El término se utiliza para dos conceptos distintos, a menudo combinados: firmas mutágenas y firmas tumorales. Su uso original, firma mutágena, se refería a un patrón de mutaciones realizadas en el laboratorio por un mutágeno conocido y no realizado por otros mutágenos, exclusivo del mutágeno, como una firma humana es exclusiva del firmante. La unicidad permite deducir el mutágeno a partir de las mutaciones de una célula [2]. Más tarde, la frase se refería a un patrón de mutaciones característico de un tipo de tumor, aunque por lo general no exclusivo del tipo de tumor ni de un mutágeno. [3] [4] Si una firma mutacional de tumor coincide con una firma mutacional de mutágeno única, es válido deducir la exposición a carcinógenos o el proceso de mutagénesis que ocurrió en el pasado distante del paciente. [2] Firmas tumorales cada vez más refinadas se están volviendo asignables a firmas mutágenas. [5]
Los análisis de las firmas mutacionales del cáncer requieren datos genómicos de la secuenciación del genoma del cáncer con secuenciación de ADN normal emparejado para crear el catálogo de mutaciones tumorales (tipos y recuentos de mutaciones) de un tumor específico. Se pueden utilizar diferentes tipos de mutaciones (por ejemplo, variantes de un solo nucleótido, indeles, variantes estructurales) de forma individual o en combinación para modelar las firmas mutacionales del cáncer.
Tipos de mutaciones: sustituciones de bases
Existen seis clases de sustitución de bases: C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G. La sustitución G>T se considera equivalente a la sustitución C>A porque no es posible diferenciar en qué cadena de ADN (hacia adelante o hacia atrás) se produjo inicialmente la sustitución. Por lo tanto, tanto la sustitución C>A como la G>T se cuentan como parte de la clase "C>A". Por la misma razón, las mutaciones G>C, G>A, A>T, A>G y A>C se cuentan como parte de las clases "C>G", "C>T", "T>A", "T>C" y "T>G", respectivamente.
Tomando la información de las bases adyacentes 5' y 3' (también llamadas pares de bases flanqueantes o contexto de trinucleótidos) se obtienen 96 tipos de mutaciones posibles (p. ej. A[C>A]A, A[C>A]T, etc.). El catálogo de mutaciones de un tumor se crea categorizando cada variante de nucleótido único (SNV) (sinónimos: sustitución de pares de bases o mutación puntual de sustitución ) en uno de los 96 tipos de mutación y contando el número total de sustituciones para cada uno de estos 96 tipos de mutación (ver figura).
Catálogo de mutaciones tumorales
Una vez obtenido el catálogo de mutaciones (por ejemplo, los recuentos de cada uno de los 96 tipos de mutaciones) de un tumor, existen dos enfoques para descifrar las contribuciones de las diferentes firmas mutacionales al panorama genómico del tumor:
El catálogo de mutaciones del tumor se compara con un catálogo de mutaciones de referencia o un conjunto de datos de referencia de firmas mutacionales, como las 21 Firmas de Procesos Mutacionales en Cáncer Humano [4] de la base de datos Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cáncer (COSMIC). [1]
El modelado de firmas mutacionales de novo se puede lograr utilizando métodos estadísticos como la factorización matricial no negativa para identificar posibles procesos mutacionales nuevos. [10]
La identificación de las contribuciones de diversas firmas mutacionales a la carcinogénesis proporciona información sobre la biología tumoral y puede ofrecer oportunidades para una terapia dirigida .
La firma 6, observada en tumores con inestabilidad de microsatélites , también presenta un enriquecimiento de indeles de 1 pb en regiones de repetición de nucleótidos.
En las secciones siguientes se incluirá una breve descripción de procesos mutacionales seleccionados y sus características mutacionales asociadas en el cáncer . Algunas características mutacionales son omnipresentes en diversos tipos de cáncer (por ejemplo, la característica 1), mientras que otras tienden a asociarse con cánceres específicos (por ejemplo, la característica 9 y las neoplasias malignas linfoides) . [4]
Algunas firmas mutacionales presentan un fuerte sesgo transcripcional con sustituciones que afectan preferentemente a una de las cadenas de ADN, ya sea la cadena transcrita o no transcrita (Firmas 5, 7, 8, 10, 12, 16). [4]
Mutagénesis relacionada con la edad
La firma 1 presenta un predominio de la transición C>T (genética) en los contextos del trinucleótido Np[C>T]G y se correlaciona con la edad del paciente en el momento del diagnóstico de cáncer . El mecanismo biológico subyacente propuesto es la desaminación espontánea de la 5-metilcitosina . [4]
La firma 5 tiene un predominio de sustituciones T>C en el contexto del trinucleótido ApTpN con sesgo de cadena transcripcional. [6]
La firma 2 y la firma 13 están enriquecidas con sustituciones C>T y C>G y se cree que surgen de la actividad de la citidina desaminasa de la familia de enzimas AID/ APOBEC . [6]
Un polimorfismo de deleción de la línea germinal que involucra APOBEC3A y APOBEC3B está asociado con una alta carga de mutaciones Signature 2 y Signature 13. [12] Se considera que este polimorfismo tiene una penetración moderada (dos veces por encima del riesgo de fondo) para el riesgo de cáncer de mama. [13] Las funciones y mecanismos exactos subyacentes a la edición del genoma mediada por APOBEC aún no están completamente delineados, pero se cree que el complejo de citidina desaminasa inducida por activación (AID)/ APOBEC está involucrado en la respuesta inmune del huésped a las infecciones virales y el metabolismo de los lípidos. [14]
Tanto la firma 2 como la firma 13 presentan sustituciones de citosina por uracilo debido a las citidina desaminasas. La firma 2 tiene una mayor proporción de sustituciones de C[T>C]N y la firma 13 una mayor proporción de sustituciones de T[C>G]N. La mutagénesis mediada por APOBEC3A y APOBEC3B involucra preferentemente la cadena de ADN rezagada durante la replicación. [15]
La firma 7 tiene un predominio de sustituciones C>T en sitios de pirimidinas adyacentes (C o T adyacentes), con un subconjunto particularmente diagnóstico que es la mutación del dinucleótido CC>TT. Este patrón surge porque los principales fotoproductos de ADN inducidos por UV se unen a dos pirimidinas adyacentes; el fotoproducto es típicamente el dímero de pirimidina de ciclobutano (CPD). [19] La especificidad para C>T parece deberse a la aceleración de un millón de veces de la desaminación de C cuando es parte de un CPD, con el uracilo resultante actuando como T. [20] [21] Los CPD se reparan a través de la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción , lo que causa un fuerte sesgo para las sustituciones C>T enriquecidas en la cadena de ADN no transcrita. [6] Las regiones de una proteína supresora de tumores que se inactivan mutacionalmente en los cánceres de piel relacionados con la luz solar son las mismas que en los cánceres de órganos no expuestos a la luz solar, pero el nucleótido mutado a menudo se desplaza unas pocas bases a un sitio donde podría formarse un CPD. [22] Por lo tanto, la exposición a la radiación ultravioleta es el mecanismo mutagénico subyacente propuesto de esta firma. La radiación ultravioleta también ilustra una sutileza en la interpretación de una firma tumoral como una firma mutágena: solo tres cuartas partes de las mutaciones inducidas por la radiación ultravioleta en el laboratorio son mutaciones de firma ultravioleta porque la radiación ultravioleta también desencadena procesos oxidativos celulares. [2] Por lo tanto, incluso si todas las mutaciones en un tumor fueran causadas por la radiación ultravioleta de la luz solar, se espera que una cuarta parte de las mutaciones no sean mutaciones de firma ultravioleta. No es necesario invocar un segundo carcinógeno para explicar esas mutaciones, pero se requiere un segundo proceso mutacional. La identificación de una firma ultravioleta en un tumor de sitio primario desconocido es clínicamente importante ya que sugiere un diagnóstico de cáncer de piel metastásico y tiene implicaciones importantes para el tratamiento. [23]
Tanto la Firma 4 ( tabaquismo , cáncer de pulmón ) como la Firma 29 ( masticar tabaco , carcinoma de células escamosas oral gingivobucal ) muestran sesgo de cadena transcripcional y enriquecimiento para sustituciones C>A, pero su composición y patrones respectivos (proporción de cada tipo de mutación) difieren ligeramente. [6]
Recientemente, la firma de síntesis propensa a errores de la polimerasa η se ha vinculado a cánceres no hematológicos (por ejemplo, cáncer de piel ) y se planteó la hipótesis de que contribuye a la mutagénesis del motivo YCG y podría explicar en parte el aumento de las sustituciones de dinucleótidos TC. [25]
Historia
Durante la década de 1990, Curtis Harris en el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. y Bert Vogelstein en el Centro de Oncología Johns Hopkins en Baltimore revisaron datos que mostraban que diferentes tipos de cáncer tenían su propio conjunto único de mutaciones en p53 , que probablemente habían sido causadas por diferentes agentes, [3] [26] como los químicos en el humo del tabaco o la luz ultravioleta del sol. [19] [27] Con el advenimiento de la secuenciación de próxima generación , Michael Stratton vio el potencial de la tecnología para revolucionar nuestra comprensión de los cambios genéticos dentro de los tumores individuales, poniendo en movimiento los enormes bancos de máquinas de secuenciación de ADN del Wellcome Sanger Institute para leer cada letra de ADN en un tumor. [28] Para 2009, Stratton y su equipo habían producido las primeras secuencias completas del genoma del cáncer. Estos eran mapas detallados que mostraban todos los cambios genéticos y mutaciones que se habían producido dentro de dos cánceres individuales: un melanoma de la piel y un tumor de pulmón. [29] [30] Los genomas del melanoma y del cáncer de pulmón fueron una prueba contundente de que las huellas dactilares de culpables específicos podían verse en cánceres con una causa principal. Estos tumores aún contenían muchas mutaciones que no podían explicarse por la luz ultravioleta o el tabaquismo. El trabajo de detective se volvió mucho más complicado para cánceres con orígenes complejos, múltiples o incluso completamente desconocidos. A modo de analogía, imaginemos a un científico forense buscando huellas dactilares en la escena de un crimen. El científico forense podría tener suerte y encontrar un conjunto de huellas dactilares perfectas en un cristal de una ventana o en la manija de una puerta que coincidan con un asesino conocido. Sin embargo, es mucho más probable que descubra una mezcolanza de huellas dactilares pertenecientes a una amplia gama de personas, desde la víctima y los sospechosos potenciales hasta partes inocentes e investigadores de la policía, todas colocadas una sobre otra en todo tipo de superficies. [28] Esto es muy similar a los genomas del cáncer, donde múltiples patrones mutacionales se superponen comúnmente uno sobre otro, lo que hace que los datos sean incomprensibles. Afortunadamente, un estudiante de doctorado de Stratton, Ludmil Alexandrov, ideó una forma de resolver matemáticamente el problema. Alexandrov demostró que los patrones mutacionales de mutágenos individuales encontrados en un tumor se pueden distinguir entre sí utilizando un enfoque matemático llamado separación ciega de fuentes . Los patrones de mutaciones recién desenredados se denominaron firmas mutacionales. [28] En 2013, Alexandrov y Stratton publicaron el primer marco computacional para descifrar firmas mutacionales de la genómica del cáncer.datos. [31] Posteriormente, aplicaron este marco a más de siete mil genomas de cáncer creando el primer mapa completo de firmas mutacionales en el cáncer humano. [32] Actualmente, se han identificado más de cien firmas mutacionales en todo el repertorio del cáncer humano. [33] En abril de 2022 se describieron 58 nuevas firmas mutacionales. [34] [35] [36]
^ Como la replicación, el mantenimiento y la reparación del ADN no es un proceso lineal, algunas firmas son causadas por mecanismos de mutagénesis superpuestos.
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