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Paracetamol

El paracetamol ( acetaminofeno [a] o parahidroxiacetanilida ) es un agente analgésico y antipirético no opioide que se utiliza para tratar la fiebre y el dolor leve a moderado . [13] [14] [15] Es un medicamento de venta libre ampliamente utilizado . Las marcas comunes incluyen Tylenol y Panadol .

En una dosis estándar, el paracetamol sólo disminuye ligeramente la temperatura corporal; [14] [16] [17] es inferior al ibuprofeno en ese sentido, [18] y los beneficios de su uso para la fiebre no están claros, particularmente en el contexto de la fiebre de origen viral. [14] [19] [20] El paracetamol puede aliviar el dolor en la migraña aguda leve , pero sólo ligeramente en la cefalea tensional episódica . [21] [22] Sin embargo, la combinación de aspirina/paracetamol/cafeína ayuda con ambas afecciones en las que el dolor es leve y se recomienda como tratamiento de primera línea para ellas. [23] [24] El paracetamol es eficaz para el dolor posquirúrgico , pero es inferior al ibuprofeno. [25] La combinación de paracetamol/ibuprofeno proporciona un mayor aumento de la potencia y es superior a cualquiera de los fármacos por separado. [25] [26] El alivio del dolor que proporciona el paracetamol en la osteoartritis es pequeño y clínicamente insignificante. [15] [27] [28] La evidencia a favor de su uso en el dolor lumbar, el dolor por cáncer y el dolor neuropático es insuficiente. [15] [29] [27] [30] [31] [32]

A corto plazo, el paracetamol es seguro y eficaz cuando se utiliza según las indicaciones. [33] Los efectos adversos a corto plazo son poco comunes y similares a los del ibuprofeno , [34] pero el paracetamol suele ser más seguro que los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) para uso a largo plazo. [35] El paracetamol también se usa a menudo en pacientes que no toleran los AINE como el ibuprofeno . [36] [37] El consumo crónico de paracetamol puede provocar una caída en el nivel de hemoglobina , lo que indica una posible hemorragia gastrointestinal , [38] y pruebas anormales de la función hepática . Algunos estudios epidemiológicos han relacionado el paracetamol con enfermedades cardiovasculares , renales y gastrointestinales, pero se deben en gran medida a sesgos de confusión y tienen una relevancia insignificante con el uso a corto plazo de paracetamol. [39] [40] [38] [37] [41] El paracetamol puede aumentar ligeramente la presión arterial sistólica en pacientes hipertensos en una dosis de 4 gramos al día. [42] [43] Se observa una frecuencia elevada de asma y trastornos del desarrollo y reproductivos en los hijos de mujeres con uso prolongado de paracetamol durante el embarazo , aunque no está claro si el paracetamol es la verdadera causa de este aumento. [42] Algunos estudios sugieren que existe evidencia de una asociación entre el paracetamol durante el embarazo y el trastorno del espectro autista y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , aunque dejan claro que se necesita más investigación para establecer cualquier vínculo causal, [44] [45] lo que ha llevado a algunos llama a limitar su uso durante el embarazo a la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. [42] [46] [47]

La dosis diaria máxima recomendada para un adulto es de tres a cuatro gramos. [48] ​​[49] [27] Las dosis más altas pueden provocar toxicidad, incluida insuficiencia hepática . [50] La intoxicación por paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y representa la mayoría de las sobredosis de drogas en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda. [51] [52] [53]

El paracetamol fue fabricado por primera vez en 1878 por Harmon Northrop Morse o posiblemente en 1852 por Charles Frédéric Gerhardt . [54] [55] [56] Es el medicamento más utilizado para el dolor y la fiebre tanto en los Estados Unidos como en Europa. [57] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [58] El paracetamol está disponible como medicamento genérico , con marcas que incluyen Tylenol y Panadol, entre otras . [59] En 2021, fue el medicamento número 113 más recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [60] [61]

Etimología

Busque paracetamol  o acetaminofén en Wikcionario, el diccionario gratuito.

La palabra "acetaminofén" es una forma abreviada de N- acetil aminofenol y fue acuñada y comercializada por primera vez por McNeil Laboratories en 1955. [62]

La palabra "paracetamol" es una forma abreviada de paraacetilaminofenol , [ 63 ] y fue acuñada por Frederick Stearns & Co en 1956. [ 64]

Usos médicos

Fiebre

El paracetamol es un fármaco de elección para reducir la fiebre . Sin embargo, ha habido una falta de investigación sobre sus propiedades antipiréticas , particularmente en adultos. [14] La revisión más reciente sobre el paracetamol y el tratamiento de la fiebre en la práctica general (2008) argumentó que sus beneficios no están claros. [14] Además, cuando se usa para el resfriado común, el paracetamol puede aliviar la congestión o la secreción nasal, pero no otros síntomas del resfriado, como dolor de garganta, malestar, estornudos o tos; sin embargo, estos datos son de mala calidad. [sesenta y cinco]

Para los pacientes en cuidados críticos, el paracetamol disminuyó la temperatura corporal sólo entre 0,2 y 0,3  °C más que las intervenciones de control; no hubo diferencia en la mortalidad. [16] No cambió el resultado en pacientes febriles con accidente cerebrovascular. [66] Los resultados son contradictorios para el uso de paracetamol en la sepsis: se informó una mortalidad más alta, una mortalidad más baja y ningún cambio en la mortalidad. [16] El paracetamol no ofreció ningún beneficio en el tratamiento del dengue y estuvo acompañado por una mayor tasa de elevación de las enzimas hepáticas: un signo de un posible daño hepático. [67] En general, no hay respaldo para la administración rutinaria de medicamentos antipiréticos , incluido el paracetamol, a pacientes hospitalizados con fiebre e infección. [20]

La eficacia del paracetamol en niños con fiebre no está clara. [68] El paracetamol no debe usarse únicamente con el objetivo de reducir la temperatura corporal; sin embargo, se puede considerar para niños con fiebre que parecen angustiados. [69] No previene las convulsiones febriles y no debe usarse para ese propósito. [69] [70] Parece que  una disminución de 0,2 °C de la temperatura corporal en niños después de una dosis estándar de paracetamol tiene un valor cuestionable, especialmente en situaciones de emergencia. [14] Basándose en esto, algunos médicos recomiendan el uso de dosis más altas que pueden disminuir la temperatura hasta en 0,7  °C. [17] Los metanálisis mostraron que el paracetamol es menos eficaz que el ibuprofeno en niños (marginalmente menos eficaz, según otro análisis [71] ), incluidos niños menores de 2 años, [72] con una seguridad equivalente. [18] La exacerbación del asma ocurre con una frecuencia similar para ambos medicamentos. [73] No se recomienda administrar paracetamol e ibuprofeno juntos al mismo tiempo a niños menores de 5 años; sin embargo, las dosis se pueden alternar si es necesario. [69]

Dolor

El paracetamol se utiliza para el alivio del dolor leve a moderado, como dolor de cabeza, dolores musculares, dolor leve de artritis, dolor de muelas y dolor causado por resfriado, gripe, esguinces y dismenorrea . [74] Se recomienda, en particular, para el dolor agudo leve a moderado, ya que la evidencia para el tratamiento del dolor crónico es insuficiente. [15]

Dolor musculoesquelético

Los beneficios del paracetamol en afecciones musculoesqueléticas, como la osteoartritis y el dolor de espalda, son inciertos. [15]

Parece proporcionar sólo beneficios pequeños y no clínicamente importantes en la osteoartritis . [15] [27] La ​​guía de la Fundación del Colegio Americano de Reumatología y Artritis para el tratamiento de la osteoartritis señala que el tamaño del efecto en los ensayos clínicos de paracetamol ha sido muy pequeño, lo que sugiere que para la mayoría de las personas es ineficaz. [28] La guía recomienda condicionalmente el paracetamol para uso a corto plazo y episódico a aquellos que no toleran los medicamentos antiinflamatorios no esteroides . Para las personas que lo toman regularmente, es necesario controlar la toxicidad hepática. [28] Básicamente, EULAR emitió la misma recomendación para la osteoartritis de la mano. [75] De manera similar, el algoritmo ESCEO para el tratamiento de la osteoartritis de rodilla recomienda limitar el uso de paracetamol a analgesia de rescate a corto plazo únicamente. [76]

El paracetamol no es eficaz para el dolor lumbar agudo. [15] [29] Ningún ensayo clínico aleatorio evaluó su uso para el dolor de espalda crónico o radicular , y falta evidencia a favor del paracetamol. [27] [30] [29]

dolores de cabeza

El paracetamol es eficaz para la migraña aguda : [21] El 39% de las personas experimenta alivio del dolor en una hora en comparación con el 20% en el grupo de control. [77] La ​​combinación de aspirina, paracetamol y cafeína también "tiene pruebas sólidas de eficacia y puede utilizarse como tratamiento de primera línea para la migraña". [23] El paracetamol por sí solo alivia ligeramente el dolor de cabeza tensional episódico en quienes los padecen con frecuencia. [22] Sin embargo, la combinación de aspirina/paracetamol/cafeína es superior tanto al paracetamol solo como al placebo y ofrece un alivio significativo del dolor de cabeza tensional: 2 horas después de administrar el medicamento, el 29% de los que tomaron la combinación estaban libres de dolor en comparación con el 21% con paracetamol y el 18% con placebo. [78] Las sociedades de dolor de cabeza alemana, austriaca y suiza y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan esta combinación como "destacada" para la automedicación del dolor de cabeza tensional, siendo la combinación paracetamol/cafeína un "remedio de primera elección", y el paracetamol es un "remedio de segunda elección". [24]

Dolor dental y otros dolores posquirúrgicos.

El dolor después de una cirugía dental proporciona un modelo fiable para la acción de los analgésicos en otros tipos de dolor agudo. [79] Para el alivio de dicho dolor, el paracetamol es inferior al ibuprofeno. [25] Las dosis terapéuticas completas de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco , son claramente más eficaces que la combinación de paracetamol/codeína que se prescribe con frecuencia para el dolor dental. [80] Las combinaciones de paracetamol y AINE ibuprofeno o diclofenaco son prometedoras y posiblemente ofrecen un mejor control del dolor que el paracetamol o el AINE solos. [25] [26] [81] [82] Además, la combinación de paracetamol/ibuprofeno puede ser superior a las combinaciones de paracetamol/codeína e ibuprofeno/codeína. [26]

Un metanálisis del dolor posquirúrgico general, que incluyó cirugía dental y de otro tipo, mostró que la combinación de paracetamol/codeína era más efectiva que el paracetamol solo: proporcionó un alivio significativo del dolor hasta al 53% de los participantes, mientras que el placebo sólo ayudó al 7%. [83]

otro dolor

El paracetamol no logra aliviar el dolor del procedimiento en los recién nacidos . [84] [85] Para el dolor perineal posparto , el paracetamol parece ser menos eficaz que los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). [86]

Faltan estudios que apoyen o refuten el uso de paracetamol para el dolor oncológico y el dolor neuropático. [31] [32] Existe evidencia limitada a favor del uso de la forma intravenosa de paracetamol para el control del dolor agudo en el departamento de emergencias. [87] La ​​combinación de paracetamol con cafeína es superior al paracetamol solo para el tratamiento del dolor agudo. [88]

Conducto arterioso permeable

El paracetamol ayuda al cierre del conducto arterioso persistente . Es tan eficaz para este fin como el ibuprofeno o la indometacina , pero provoca hemorragias gastrointestinales menos frecuentes que el ibuprofeno. [89] Sin embargo, su uso en lactantes con peso al nacer y edad gestacional extremadamente bajos requiere más estudios. [89]

Efectos adversos

Los efectos adversos gastrointestinales como náuseas y dolor abdominal son frecuentes, y su frecuencia es similar a la del ibuprofeno . [37] Es posible que aumenten las conductas de riesgo. [90] Según la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU ., el medicamento puede causar reacciones cutáneas raras y posiblemente fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica . [91] Las pruebas de reexposición y un análisis de bases de datos de farmacovigilancia estadounidenses, pero no francesas , indicaron una riesgo de estas reacciones. [91] [92]

En los ensayos clínicos para la osteoartritis , el número de participantes que informaron efectos adversos fue similar entre los que recibieron paracetamol y placebo . Sin embargo, las pruebas de función hepática anormales (lo que significa que había cierta inflamación o daño en el hígado) fueron casi cuatro veces más probables en aquellos que tomaban paracetamol, aunque la importancia clínica de este efecto es incierta. [40] Después de 13 semanas de tratamiento con paracetamol para el dolor de rodilla, se observó una caída en el nivel de hemoglobina que indica hemorragia gastrointestinal en el 20% de los participantes, siendo esta tasa similar a la del grupo de ibuprofeno. [38]

Debido a la ausencia de estudios controlados , la mayor parte de la información sobre la seguridad a largo plazo del paracetamol proviene de estudios observacionales . [37] Estos indican un patrón constante de aumento de la mortalidad , así como de efectos adversos cardiovasculares ( accidente cerebrovascular , infarto de miocardio ), gastrointestinales ( úlceras , hemorragia ) y renales con una dosis aumentada de paracetamol. [38] [37] [41] El uso de paracetamol se asocia con un riesgo 1,9 veces mayor de úlcera péptica. [37] Aquellos que lo toman regularmente en una dosis más alta (más de 2 a 3  g al día) tienen un riesgo mucho mayor (3,6 a 3,7 veces) de sufrir hemorragia gastrointestinal y otros episodios hemorrágicos. [42] Los metanálisis sugieren que el paracetamol puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal en un 23% [93] y de cáncer de riñón en un 28%. [41] El paracetamol es particularmente peligroso para el hígado en caso de sobredosis, pero incluso sin sobredosis, quienes toman este medicamento pueden desarrollar insuficiencia hepática aguda que requiera un trasplante de hígado con más frecuencia que los usuarios de medicamentos antiinflamatorios no esteroides . [36] El paracetamol aumenta leve pero significativamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca. [37] La ​​mayoría de los estudios observacionales sugieren que, utilizado de forma crónica, puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión , como se confirmó en un ensayo prospectivo, aleatorizado y confirmado. [43] El riesgo es mayor con la dosis más alta. [42]

La asociación entre el uso de paracetamol y el asma en niños ha sido motivo de controversia. [94] Sin embargo, las investigaciones más recientes sugieren que no existe asociación, [95] y que la frecuencia de exacerbaciones del asma en niños después del paracetamol es la misma que después de otro analgésico de uso frecuente, el ibuprofeno. [73]

Uso en el embarazo

La seguridad del paracetamol durante el embarazo ha sido objeto de un mayor escrutinio. No parece haber ningún vínculo entre el uso de paracetamol en el primer trimestre y resultados adversos del embarazo o defectos de nacimiento . Sin embargo, existen indicios de un posible aumento de asma y trastornos del desarrollo y reproductivos en los hijos de mujeres con el uso prolongado de paracetamol durante el embarazo. [42]

El uso de paracetamol por parte de la madre durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de asma infantil , [96] [97] pero también lo están las infecciones maternas para las cuales se puede usar paracetamol, y es difícil separar estas influencias. [42] El paracetamol, en un metanálisis a pequeña escala, también se asoció con un aumento del 20 al 30% en el trastorno del espectro autista , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , los síntomas de hiperactividad y el trastorno de conducta , siendo la asociación menor en un metanálisis donde un Se utilizó un grupo demográfico más amplio, pero no está claro si se trata de una relación causal y hubo un posible sesgo en los hallazgos. [42] [98] [99] También existe el argumento de que el gran número, la consistencia y los diseños sólidos de los estudios proporcionan una evidencia sólida a favor de que el paracetamol causa un mayor riesgo de estos trastornos del desarrollo neurológico. [44] [45] En experimentos con animales, el paracetamol altera la producción de testosterona fetal , y varios estudios epidemiológicos vincularon la criptorquidia con el uso de paracetamol por parte de la madre durante más de dos semanas en el segundo trimestre. Por otro lado, varios estudios no encontraron ninguna asociación. [42]

La recomendación de consenso parece ser evitar el uso prolongado de paracetamol durante el embarazo y utilizarlo sólo cuando sea necesario, en la dosis efectiva más baja y durante el menor tiempo. [42] [46] [47]

Sobredosis

La sobredosis de paracetamol se produce al tomar más de la dosis diaria máxima recomendada de paracetamol para adultos sanos (tres o cuatro gramos), [48] [49] y puede causar daño hepático potencialmente mortal . [100] [101] Una dosis única no debe exceder los 1000 mg y las dosis no deben tomarse con menos de cuatro horas de diferencia. [48] ​​Si bien la mayoría de las sobredosis en adultos están relacionadas con intentos de suicidio, muchos casos son accidentales, a menudo debido al uso de más de un producto que contiene paracetamol durante un período prolongado. [102]

La toxicidad del paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y representa la mayoría de las sobredosis de drogas en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda. [51] [103] [52] [53] La sobredosis de paracetamol genera más llamadas a los centros de control de intoxicaciones en los EE. UU. que la sobredosis de cualquier otra sustancia farmacológica. [104] Según la FDA, en los Estados Unidos, "56.000 visitas a salas de emergencia, 26.000 hospitalizaciones y 458 muertes por año [estuvieron] relacionadas con sobredosis asociadas a paracetamol durante la década de 1990. Dentro de estas estimaciones, la sobredosis no intencional de paracetamol representó casi El 25% de las visitas a urgencias, el 10% de las hospitalizaciones y el 25% de las muertes". [105]

Las sobredosis suelen estar relacionadas con el uso recreativo de dosis altas de opioides recetados , ya que estos opioides se combinan con mayor frecuencia con paracetamol. [106] El riesgo de sobredosis puede verse aumentado por el consumo frecuente de alcohol. [107]

Una sobredosis de paracetamol no tratada provoca una enfermedad prolongada y dolorosa. Los signos y síntomas de toxicidad por paracetamol pueden estar inicialmente ausentes o ser síntomas inespecíficos . Los primeros síntomas de una sobredosis suelen comenzar varias horas después de la ingestión, con náuseas , vómitos , sudoración y dolor cuando comienza la insuficiencia hepática aguda . [108] Las personas que toman sobredosis de paracetamol no se duermen ni pierden el conocimiento, aunque la mayoría de las personas que intentan suicidarse con paracetamol creen erróneamente que la droga los dejará inconscientes. [109] [110]

El tratamiento tiene como objetivo eliminar el paracetamol del organismo y reponer el glutatión . [110] El carbón activado se puede utilizar para disminuir la absorción de paracetamol si la persona llega al hospital poco después de la sobredosis. Mientras que el antídoto, la acetilcisteína (también llamada N -acetilcisteína o NAC), actúa como precursor del glutatión, ayudando al organismo a regenerarse lo suficiente como para prevenir o al menos disminuir el posible daño al hígado; A menudo se requiere un trasplante de hígado si el daño al hígado se vuelve grave. [51] [111]

La NAC generalmente se administraba después de un nomograma de tratamiento (uno para personas con factores de riesgo y otro para quienes no los tenían), pero ya no se recomienda el uso del nomograma porque la evidencia que respaldaba el uso de factores de riesgo era pobre e inconsistente, y muchos de los los factores de riesgo son imprecisos y difíciles de determinar con suficiente certeza en la práctica clínica. [112] [113] La toxicidad del paracetamol se debe a su metabolito de quinona NAPQI y NAC también ayuda a neutralizarlo. [110] La insuficiencia renal también es un posible efecto secundario. [107]

Interacciones

Los agentes procinéticos como la metoclopramida aceleran el vaciamiento gástrico, acortan el tiempo (tmax ) hasta la concentración plasmática máxima de paracetamol (Cmax ) y aumentan la Cmax . Los medicamentos que retardan el vaciado gástrico, como la propantelina y la morfina, alargan el tmax y disminuyen la Cmax . [114] [115] La interacción con la morfina puede provocar que los pacientes no logren alcanzar la concentración terapéutica de paracetamol; La importancia clínica de las interacciones con metoclopramida y propantelina no está clara. [115]

Ha habido sospechas de que los inductores de citocromo pueden mejorar la vía tóxica del metabolismo del paracetamol hacia NAPQI (ver Paracetamol#Farmacocinética). En general, estas sospechas no se han confirmado. [115] De los inductores estudiados, existe evidencia de un aumento potencial de la toxicidad hepática en caso de sobredosis de paracetamol para el fenobarbital , la primidona , la isoniazida y posiblemente la hierba de San Juan . [116] Por otro lado, el fármaco antituberculoso isoniazida reduce la formación de NAPQI en un 70%. [115]

La ranitidina aumentó el área bajo la curva (AUC) de paracetamol 1,6 veces. También se observan aumentos del AUC con nizatidina y cisaprida . El efecto se explica porque estos fármacos inhiben la glucuronidación del paracetamol. [115]

El paracetamol aumenta las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol en un 22% al inhibir su sulfatación. [115] El paracetamol aumenta el INR durante el tratamiento con warfarina y debe limitarse a no más de 2 g por semana. [117] [118] [119]

Farmacología

Farmacodinamia

El paracetamol parece ejercer sus efectos a través de dos mecanismos: la inhibición de la ciclooxigenasa y las acciones de su metabolito N-araquidonoilfenolamina (AM404). [120]

Apoyando el primer mecanismo, farmacológicamente y en sus efectos secundarios, el paracetamol se acerca a los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) clásicos que actúan inhibiendo las enzimas COX-1 y COX-2 y es especialmente similar a los inhibidores selectivos de la COX-2 . [121] El paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandinas al reducir la forma activa de las enzimas COX-1 y COX-2. Esto ocurre sólo cuando la concentración de ácido araquidónico y peróxidos es baja. En estas condiciones, la COX-2 es la forma predominante de ciclooxigenasa, lo que explica la aparente selectividad por COX-2 del paracetamol. En condiciones de inflamación, la concentración de peróxidos es alta, lo que contrarresta el efecto reductor del paracetamol. Por tanto, el efecto antiinflamatorio del paracetamol es reducido. [120] [121] También se ha descubierto que la acción antiinflamatoria del paracetamol (a través de la inhibición de la COX) se dirige principalmente al sistema nervioso central y no a las áreas periféricas del cuerpo, lo que explica la falta de efectos secundarios asociados con los AINE convencionales, como los gástricos. sangrado.

El segundo mecanismo se centra en el metabolito del paracetamol AM404 . Este metabolito se ha detectado en el cerebro de animales y en el líquido cefalorraquídeo de humanos que toman paracetamol. [120] [122] Se forma en el cerebro a partir de otro metabolito del paracetamol, el 4-aminofenol , por acción de la amida hidrolasa de ácido graso . [120] AM404 es un agonista débil de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 , un inhibidor del transportador de endocannabinoides y un potente activador del receptor TRPV1 . [120] Esta y otras investigaciones indican que el sistema cannabinoide y TRPV1 pueden desempeñar un papel importante en el efecto analgésico del paracetamol. [120] [123]

En 2018, Suemaru et al . encontraron que, en ratones, el paracetamol ejerce un efecto anticonvulsivo mediante la activación de los receptores TRPV1 [124] y una disminución de la excitabilidad neuronal mediante la hiperpolarización de las neuronas. [125] El mecanismo exacto del efecto anticonvulsivo del paracetamol no está claro. Según Suemaru et al ., el paracetamol y su metabolito activo AM404 muestran una actividad anticonvulsiva dependiente de la dosis contra las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratones. [124]

Farmacocinética

Después de tomarse por vía oral, el paracetamol se absorbe rápidamente en el intestino delgado , mientras que la absorción en el estómago es insignificante. Por tanto, la tasa de absorción depende del vaciado del estómago. Los alimentos retardan el vaciado y la absorción del estómago, pero la cantidad total absorbida permanece igual. [126] En los mismos sujetos, la concentración plasmática máxima de paracetamol se alcanzó después de 20 minutos en ayunas versus 90 minutos cuando se alimentó. Los alimentos ricos en carbohidratos (pero no ricos en proteínas ni grasas) reducen cuatro veces la concentración plasmática máxima de paracetamol. Incluso en ayunas, la tasa de absorción del paracetamol es variable y depende de la formulación, alcanzando la concentración plasmática máxima después de 20 minutos a 1,5 horas. [6]

La biodisponibilidad del paracetamol depende de la dosis: aumenta del 63% para  una dosis de 500 mg al 89% para  una dosis de 1000 mg. [6] Su vida media de eliminación terminal plasmática es de 1,9 a 2,5 horas, [6] y el volumen de distribución es de aproximadamente 50  L. [127] La ​​unión a proteínas es insignificante, excepto en condiciones de sobredosis, cuando puede alcanzar 15 a 21 %. [6] La concentración en suero después de una dosis típica de paracetamol generalmente alcanza un máximo inferior a 30  μg/mL (200  μmol/L). [128] Después de 4 horas, la concentración suele ser inferior a 10  μg/ml (66  μmol/L). [128]

Vías importantes del metabolismo del paracetamol.

El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, principalmente mediante glucuronidación y sulfatación , y luego los productos se eliminan por la orina (consulte el esquema de la derecha). Sólo entre el 2 y el 5% del fármaco se excreta sin cambios por la orina. [6] La glucuronidación por UGT1A1 y UGT1A6 representa del 50 al 70% del metabolismo del fármaco. Del 25 al 35 % adicional del paracetamol se convierte en sulfato mediante las enzimas de sulfatación SULT1A1 , SULT1A3 y SULT1E1 . [129]

Una vía metabólica menor (5-15%) de oxidación por las enzimas del citocromo P450 , principalmente por CYP2E1 , forma un metabolito tóxico conocido como NAPQI ( N -acetil- p -benzoquinona imina). [129] NAPQI es responsable de la toxicidad hepática del paracetamol. En las dosis habituales de paracetamol, NAPQI se desintoxica rápidamente mediante conjugación con glutatión . El conjugado no tóxico APAP-GSH se absorbe en la bilis y se degrada aún más a conjugados mercaptúricos y de cisteína que se excretan en la orina. En caso de sobredosis, el glutatión se agota debido a la gran cantidad de NAPQI formado, y NAPQI se une a las proteínas de las mitocondrias de las células del hígado, provocando estrés oxidativo y toxicidad. [129]

Otra dirección menor pero importante del metabolismo es la desacetilación del 1 al 2% del paracetamol para formar p -aminofenol . Luego, la amida hidrolasa de ácido graso convierte el p -aminofenol en el cerebro en AM404 , un compuesto que puede ser parcialmente responsable de la acción analgésica del paracetamol. [127]

Química

Síntesis

Métodos clásicos

Métodos clásicos para la producción de paracetamol.

Los métodos clásicos para la producción de paracetamol implican la acetilación de 4-aminofenol con anhídrido acético como último paso. Se diferencian en cómo se prepara el 4-aminofenol. En un método, la nitración de fenol con ácido nítrico produce 4-nitrofenol , que se reduce a 4-aminofenol mediante hidrogenación sobre níquel Raney . En otro método, el nitrobenceno se reduce electrolíticamente dando 4-aminofenol directamente. Además, el 4-nitrofenol se puede reducir selectivamente con cloruro de estaño (II) en etanol absoluto o acetato de etilo para producir un rendimiento del 91% de 4-aminofenol. [130] [131] [132]

Síntesis de Celanese

Una síntesis industrial alternativa desarrollada en Celanese implica, en primer lugar, la acilación directa de fenol con anhídrido acético en presencia de fluoruro de hidrógeno a una cetona, luego la conversión de la cetona con hidroxilamina a una cetoxima y, finalmente, la transposición de Beckmann catalizada por ácido de la cetoxima a el producto para-acetilaminofenol. [130] [133]

Método Celanese para la preparación de paracetamol.

Reacciones

Cristales de paracetamol (cristalizados en una solución acuosa) bajo un microscopio

El 4 -aminofenol puede obtenerse mediante hidrólisis de amida del paracetamol. Esta reacción también se utiliza para determinar el paracetamol en muestras de orina: después de la hidrólisis con ácido clorhídrico, el 4 -aminofenol reacciona en solución de amoníaco con un derivado de fenol, p. ej. ácido salicílico, para formar un colorante de indofenol mediante oxidación con aire. [134]

Historia

Julius Axelrod (en la foto) y Bernard Brodie demostraron que la acetanilida y la fenacetina se metabolizan en paracetamol, que es un analgésico mejor tolerado.

La acetanilida fue el primer derivado de anilina que casualmente poseía propiedades analgésicas y antipiréticas , y Cahn & Hepp la introdujo rápidamente en la práctica médica con el nombre de Antifebrin en 1886. [135] Pero sus efectos tóxicos inaceptables (el más alarmante es la cianosis) Debido a la metahemoglobinemia , un aumento de la hemoglobina en su estado férrico [Fe 3+ ], llamada metahemoglobina , que no puede unirse al oxígeno y, por lo tanto, disminuye el transporte general de oxígeno a los tejidos, impulsó la búsqueda de derivados de anilina menos tóxicos. [136] Algunos informes afirman que Cahn & Hepp o un químico francés llamado Charles Gerhardt sintetizaron por primera vez el paracetamol en 1852. [55] [56]

Harmon Northrop Morse sintetizó paracetamol en la Universidad Johns Hopkins mediante la reducción de p -nitrofenol con estaño en ácido acético glacial en 1877, [137] [138] pero no fue hasta 1887 que el farmacólogo clínico Joseph von Mering probó el paracetamol en humanos. [136] En 1893, von Mering publicó un artículo informando sobre los resultados clínicos del paracetamol con fenacetina , otro derivado de la anilina. [139] Von Mering afirmó que, a diferencia de la fenacetina, el paracetamol tenía una ligera tendencia a producir metahemoglobinemia . Luego se descartó rápidamente el paracetamol en favor de la fenacetina. Las ventas de fenacetina convirtieron a Bayer en una empresa farmacéutica líder. [140]

Las afirmaciones de Von Mering permanecieron esencialmente indiscutidas durante medio siglo, hasta que dos equipos de investigadores de Estados Unidos analizaron el metabolismo de la acetanilida y la fenacetina. [140] En 1947, David Lester y Leon Greenberg encontraron pruebas sólidas de que el paracetamol era un metabolito importante de la acetanilida en la sangre humana, y en un estudio posterior informaron que grandes dosis de paracetamol administradas a ratas albinas no causaban metahemoglobinemia. [141] En 1948, Bernard Brodie , Julius Axelrod y Frederick Flinn confirmaron que el paracetamol era el principal metabolito de la acetanilida en humanos y establecieron que era un analgésico tan eficaz como su precursor. [142] [143] [144] También sugirieron que la metahemoglobinemia es producida en humanos principalmente por otro metabolito, la fenilhidroxilamina . Un artículo de seguimiento de Brodie y Axelrod en 1949 estableció que la fenacetina también se metabolizaba a paracetamol. [145] Esto llevó a un "redescubrimiento" del paracetamol. [136]

El paracetamol se comercializó por primera vez en Estados Unidos en 1950 con el nombre de Triagesic, una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína. [138] Los informes de 1951 sobre tres usuarios afectados por la enfermedad de la sangre agranulocitosis llevaron a su retirada del mercado, y pasaron varios años hasta que quedó claro que la enfermedad no estaba relacionada. [138] Al año siguiente, 1952, el paracetamol volvió al mercado estadounidense como medicamento recetado. [146] En el Reino Unido, la comercialización del paracetamol comenzó en 1956 por Sterling-Winthrop Co. como Panadol, disponible sólo con receta médica y promocionado como preferible a la aspirina, ya que era seguro para niños y personas con úlceras. [147] [148] En 1963, el paracetamol se añadió a la Farmacopea Británica y desde entonces ha ganado popularidad como agente analgésico con pocos efectos secundarios y poca interacción con otros agentes farmacéuticos. [147] [138]

Las preocupaciones sobre la seguridad del paracetamol retrasaron su aceptación generalizada hasta la década de 1970, pero en la década de 1980 las ventas de paracetamol superaron las de la aspirina en muchos países, incluido el Reino Unido. Esto fue acompañado por la desaparición comercial de la fenacetina, a la que se atribuye la causa de la nefropatía analgésica y la toxicidad hematológica. [136] Disponible en los EE. UU. sin receta desde 1955 [146] (1960, según otra fuente [149] ) el paracetamol se ha convertido en un medicamento doméstico común. [150] En 1988, Sterling Winthrop fue adquirida por Eastman Kodak , que vendió los derechos de medicamentos de venta libre a SmithKline Beecham en 1994. [151]

En junio de 2009, un comité asesor de la FDA recomendó que se impusieran nuevas restricciones al uso de paracetamol en los Estados Unidos para ayudar a proteger a las personas de los posibles efectos tóxicos. La dosis única máxima para adultos se reduciría de 1000  mg a 650  mg, mientras que se prohibirían las combinaciones de paracetamol y otros productos. Los miembros del Comité estaban especialmente preocupados por el hecho de que se había demostrado que las dosis máximas de paracetamol vigentes entonces producían alteraciones en la función hepática. [152]

En enero de 2011, la FDA pidió a los fabricantes de productos combinados con receta que contenían paracetamol que limitaran su cantidad a no más de 325  mg por tableta o cápsula y comenzó a exigir a los fabricantes que actualizaran las etiquetas de todos los productos combinados de paracetamol con receta para advertir sobre el riesgo potencial de enfermedades graves. Daño hepático. [153] [154] [155] [156] [157] Los fabricantes tenían tres años para limitar la cantidad de paracetamol en sus productos farmacéuticos recetados a 325  mg por unidad de dosificación. [154] [156]

En noviembre de 2011, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios revisó la dosificación del paracetamol líquido para niños en el Reino Unido. [158]

En septiembre de 2013, "Use Only as Directed", un episodio del programa de radio This American Life [159] destacó las muertes por sobredosis de paracetamol. A este informe le siguieron dos informes de ProPublica que alegaban que "la FDA conoce desde hace mucho tiempo los estudios que muestran los riesgos del paracetamol. También lo ha hecho el fabricante de Tylenol, McNeil Consumer Healthcare, una división de Johnson & Johnson" [160] y "McNeil , el fabricante de Tylenol,... se ha opuesto repetidamente a las advertencias de seguridad, restricciones de dosis y otras medidas destinadas a proteger a los usuarios de la droga". [161]

Durante la pandemia de COVID-19, algunos miembros de la comunidad científica consideraron que era un medicamento analgésico eficaz para tratar los síntomas de COVID-19 , pero se descubrió que esto no estaba demostrado. [162] [163] [164] [165]

sociedad y Cultura

Nombrar

Paracetamol es el nombre aprobado en Australia [166] y el nombre aprobado en Gran Bretaña [167] , así como la denominación común internacional utilizada por la OMS y en muchos otros países; El acetaminofén es el nombre adoptado en los Estados Unidos [167] y el nombre aceptado en Japón y también el nombre utilizado generalmente en Canadá, [167] Venezuela, Colombia e Irán. [167] [168] Tanto el paracetamol como el paracetamol son contracciones de para -acetilaminofenol, un nombre químico para el compuesto. Las iniciales APAP utilizadas por los farmacéuticos en los Estados Unidos provienen del nombre químico alternativo [ N -]acetil- para -aminofenol. [169]

Formularios disponibles

El paracetamol está disponible en forma oral, supositorio e intravenosa . [170] El paracetamol intravenoso se vende bajo la marca Ofirmev en los Estados Unidos. [171]

En algunas formulaciones, el paracetamol se combina con el opiáceo codeína , a veces denominado co-codamol ( BAN ) y panadeína en Australia. En EE.UU., esta combinación sólo está disponible con receta médica. [172] A partir del 1 de febrero de 2018, los medicamentos que contienen codeína también pasaron a ser de venta únicamente con receta en Australia. [173] El paracetamol también se combina con otros opioides como la dihidrocodeína , [174] denominada co-dydramol ( nombre aprobado británico (BAN)), oxicodona [175] o hidrocodona . [176] Otra combinación analgésica muy utilizada incluye paracetamol en combinación con napsilato de propoxifeno . [177] También está disponible una combinación de paracetamol, codeína y succinato de doxilamina . [178]

A veces el paracetamol se combina con clorhidrato de fenilefrina . [179] A veces se añade a esta combinación un tercer ingrediente activo, como ácido ascórbico , [179] [180] cafeína , [181] [182] maleato de clorfeniramina , [183] ​​o guaifenesina [184] [185] [186]. .

Uso veterinario

gatos

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos, que carecen de la enzima UGT1A6 necesaria para desintoxicarlo. Los síntomas iniciales incluyen vómitos, salivación y decoloración de la lengua y las encías. A diferencia de una sobredosis en humanos, el daño hepático rara vez es la causa de muerte; en cambio, la formación de metahemoglobina y la producción de cuerpos de Heinz en los glóbulos rojos inhiben el transporte de oxígeno por la sangre, provocando asfixia ( metahemoglobinemia y anemia hemolítica ). [187] Se recomienda el tratamiento de la toxicosis con N-acetilcisteína . [188]

Perros

Se ha informado que el paracetamol es tan eficaz como la aspirina en el tratamiento del dolor musculoesquelético en perros. [189] Un producto de paracetamol y codeína (nombre comercial Pardale-V) [190] autorizado para su uso en perros está disponible para su compra bajo la supervisión de un veterinario, farmacéutico u otra persona calificada. [190] Debe administrarse a perros sólo por consejo veterinario y con extrema precaución. [190]

El principal efecto de la toxicidad en perros es el daño hepático y se ha informado de ulceración gastrointestinal. [188] [191] [192] [193] El tratamiento con N-acetilcisteína es eficaz en perros cuando se administra dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de paracetamol. [188] [189]

serpientes

Cartuchos de cebo aéreo compuestos por ratones muertos con  comprimidos de paracetamol de 80 mg

El paracetamol es letal para las serpientes [194] y se ha sugerido como programa de control químico para la invasora serpiente arbórea parda ( Boiga irregularis ) en Guam . [195] [196]  Se insertan dosis de 80 mg en ratones muertos que son esparcidos en helicóptero [197] como cebo letal para ser consumido por las serpientes.

Notas

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