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Firmas mutacionales

Las firmas mutacionales son combinaciones características de tipos de mutaciones que surgen de procesos de mutagénesis específicos, como la infidelidad en la replicación del ADN , la exposición a genotoxinas exógenas y endógenas , las vías de reparación del ADN defectuosas y la edición enzimática del ADN. [1]

El término se utiliza para dos conceptos distintos, a menudo combinados: firmas mutágenas y firmas tumorales. Su uso original, firma mutágena, se refería a un patrón de mutaciones realizadas en el laboratorio por un mutágeno conocido y no realizado por otros mutágenos, exclusivo del mutágeno, como una firma humana es exclusiva del firmante. La unicidad permite deducir el mutágeno a partir de las mutaciones de una célula [2]. Más tarde, la frase se refería a un patrón de mutaciones característico de un tipo de tumor, aunque por lo general no exclusivo del tipo de tumor ni de un mutágeno. [3] [4] Si una firma mutacional de tumor coincide con una firma mutacional de mutágeno única, es válido deducir la exposición a carcinógenos o el proceso de mutagénesis que ocurrió en el pasado distante del paciente. [2] Firmas tumorales cada vez más refinadas se están volviendo asignables a firmas mutágenas. [5]

Descifrar las firmas mutacionales en el cáncer proporciona información sobre los mecanismos biológicos involucrados en la carcinogénesis y la mutagénesis somática normal . [6] Las firmas mutacionales han demostrado su aplicabilidad en el tratamiento del cáncer y la prevención del cáncer. Los avances en los campos de la oncogenómica han permitido el desarrollo y uso de terapia dirigida molecularmente , pero dichas terapias se centraron históricamente en la inhibición de los impulsores oncogénicos (por ejemplo, la mutación de ganancia de función del EGFR y el tratamiento con inhibidores del EGFR en el cáncer colorrectal [7] ). Más recientemente, el perfil de firmas mutacionales ha demostrado ser exitoso para guiar el manejo oncológico y el uso de terapias dirigidas (por ejemplo, inmunoterapia en la reparación deficiente de desajustes de diversos tipos de cáncer, [8] platino e inhibidor de PARP para explotar la letalidad sintética en el cáncer de mama deficiente en recombinación homóloga ). [9]

Conceptos generales

Flujo de trabajo conceptual de la identificación de firmas mutacionales somáticas. Diversos procesos de mutagénesis dan forma al paisaje somático de los tumores. Descifrar los patrones subyacentes de las mutaciones del cáncer permite descubrir relaciones entre estos patrones recurrentes de mutaciones e inferir posibles procesos mutacionales causales.

Mecanismos – descripción general

Los mecanismos de mutagénesis biológica subyacentes a las firmas mutacionales (por ejemplo, las firmas COSMIC 1 a 30) incluyen, entre otros: [a] [4]

Datos genómicos

Los análisis de las firmas mutacionales del cáncer requieren datos genómicos de la secuenciación del genoma del cáncer con secuenciación de ADN normal emparejado para crear el catálogo de mutaciones tumorales (tipos y recuentos de mutaciones) de un tumor específico. Se pueden utilizar diferentes tipos de mutaciones (por ejemplo, variantes de un solo nucleótido, indeles, variantes estructurales) de forma individual o en combinación para modelar las firmas mutacionales del cáncer.

Tipos de mutaciones: sustituciones de bases

Existen seis clases de sustitución de bases: C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G. La sustitución G>T se considera equivalente a la sustitución C>A porque no es posible diferenciar en qué cadena de ADN (hacia adelante o hacia atrás) se produjo inicialmente la sustitución. Por lo tanto, tanto la sustitución C>A como la G>T se cuentan como parte de la clase "C>A". Por la misma razón, las mutaciones G>C, G>A, A>T, A>G y A>C se cuentan como parte de las clases "C>G", "C>T", "T>A", "T>C" y "T>G", respectivamente.

Tomando la información de las bases adyacentes 5' y 3' (también llamadas pares de bases flanqueantes o contexto de trinucleótidos) se obtienen 96 tipos de mutaciones posibles (p. ej. A[C>A]A, A[C>A]T, etc.). El catálogo de mutaciones de un tumor se crea categorizando cada variante de nucleótido único (SNV) (sinónimos: sustitución de pares de bases o mutación puntual de sustitución ) en uno de los 96 tipos de mutación y contando el número total de sustituciones para cada uno de estos 96 tipos de mutación (ver figura).

Catálogo de mutaciones tumorales

El concepto de 96 tipos de mutación de Alexandrov et al. [4] Teniendo en cuenta la base flanqueante 5' (A, C, G, T), las 6 clases de sustitución (C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G) y la base flanqueante 3' (A, C, G, T) conduce a una clasificación de 96 tipos de mutación (4 x 6 x 4 = 96). Los 16 tipos de mutación posibles de la clase de sustitución C>A se muestran como ejemplo.

Una vez obtenido el catálogo de mutaciones (por ejemplo, los recuentos de cada uno de los 96 tipos de mutaciones) de un tumor, existen dos enfoques para descifrar las contribuciones de las diferentes firmas mutacionales al panorama genómico del tumor:

La identificación de las contribuciones de diversas firmas mutacionales a la carcinogénesis proporciona información sobre la biología tumoral y puede ofrecer oportunidades para una terapia dirigida .

Tipos de mutaciones: indeles

La firma 3, observada en tumores deficientes en recombinación homóloga (HR), está asociada con una mayor carga de indeles grandes (hasta 50 nucleótidos) con microhomología superpuesta en los puntos de ruptura. [4] En dichos tumores, las roturas de doble cadena de ADN se reparan mediante mecanismos de reparación imprecisos de unión de extremos no homólogos (NHEJ) o unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ) en lugar de una reparación HR de alta fidelidad.

La firma 6, observada en tumores con inestabilidad de microsatélites , también presenta un enriquecimiento de indeles de 1 pb en regiones de repetición de nucleótidos.

Tipos de mutaciones: variantes estructurales

La deficiencia de recombinación homóloga conduce a un patrón de sustitución Signature 3, pero también a un aumento de la carga de variantes estructurales. En ausencia de recombinación homóloga , la unión de extremos no homólogos conduce a grandes variantes estructurales, como translocaciones cromosómicas , inversiones cromosómicas y variantes del número de copias .

Firmas mutacionales

En las secciones siguientes se incluirá una breve descripción de procesos mutacionales seleccionados y sus características mutacionales asociadas en el cáncer . Algunas características mutacionales son omnipresentes en diversos tipos de cáncer (por ejemplo, la característica 1), mientras que otras tienden a asociarse con cánceres específicos (por ejemplo, la característica 9 y las neoplasias malignas linfoides) . [4]

Algunas firmas mutacionales presentan un fuerte sesgo transcripcional con sustituciones que afectan preferentemente a una de las cadenas de ADN, ya sea la cadena transcrita o no transcrita (Firmas 5, 7, 8, 10, 12, 16). [4]

Mutagénesis relacionada con la edad

La firma 1 presenta un predominio de la transición C>T (genética) en los contextos del trinucleótido Np[C>T]G y se correlaciona con la edad del paciente en el momento del diagnóstico de cáncer . El mecanismo biológico subyacente propuesto es la desaminación espontánea de la 5-metilcitosina . [4]

La firma 5 tiene un predominio de sustituciones T>C en el contexto del trinucleótido ApTpN con sesgo de cadena transcripcional. [6]

Deficiencia de recombinación homóloga

La firma 3 muestra un alto recuento de mutaciones de múltiples clases de mutaciones y está asociada con mutaciones de la línea germinal y somática (biología) de BRCA1 y BRCA2 en varios tipos de cáncer (por ejemplo, de mama, de páncreas, de ovario, de próstata). Esta firma es el resultado de una deficiencia en la reparación de roturas de doble cadena del ADN (o deficiencia de recombinación homóloga ). La firma 3 está asociada con una alta carga de indels con microhomología en los puntos de ruptura. [6]

Enzimas APOBEC

La familia APOBEC3 de enzimas desaminasas de citidina responde a infecciones virales editando el genoma viral, pero también se ha descubierto que la actividad enzimática de APOBEC3A y APOBEC3B causa una edición no deseada del genoma del huésped e incluso puede participar en la oncogénesis en cánceres relacionados con el virus del papiloma humano . [11]

La firma 2 y la firma 13 están enriquecidas con sustituciones C>T y C>G y se cree que surgen de la actividad de la citidina desaminasa de la familia de enzimas AID/ APOBEC . [6]

Un polimorfismo de deleción de la línea germinal que involucra APOBEC3A y APOBEC3B está asociado con una alta carga de mutaciones Signature 2 y Signature 13. [12] Se considera que este polimorfismo tiene una penetración moderada (dos veces por encima del riesgo de fondo) para el riesgo de cáncer de mama. [13] Las funciones y mecanismos exactos subyacentes a la edición del genoma mediada por APOBEC aún no están completamente delineados, pero se cree que el complejo de citidina desaminasa inducida por activación (AID)/ APOBEC está involucrado en la respuesta inmune del huésped a las infecciones virales y el metabolismo de los lípidos. [14]

Tanto la firma 2 como la firma 13 presentan sustituciones de citosina por uracilo debido a las citidina desaminasas. La firma 2 tiene una mayor proporción de sustituciones de C[T>C]N y la firma 13 una mayor proporción de sustituciones de T[C>G]N. La mutagénesis mediada por APOBEC3A y APOBEC3B involucra preferentemente la cadena de ADN rezagada durante la replicación. [15]

Deficiencia de reparación de desajustes

Se han asociado cuatro firmas mutacionales COSMIC con la deficiencia en la reparación de desajustes del ADN y se han encontrado en tumores con inestabilidad de microsatélites : Firmas 6, 15, 20 y 26. [6] La pérdida de función de los genes MLH1 , MSH2 , MSH6 o PMS2 causa una reparación defectuosa de los desajustes del ADN .

Corrección de ADN

La firma 10 tiene un sesgo transcripcional y está enriquecida con sustituciones C>A en el contexto TpCpT, así como con sustituciones T>G en el contexto TpTpTp. [6] La firma 10 está asociada con una función alterada de la ADN polimerasa épsilon , que da como resultado una actividad de corrección de errores de ADN deficiente. Las mutaciones del dominio de exonucleasa POLE (gen) tanto de la línea germinal como somática están asociadas con la firma 10. [16]

Reparación por escisión de base

Función de MUTYH en la reparación por escisión de bases y en la firma somática. La presencia de MUTYH defectuosa en el cáncer colorrectal conduce a un enriquecimiento de mutaciones de transversión (G:C>T:A), [17] que se ha relacionado con la Firma COSMIC 18 descrita por Alexandrov et al [4] (código R del gráfico de la Firma 18). [10]

El enriquecimiento somático para mutaciones de transversión (G:C>T:A) se ha asociado con la deficiencia de reparación por escisión de bases (BER) y se ha vinculado a MUTYH defectuosa , una ADN glicosilasa , en el cáncer colorrectal. [17] El daño directo por oxidación del ADN conduce a la creación de 8-oxoguanina , que si permanece sin reparar, conducirá a la incorporación de adenina en lugar de citosina durante la replicación del ADN. MUTYH codifica la enzima adenina glicosilasa mutY que escinde la adenina desapareada del apareamiento de bases 8-oxoguanina : adenina , lo que permite mecanismos de reparación del ADN que involucran OGG1 (oxoguanina glicosilasa) y NUDT1 (Nudix hidrolasa 1, también conocida como MTH1 , homólogo MutT 1) para eliminar la 8-oxoguanina dañada . [18]

Exposición a genotoxinas exógenas

Se han vinculado genotoxinas/ carcinógenos exógenos seleccionados y sus mecanismos de reparación y daño del ADN inducidos por mutágenos a firmas moleculares específicas.

Radiación ultravioleta (UV)

La firma 7 tiene un predominio de sustituciones C>T en sitios de pirimidinas adyacentes (C o T adyacentes), con un subconjunto particularmente diagnóstico que es la mutación del dinucleótido CC>TT. Este patrón surge porque los principales fotoproductos de ADN inducidos por UV se unen a dos pirimidinas adyacentes; el fotoproducto es típicamente el dímero de pirimidina de ciclobutano (CPD). [19] La especificidad para C>T parece deberse a la aceleración de un millón de veces de la desaminación de C cuando es parte de un CPD, con el uracilo resultante actuando como T. [20] [21] Los CPD se reparan a través de la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción , lo que causa un fuerte sesgo para las sustituciones C>T enriquecidas en la cadena de ADN no transcrita. [6] Las regiones de una proteína supresora de tumores que se inactivan mutacionalmente en los cánceres de piel relacionados con la luz solar son las mismas que en los cánceres de órganos no expuestos a la luz solar, pero el nucleótido mutado a menudo se desplaza unas pocas bases a un sitio donde podría formarse un CPD. [22] Por lo tanto, la exposición a la radiación ultravioleta es el mecanismo mutagénico subyacente propuesto de esta firma. La radiación ultravioleta también ilustra una sutileza en la interpretación de una firma tumoral como una firma mutágena: solo tres cuartas partes de las mutaciones inducidas por la radiación ultravioleta en el laboratorio son mutaciones de firma ultravioleta porque la radiación ultravioleta también desencadena procesos oxidativos celulares. [2] Por lo tanto, incluso si todas las mutaciones en un tumor fueran causadas por la radiación ultravioleta de la luz solar, se espera que una cuarta parte de las mutaciones no sean mutaciones de firma ultravioleta. No es necesario invocar un segundo carcinógeno para explicar esas mutaciones, pero se requiere un segundo proceso mutacional. La identificación de una firma ultravioleta en un tumor de sitio primario desconocido es clínicamente importante ya que sugiere un diagnóstico de cáncer de piel metastásico y tiene implicaciones importantes para el tratamiento. [23]

Agentes alquilantes

La firma 11 se identificó en tumores expuestos previamente a temozolamida, un agente alquilante . [6] Esta firma se enriquece con sustituciones C>T en bases de guanina debido a la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción . En esta firma hay un fuerte sesgo de cadena transcripcional.

Tabaco

Tanto la Firma 4 ( tabaquismo , cáncer de pulmón ) como la Firma 29 ( masticar tabaco , carcinoma de células escamosas oral gingivobucal ) muestran sesgo de cadena transcripcional y enriquecimiento para sustituciones C>A, pero su composición y patrones respectivos (proporción de cada tipo de mutación) difieren ligeramente. [6]
El mecanismo subyacente propuesto para la Firma 4 es la eliminación de aductos de ADN ( benzo(a)pireno del tabaco unido covalentemente a guanina ) por la maquinaria de reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (NER). [24]

Hipermutación del gen de la inmunoglobulina

Se ha identificado la firma 9 en la leucemia linfocítica crónica y el linfoma maligno de células B y se ha identificado un enriquecimiento de características para los eventos de transversión T>G . Se cree que es el resultado de una mutagénesis asociada a la polimerasa η propensa a errores ( gen POLH ) . [4]

Recientemente, la firma de síntesis propensa a errores de la polimerasa η se ha vinculado a cánceres no hematológicos (por ejemplo, cáncer de piel ) y se planteó la hipótesis de que contribuye a la mutagénesis del motivo YCG y podría explicar en parte el aumento de las sustituciones de dinucleótidos TC. [25]

Historia

Durante la década de 1990, Curtis Harris en el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. y Bert Vogelstein en el Centro de Oncología Johns Hopkins en Baltimore revisaron datos que mostraban que diferentes tipos de cáncer tenían su propio conjunto único de mutaciones en p53 , que probablemente habían sido causadas por diferentes agentes, [3] [26] como los químicos en el humo del tabaco o la luz ultravioleta del sol. [19] [27] Con el advenimiento de la secuenciación de próxima generación , Michael Stratton vio el potencial de la tecnología para revolucionar nuestra comprensión de los cambios genéticos dentro de los tumores individuales, poniendo en movimiento los enormes bancos de máquinas de secuenciación de ADN del Wellcome Sanger Institute para leer cada letra de ADN en un tumor. [28] Para 2009, Stratton y su equipo habían producido las primeras secuencias completas del genoma del cáncer. Estos eran mapas detallados que mostraban todos los cambios genéticos y mutaciones que se habían producido dentro de dos cánceres individuales: un melanoma de la piel y un tumor de pulmón. [29] [30] Los genomas del melanoma y del cáncer de pulmón fueron una prueba contundente de que las huellas dactilares de culpables específicos podían verse en cánceres con una causa principal. Estos tumores aún contenían muchas mutaciones que no podían explicarse por la luz ultravioleta o el tabaquismo. El trabajo de detective se volvió mucho más complicado para cánceres con orígenes complejos, múltiples o incluso completamente desconocidos. A modo de analogía, imaginemos a un científico forense buscando huellas dactilares en la escena de un crimen. El científico forense podría tener suerte y encontrar un conjunto de huellas dactilares perfectas en un cristal de una ventana o en la manija de una puerta que coincidan con un asesino conocido. Sin embargo, es mucho más probable que descubra una mezcolanza de huellas dactilares pertenecientes a una amplia gama de personas, desde la víctima y los sospechosos potenciales hasta partes inocentes e investigadores de la policía, todas colocadas una sobre otra en todo tipo de superficies. [28] Esto es muy similar a los genomas del cáncer, donde múltiples patrones mutacionales se superponen comúnmente uno sobre otro, lo que hace que los datos sean incomprensibles. Afortunadamente, un estudiante de doctorado de Stratton, Ludmil Alexandrov, ideó una forma de resolver matemáticamente el problema. Alexandrov demostró que los patrones mutacionales de mutágenos individuales encontrados en un tumor se pueden distinguir entre sí utilizando un enfoque matemático llamado separación ciega de fuentes . Los patrones de mutaciones recién desenredados se denominaron firmas mutacionales. [28] En 2013, Alexandrov y Stratton publicaron el primer marco computacional para descifrar firmas mutacionales de la genómica del cáncer.datos. [31] Posteriormente, aplicaron este marco a más de siete mil genomas de cáncer creando el primer mapa completo de firmas mutacionales en el cáncer humano. [32] Actualmente, se han identificado más de cien firmas mutacionales en todo el repertorio del cáncer humano. [33] En abril de 2022 se describieron 58 nuevas firmas mutacionales. [34] [35] [36]

Véase también

Lista de notas

  1. ^ Como la replicación, el mantenimiento y la reparación del ADN no es un proceso lineal, algunas firmas son causadas por mecanismos de mutagénesis superpuestos.

Referencias

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