arabidopsis thaliana y Tradescantia se han utilizado en diversos ensayos de prueba para determinar la mutagenicidad de sustancias químicas.
Se pueden utilizar líneas celulares de mamíferos, como las células V79 de hámster chino, las células de ovario de hámster chino (CHO) o las células de linfoma de ratón, para analizar la mutagénesis. Dichos sistemas incluyen el ensayo HPRT para la resistencia a la 8-azaguanina o la 6-tioguanina y el ensayo de resistencia a la ouabaína (OUA) .
Los hepatocitos primarios de rata también pueden utilizarse para medir la reparación del ADN después de un daño en el ADN. Los mutágenos pueden estimular la síntesis de ADN no programada que da como resultado material nuclear más teñido en las células después de la exposición a mutágenos.
Estos sistemas comprueban los cambios a gran escala en los cromosomas y pueden utilizarse con cultivos celulares o en pruebas con animales. Los cromosomas se tiñen y se observan para detectar cualquier cambio. El intercambio de cromátidas hermanas es un intercambio simétrico de material cromosómico entre cromátidas hermanas y puede estar correlacionado con el potencial mutagénico o carcinógeno de una sustancia química. En la prueba de micronúcleos , se examinan las células en busca de micronúcleos, que son fragmentos o cromosomas que quedan en la anafase y, por lo tanto, es una prueba para agentes clastogénicos que causan roturas cromosómicas. Otras pruebas pueden comprobar diversas aberraciones cromosómicas, como huecos y deleciones cromátidas y cromosómicas, translocaciones y ploidía.
Los roedores se utilizan habitualmente en los ensayos con animales . Los productos químicos que se someten a ensayo suelen administrarse en la comida y en el agua de bebida, pero a veces se administran por vía dérmica, por sonda o por inhalación, y se llevan a cabo durante la mayor parte de la vida de los roedores. En los ensayos que comprueban la presencia de carcinógenos, primero se determina la dosis máxima tolerada y luego se administra una serie de dosis a unos 50 animales a lo largo de la vida teórica del animal, de dos años. Después de la muerte, se examina a los animales para detectar signos de tumores. Sin embargo, las diferencias en el metabolismo entre ratas y humanos significan que los humanos pueden no responder exactamente de la misma manera al mutágeno, y las dosis que producen tumores en los ensayos con animales también pueden ser irrazonablemente altas para un humano, es decir, la cantidad equivalente necesaria para producir tumores en humanos puede superar con creces lo que una persona podría encontrar en la vida real.
También se pueden utilizar ratones con mutaciones recesivas para un fenotipo visible para comprobar la presencia de mutágenos. Las hembras con mutación recesiva cruzadas con machos de tipo salvaje producirían el mismo fenotipo que el de tipo salvaje, y cualquier cambio observable en el fenotipo indicaría que se ha producido una mutación inducida por el mutágeno.
Los ratones también pueden utilizarse para ensayos de letalidad dominante en los que se controlan las muertes embrionarias tempranas. Los ratones machos se tratan con sustancias químicas en prueba, se aparean con hembras y las hembras se sacrifican antes del parto y se cuentan las muertes fetales tempranas en los cuernos uterinos .
Otro método para probar mutágenos es el ensayo con ratones transgénicos que utiliza una cepa de ratón infectada con un vector viral. Primero se trata a los animales con el mutágeno sospechoso, luego se aísla el ADN del ratón y se recupera el segmento del fago y se lo utiliza para infectar E. coli . Utilizando un método similar al de la prueba de cribado azul-blanco , las placas formadas con ADN que contiene la mutación son blancas, mientras que las que no la contienen son azules.
Muchos mutágenos son altamente tóxicos para las células en proliferación y se utilizan a menudo para destruir las células cancerosas. Los agentes alquilantes como la ciclofosfamida y el cisplatino , así como los agentes intercalantes como la daunorrubicina y la doxorrubicina, se pueden utilizar en la quimioterapia . Sin embargo, debido a su efecto sobre otras células que también se dividen rápidamente, pueden tener efectos secundarios como la caída del cabello y las náuseas. La investigación sobre terapias mejor dirigidas puede reducir estos efectos secundarios. Las radiaciones ionizantes se utilizan en la radioterapia .
En la ciencia ficción , los mutágenos se representan a menudo como sustancias que son capaces de cambiar por completo la forma del receptor o concederle superpoderes. Las radiaciones poderosas son los agentes de mutación de los superhéroes de Los Cuatro Fantásticos , Daredevil y Hulk de Marvel Comics , mientras que en la franquicia de las Tortugas Ninja el "limo" MUTÁGENO de Inhumans es la Niebla Terrigen . Los mutágenos también aparecen en videojuegos como Cyberia , System Shock , The Witcher , Metroid Prime: Trilogy , Resistance: Fall of Man , Resident Evil , Infamous , Freedom Force , Command & Conquer , Gears of War 3 , StarCraft , BioShock , Fallout , Underrail y Maneater . En las películas de "monstruos nucleares" de la década de 1950, la radiación nuclear muta a los humanos y a los insectos comunes a menudo hasta alcanzar un tamaño y una agresividad enormes; estas películas incluyen Godzilla , Them! , El ataque de la mujer de 50 pies , ¡Tarántula! y El asombroso hombre colosal .
Bereits kurz nach der Entdeckung der Möglichkeit einer Auslösung von Mutationen durch ionisierende Strahlen (Nadson u. Filippov 1925, 1928; Muller 1927)
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