Staphylococcus aureus es una bacteria grampositiva de forma esférica , miembro de Bacillota , y es un miembro habitual de la microbiota del cuerpo, que se encuentra con frecuencia en el tracto respiratorio superior y en la piel . A menudo es positivo para la catalasa y la reducción de nitrato y es un anaerobio facultativo , lo que significa que puede crecer sin oxígeno. [1] Aunque S. aureus suele actuar como comensal de la microbiota humana, también puede convertirse en un patógeno oportunista , siendo una causa común de infecciones de la piel , incluidos abscesos , infecciones respiratorias como la sinusitis y la intoxicación alimentaria . Las cepas patógenas a menudo promueven las infecciones al producir factores de virulencia como potentes toxinas proteicas y la expresión de una proteína de la superficie celular que se une e inactiva los anticuerpos . S. aureus es uno de los principales patógenos causantes de muertes asociadas con la resistencia a los antimicrobianos y la aparición de cepas resistentes a los antibióticos , como S. aureus resistente a la meticilina (MRSA). La bacteria es un problema mundial en la medicina clínica . A pesar de mucha investigación y desarrollo , nose ha aprobado ninguna vacuna contra S. aureus .
Se estima que entre el 21% y el 30% de la población humana son portadores a largo plazo de S. aureus , [2] [3] que se puede encontrar como parte de la microbiota normal de la piel , en las fosas nasales , [2] [4] y como un habitante normal del tracto reproductivo inferior de las hembras. [5] [6] S. aureus puede causar una variedad de enfermedades, desde infecciones cutáneas menores, como granos , [7] impétigo , forúnculos , celulitis , foliculitis , carbuncos , síndrome de piel escaldada y abscesos , hasta enfermedades potencialmente mortales como neumonía , meningitis , osteomielitis , endocarditis , síndrome de shock tóxico , bacteriemia y sepsis . Sigue siendo una de las cinco causas más comunes de infecciones adquiridas en el hospital y, a menudo, es la causa de infecciones de heridas después de la cirugía . Cada año, alrededor de 500.000 pacientes hospitalizados en los Estados Unidos contraen una infección estafilocócica , principalmente por S. aureus . [8] Hasta 50.000 muertes cada año en los EE. UU. están relacionadas con la infección estafilocócica. [9]
En 1880, Alexander Ogston , un cirujano escocés, descubrió que el estafilococo puede causar infecciones en las heridas después de notar grupos de bacterias en el pus de un absceso quirúrgico durante un procedimiento que estaba realizando. Lo nombró Staphylococcus por su apariencia agrupada evidente bajo un microscopio. Luego, en 1884, el científico alemán Friedrich Julius Rosenbach identificó el Staphylococcus aureus , discriminándolo y separándolo del Staphylococcus albus , una bacteria relacionada. A principios de la década de 1930, los médicos comenzaron a utilizar una prueba más simplificada para detectar la presencia de una infección por S. aureus mediante la prueba de coagulasa , que permite la detección de una enzima producida por la bacteria. Antes de la década de 1940, las infecciones por S. aureus eran fatales en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, los médicos descubrieron que el uso de penicilina podía curar las infecciones por S. aureus . Desafortunadamente, hacia fines de la década de 1940, la resistencia a la penicilina se generalizó entre esta población de bacterias y comenzaron a producirse brotes de la cepa resistente. [10]
Staphylococcus aureus se puede clasificar en diez linajes humanos dominantes. [11] También hay numerosos linajes menores, pero no se ven en la población con tanta frecuencia. Los genomas de bacterias dentro del mismo linaje están en su mayoría conservados, con la excepción de los elementos genéticos móviles . Los elementos genéticos móviles que son comunes en S. aureus incluyen bacteriófagos, islas de patogenicidad , plásmidos , transposones y cromosomas de casete estafilocócico. Estos elementos han permitido que S. aureus evolucione continuamente y adquiera nuevos rasgos. Existe una gran cantidad de variación genética dentro de las especies de S. aureus . Un estudio de Fitzgerald et al. (2001) reveló que aproximadamente el 22% del genoma de S. aureus no es codificante y, por lo tanto, puede diferir de una bacteria a otra. Un ejemplo de esta diferencia se ve en la virulencia de la especie. Solo unas pocas cepas de S. aureus están asociadas con infecciones en humanos. Esto demuestra que existe un amplio rango de capacidad infecciosa dentro de la especie. [12]
Se ha propuesto que una posible razón para la gran heterogeneidad dentro de la especie podría ser su dependencia de infecciones heterogéneas. Esto ocurre cuando múltiples tipos diferentes de S. aureus causan una infección dentro de un huésped. Las diferentes cepas pueden secretar diferentes enzimas o aportar diferentes resistencias a antibióticos al grupo, lo que aumenta su capacidad patógena. [13] Por lo tanto, existe la necesidad de un gran número de mutaciones y adquisiciones de elementos genéticos móviles. [ cita requerida ]
Otro proceso evolutivo notable dentro de la especie S. aureus es su coevolución con sus huéspedes humanos. Con el tiempo, esta relación parasitaria ha llevado a la capacidad de la bacteria de ser transportada en la nasofaringe de los humanos sin causar síntomas o infección. Esto le permite transmitirse a toda la población humana, aumentando su aptitud como especie. [14] Sin embargo, solo aproximadamente el 50% de la población humana es portadora de S. aureus , con un 20% como portadores continuos y un 30% como intermitentes. Esto lleva a los científicos a creer que hay muchos factores que determinan si S. aureus es transportado asintomáticamente en humanos, incluidos factores que son específicos de una persona individual. Según un estudio de 1995 de Hofman et al., estos factores pueden incluir la edad, el sexo, la diabetes y el tabaquismo. También determinaron algunas variaciones genéticas en los humanos que conducen a una mayor capacidad de S. aureus para colonizar, en particular un polimorfismo en el gen del receptor de glucocorticoides que resulta en una mayor producción de corticosteroides . En conclusión, existe evidencia de que cualquier cepa de esta bacteria puede volverse invasiva, ya que esto depende en gran medida de factores humanos. [15]
Aunque S. aureus tiene tasas reproductivas y microevolutivas rápidas, existen múltiples barreras que impiden la evolución de la especie. Una de ellas es el AGR, que es un gen regulador accesorio global dentro de la bacteria. Este regulador se ha relacionado con el nivel de virulencia de la bacteria. Se ha descubierto que las mutaciones de pérdida de función dentro de este gen aumentan la aptitud de la bacteria que lo contiene. Por lo tanto, S. aureus debe hacer un sacrificio para aumentar su éxito como especie, intercambiando una virulencia reducida por una mayor resistencia a los fármacos. Otra barrera para la evolución es el sistema de modificación de restricción (RM) tipo I Sau1. Este sistema existe para proteger a la bacteria del ADN extraño digiriéndolo. El intercambio de ADN entre el mismo linaje no se bloquea, ya que tienen las mismas enzimas y el sistema RM no reconoce el nuevo ADN como extraño, pero la transferencia entre diferentes linajes sí se bloquea. [13]
Staphylococcus aureus ( /ˌstæfɪləˈkɒkəsˈɔːriəs , -l oʊ- / , [ 16 ] [ 17 ] Griego σταφυλόκοκκος , " baya de racimo de uva", latín aureus , "dorado") es una bacteria anaerobia facultativa , grampositiva , cocal ( redonda ) también conocida como " estafilococo dorado" y "oro staphira". S. aureus no es móvil y no forma esporas . [ 18] En la literatura médica, la bacteria a menudo se conoce como S. aureus , Staph aureus o Staph a. . [19] S. aureus aparece como estafilococos (racimos similares a uvas) cuando se observa a través de un microscopio, y tiene colonias grandes, redondas, de color amarillo dorado, a menudo con hemólisis , cuando se cultiva en placas de agar sangre . [20] S. aureus se reproduce asexualmente por fisión binaria . La separación completa de las células hijas está mediada por la autolisina de S. aureus , y en su ausencia o inhibición dirigida, las células hijas permanecen unidas entre sí y aparecen como grupos. [21]
El Staphylococcus aureus es catalasa positivo (lo que significa que puede producir la enzima catalasa). La catalasa convierte el peróxido de hidrógeno ( H
2Oh
2) al agua y al oxígeno. Las pruebas de actividad de la catalasa se utilizan a veces para distinguir los estafilococos de los enterococos y los estreptococos . Anteriormente, S. aureus se diferenciaba de otros estafilococos mediante la prueba de la coagulasa . Sin embargo, no todas las cepas de S. aureus son coagulasa-positivas [20] [22] y la identificación incorrecta de las especies puede afectar la eficacia del tratamiento y las medidas de control. [23]
La transformación genética natural es un proceso reproductivo que implica la transferencia de ADN de una bacteria a otra a través del medio intermedio y la integración de la secuencia donante en el genoma receptor mediante recombinación homóloga . Se descubrió que S. aureus era capaz de transformación genética natural, pero solo a baja frecuencia en las condiciones experimentales empleadas. [24] Estudios posteriores sugirieron que el desarrollo de la competencia para la transformación genética natural puede ser sustancialmente mayor en condiciones apropiadas, algo que aún está por descubrir. [25]
En los seres humanos, S. aureus puede estar presente en el tracto respiratorio superior, la mucosa intestinal y la piel como miembro de la microbiota normal . [26] [27] [28] Sin embargo, debido a que S. aureus puede causar enfermedades en ciertas condiciones ambientales y del huésped, se lo caracteriza como un "patobionte". [26]
Si bien S. aureus suele actuar como una bacteria comensal , colonizando de forma asintomática alrededor del 30% de la población humana, a veces puede causar enfermedades. [3] En particular, S. aureus es una de las causas más comunes de bacteriemia y endocarditis infecciosa . Además, puede causar diversas infecciones de la piel y los tejidos blandos , [3] en particular cuando se han violado las barreras cutáneas o mucosas .
Las infecciones por Staphylococcus aureus pueden propagarse a través del contacto con pus de una herida infectada, el contacto de piel con piel con una persona infectada y el contacto con objetos utilizados por una persona infectada, como toallas, sábanas, ropa o equipo deportivo. Los reemplazos articulares ponen a una persona en particular en riesgo de artritis séptica , endocarditis estafilocócica (infección de las válvulas cardíacas) y neumonía . [29]
Staphylococcus aureus es una causa importante de infecciones crónicas por biopelículas en implantes médicos , y el represor de toxinas es parte de la vía de infección. [30]
El Staphylococcus aureus puede permanecer latente en el organismo durante años sin ser detectado. Una vez que comienzan a aparecer los síntomas, el huésped es contagioso durante otras dos semanas y la enfermedad en general dura unas pocas semanas. Sin embargo, si no se trata, la enfermedad puede ser mortal. [31] Las infecciones por S. aureus que penetran profundamente pueden ser graves. [ cita requerida ]
Las infecciones de la piel son la forma más común de infección por S. aureus . Pueden manifestarse de diversas maneras, como pequeños forúnculos benignos , foliculitis , impétigo , celulitis e infecciones más graves e invasivas de los tejidos blandos. [7] [3]
El Staphylococcus aureus es extremadamente frecuente en personas con dermatitis atópica (DA), más comúnmente conocida como eczema. [32] Se encuentra principalmente en lugares fértiles y activos, incluidas las axilas, el cabello y el cuero cabelludo. Los granos grandes que aparecen en esas áreas pueden exacerbar la infección si se laceran. La colonización de S. aureus impulsa la inflamación de la DA. [33] [32] Se cree que S. aureus explota los defectos en la barrera cutánea de las personas con dermatitis atópica, lo que desencadena la expresión de citocinas y, por lo tanto, exacerba los síntomas. [34] Esto puede provocar el síndrome de piel escaldada estafilocócica , una forma grave del cual se puede observar en los recién nacidos . [35]
Los antibióticos se utilizan habitualmente para combatir el sobrecrecimiento de S. aureus , pero su beneficio es limitado y aumentan el riesgo de resistencia a los antimicrobianos . Por estos motivos, solo se recomiendan para personas que no solo presentan síntomas en la piel, sino que se sienten sistemáticamente mal. [36] [37] [38]
El Staphylococcus aureus también es responsable de intoxicaciones alimentarias y lo hace generando toxinas en los alimentos, que luego se ingieren. [39] Su período de incubación dura de 30 minutos a ocho horas, [40] y la enfermedad en sí dura de 30 minutos a 3 días. [41] Las medidas preventivas que se pueden tomar para ayudar a prevenir la propagación de la enfermedad incluyen lavarse bien las manos con agua y jabón antes de preparar alimentos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan mantenerse alejado de cualquier alimento si está enfermo y usar guantes si se producen heridas abiertas en las manos o las muñecas mientras se prepara la comida. Si se almacenan alimentos durante más de 2 horas, se recomienda mantenerlos por debajo de 4,4 o por encima de 60 °C (por debajo de 40 o por encima de 140 °F). [42]
Staphylococcus aureus es una causa común de infecciones importantes en los huesos y las articulaciones, incluidas osteomielitis , artritis séptica e infecciones posteriores a cirugías de reemplazo de articulaciones . [43] [3] [44]
Staphylococcus aureus es una de las principales causas de infecciones del torrente sanguíneo en gran parte del mundo industrializado. [43] La infección generalmente se asocia con roturas en la piel o las membranas mucosas debido a cirugía, lesión o uso de dispositivos intravasculares como cánulas , máquinas de hemodiálisis o agujas hipodérmicas . [3] [43] Una vez que las bacterias han ingresado al torrente sanguíneo, pueden infectar varios órganos, causando endocarditis infecciosa , artritis séptica y osteomielitis . [43] Esta enfermedad es particularmente prevalente y grave en los muy jóvenes y muy ancianos. [3]
Sin tratamiento antibiótico, la bacteriemia por S. aureus tiene una tasa de letalidad de alrededor del 80 %. [3] Con tratamiento antibiótico, las tasas de letalidad varían entre el 15 % y el 50 % dependiendo de la edad y la salud del paciente, así como de la resistencia a los antibióticos de la cepa de S. aureus . [3]
Staphylococcus aureus se encuentra a menudo en biopelículas formadas en dispositivos médicos implantados en el cuerpo o en tejido humano. Se encuentra comúnmente con otro patógeno, Candida albicans , formando biopelículas multiespecie. Se sospecha que este último ayuda a S. aureus a penetrar en el tejido humano. [9] Una mayor mortalidad está relacionada con las biopelículas multiespecie. [45]
La biopelícula de Staphylococcus aureus es la causa predominante de infecciones relacionadas con implantes ortopédicos, pero también se encuentra en implantes cardíacos, injertos vasculares , diversos catéteres e implantes quirúrgicos cosméticos. [46] [47] Después de la implantación, la superficie de estos dispositivos se recubre con proteínas del huésped, que proporcionan una superficie rica para la adhesión bacteriana y la formación de biopelículas. Una vez que el dispositivo se infecta, debe eliminarse por completo, ya que la biopelícula de S. aureus no puede destruirse con tratamientos con antibióticos. [47]
La terapia actual para las infecciones mediadas por biopelículas de S. aureus implica la extirpación quirúrgica del dispositivo infectado seguida de un tratamiento con antibióticos. El tratamiento antibiótico convencional por sí solo no es eficaz para erradicar dichas infecciones. [46] Una alternativa al tratamiento antibiótico posquirúrgico es el uso de perlas de sulfato de calcio solubles cargadas con antibióticos, que se implantan con el dispositivo médico. Estas perlas pueden liberar altas dosis de antibióticos en el sitio deseado para prevenir la infección inicial. [47]
Se están estudiando nuevos tratamientos para la biopelícula de S. aureus que incluyen nanopartículas de plata, bacteriófagos y agentes antibióticos derivados de plantas. Estos agentes han demostrado efectos inhibidores contra S. aureus incrustado en biopelículas. [48] Se ha descubierto que una clase de enzimas tiene la capacidad de degradar la matriz de la biopelícula, por lo que se pueden utilizar como agentes de dispersión de la biopelícula en combinación con antibióticos. [49]
El Staphylococcus aureus puede sobrevivir en perros, [50] gatos, [51] y caballos, [52] y puede causar pododermatitis en pollos. [53] Algunos creen que los perros de los trabajadores de la salud deben considerarse una fuente importante de S. aureus resistente a los antibióticos , especialmente en tiempos de brote. [50] En un estudio de 2008 realizado por Boost, O'Donoghue y James, se encontró que aproximadamente el 90% del S. aureus colonizado en perros domésticos se presentó como resistente a al menos un antibiótico. La región nasal ha sido implicada como el sitio más importante de transferencia entre perros y humanos. [54]
El Staphylococcus aureus es uno de los agentes causales de la mastitis en las vacas lecheras . Su gran cápsula de polisacárido protege al organismo de ser reconocido por las defensas inmunitarias de la vaca . [55]
Staphylococcus aureus produce varias enzimas como la coagulasa (coagulasas ligadas y libres) que facilita la conversión de fibrinógeno a fibrina para causar coágulos, lo cual es importante en las infecciones de la piel. [56] La hialuronidasa (también conocida como factor de propagación) descompone el ácido hialurónico y ayuda a su propagación. La desoxirribonucleasa , que descompone el ADN, protege a S. aureus de la muerte mediada por la trampa extracelular de neutrófilos . [57] [58] S. aureus también produce lipasa para digerir lípidos, estafiloquinasa para disolver la fibrina y ayudar en la propagación, y beta-lactamasa para la resistencia a los fármacos. [59]
Dependiendo de la cepa, S. aureus es capaz de secretar varias exotoxinas , que pueden clasificarse en tres grupos. Muchas de estas toxinas están asociadas con enfermedades específicas. [60]
Un sistema de secreción es una unidad multiproteica altamente especializada que está incrustada en la envoltura celular con la función de translocar proteínas efectoras desde el interior de la célula al espacio extracelular o al citosol del huésped objetivo. La estructura y función exactas de T7SS aún no se han dilucidado por completo. Actualmente, se conocen cuatro proteínas como componentes del sistema de secreción tipo VII de S. aureus ; EssC es una gran ATPasa de membrana integral , que probablemente alimenta los sistemas de secreción y se ha planteado la hipótesis de que forma parte del canal de translocación. Las otras proteínas son EsaA, EssB, EssA, que son proteínas de membrana que funcionan junto con EssC para mediar la secreción de proteínas. Se desconoce el mecanismo exacto de cómo los sustratos llegan a la superficie celular, al igual que la interacción de las tres proteínas de membrana entre sí y con EssC. [66]
Proteínas efectoras dependientes de T7
EsaD es una toxina endonucleasa de ADN secretada por S. aureus , que ha demostrado inhibir el crecimiento de la cepa competidora de S. aureus in vitro . [67] EsaD se cosecreta con la chaperona EsaE, que estabiliza la estructura de EsaD y lleva EsaD a EssC para su secreción. [67] [66] Las cepas que producen EsaD también coproducen EsaG, una antitoxina citoplasmática que protege a la cepa productora de la toxicidad de EsaD. [67]
La TspA es otra toxina que media la competencia intraespecífica. Es una toxina bacteriostática que tiene una actividad despolarizante de la membrana facilitada por su dominio C-terminal . La Tsai es una proteína transmembrana que confiere inmunidad a la cepa productora de TspA, así como a las cepas atacadas. Existe una variabilidad genética del dominio C-terminal de la TspA, por lo tanto, parece que las cepas pueden producir diferentes variantes de la TspA para aumentar la competitividad. [68]
Las toxinas que desempeñan un papel en la competencia intraespecífica confieren una ventaja al promover una colonización exitosa en comunidades polimicrobianas como la nasofaringe y el pulmón al superar a cepas menores. [68]
También hay proteínas efectoras T7 que desempeñan un papel en la patogénesis; por ejemplo, estudios mutacionales de S. aureus han sugerido que EsxB y EsxC contribuyen a la infección persistente en un modelo de absceso murino. [69]
Se ha implicado a EsxX en la lisis de neutrófilos , por lo que se ha sugerido que contribuye a la evasión del sistema inmunológico del huésped. La eliminación de essX en S. aureus resultó en una resistencia significativamente reducida a los neutrófilos y una virulencia reducida en modelos murinos de infección de la piel y la sangre. [70]
En conjunto, T7SS y las proteínas efectoras secretadas conocidas son una estrategia de patogénesis al mejorar la aptitud contra especies competidoras de S. aureus , así como aumentar la virulencia al evadir el sistema inmunológico innato y optimizar las infecciones persistentes. [ cita requerida ]
La lista de ARN pequeños implicados en el control de la virulencia bacteriana en S. aureus está creciendo. Esto puede verse facilitado por factores como el aumento de la formación de biopelículas en presencia de mayores niveles de estos ARN pequeños. [71] Por ejemplo, RNAIII , [72] SprD , [73] SprC, [74] [75] RsaE , [76] SprA1, [77] SSR42, [78] ArtR, [79] SprX y Teg49 . [80]
Los neutrófilos del huésped causan roturas de la doble cadena de ADN en S. aureus a través de la producción de especies reactivas de oxígeno . [ 81 ] Para que la infección de un huésped tenga éxito, S. aureus debe sobrevivir a dichos daños causados por las defensas del huésped. El complejo de dos proteínas RexAB codificado por S. aureus se emplea en la reparación recombinatoria de roturas de doble cadena de ADN. [81]
Muchos ARNm en S. aureus tienen tres regiones principales no traducidas (3'UTR) de más de 100 nucleótidos de longitud , que podrían tener potencialmente una función reguladora. [82]
Una investigación adicional del ARNm de i caR (ARNm que codifica el represor del principal compuesto expolisacárido de la matriz del biofilm bacteriano) demostró que la unión de la UTR 3' a la UTR 5' puede interferir con el complejo de iniciación de la traducción y generar un sustrato bicatenario para la ARNasa III . La interacción se produce entre el motivo UCCCCUG en la UTR 3' y la región Shine-Dalagarno en la UTR 5'. La eliminación del motivo dio como resultado la acumulación del represor IcaR y la inhibición del desarrollo del biofilm. [82] La formación del biofilm es la principal causa de las infecciones por implantes de Staphylococcus . [83]
Las biopelículas son grupos de microorganismos, como bacterias, que se adhieren entre sí y crecen en superficies húmedas. [84] La biopelícula de S. aureus está incrustada en una capa de limo de glicocáliz y puede consistir en ácidos teicoicos , proteínas del huésped, ADN extracelular (eDNA) y, a veces, antígeno intercelular de polisacárido (PIA). Las biopelículas de S. aureus son importantes en la patogénesis de la enfermedad, ya que pueden contribuir a la resistencia a los antibióticos y la evasión del sistema inmunológico. [47] La biopelícula de S. aureus tiene una alta resistencia a los tratamientos con antibióticos y a la respuesta inmune del huésped. [84] Una hipótesis para explicar esto es que la matriz de la biopelícula protege a las células incrustadas al actuar como una barrera para evitar la penetración de antibióticos. Sin embargo, la matriz de la biopelícula está compuesta por muchos canales de agua, por lo que esta hipótesis es cada vez menos probable, pero una matriz de biopelícula posiblemente contiene enzimas que degradan antibióticos como las β-lactamasas, que pueden prevenir la penetración de antibióticos. [85] Otra hipótesis es que las condiciones en la matriz del biofilm favorecen la formación de células persistentes , que son células bacterianas latentes y altamente resistentes a los antibióticos. [47] Los biofilms de S. aureus también tienen una alta resistencia a la respuesta inmune del huésped. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de resistencia, los biofilms de S. aureus han aumentado el crecimiento en presencia de citocinas producidas por la respuesta inmune del huésped. [86] Los anticuerpos del huésped son menos efectivos para el biofilm de S. aureus debido a la distribución heterogénea del antígeno , donde un antígeno puede estar presente en algunas áreas del biofilm, pero completamente ausente en otras áreas. [47]
Los estudios sobre el desarrollo de biopelículas han demostrado estar relacionados con cambios en la expresión genética. Existen genes específicos que se han considerado cruciales en las diferentes etapas de crecimiento de la biopelícula. Dos de estos genes son rocD y gudB, que codifican la enzima ornitina-oxo-ácido transaminasa y la glutamato deshidrogenasa , que son importantes para el metabolismo de aminoácidos. Los estudios han demostrado que el desarrollo de biopelículas depende de los aminoácidos glutamina y glutamato para las funciones metabólicas adecuadas. [87]
La proteína A se une a los puentes de pentaglicina del peptidoglicano estafilocócico (cadenas de cinco residuos de glicina ) mediante la transpeptidasa sortasa A. [88] La proteína A, una proteína de unión a IgG , se une a la región Fc de un anticuerpo . De hecho, estudios que involucran la mutación de genes que codifican para la proteína A dieron como resultado una virulencia reducida de S. aureus medida por la supervivencia en sangre, lo que ha llevado a la especulación de que la virulencia aportada por la proteína A requiere la unión de las regiones Fc del anticuerpo. [89]
La proteína A en diversas formas recombinantes se ha utilizado durante décadas para unir y purificar una amplia gama de anticuerpos mediante cromatografía de inmunoafinidad . Las transpeptidasas, como las sortasas responsables de anclar factores como la proteína A al peptidoglicano estafilocócico, se están estudiando con la esperanza de desarrollar nuevos antibióticos para atacar las infecciones por SAMR. [90]
Algunas cepas de S. aureus son capaces de producir estafiloxantina , un pigmento carotenoide de color dorado . Este pigmento actúa como un factor de virulencia , principalmente al ser un antioxidante bacteriano que ayuda al microbio a evadir las especies reactivas de oxígeno que el sistema inmunológico del huésped utiliza para matar a los patógenos. [91] [92]
Las cepas mutantes de S. aureus modificadas para carecer de estafiloxantina tienen menos probabilidades de sobrevivir a la incubación con una sustancia química oxidante, como el peróxido de hidrógeno , que las cepas pigmentadas. Las colonias mutantes mueren rápidamente cuando se exponen a los neutrófilos humanos , mientras que muchas de las colonias pigmentadas sobreviven. [91] En ratones, las cepas pigmentadas causan abscesos persistentes cuando se inoculan en heridas, mientras que las heridas infectadas con las cepas no pigmentadas se curan rápidamente. [ cita requerida ]
Estas pruebas sugieren que las cepas de Staphylococcus utilizan la estafiloxantina como defensa contra el sistema inmunológico humano normal. Los fármacos diseñados para inhibir la producción de estafiloxantina pueden debilitar la bacteria y renovar su susceptibilidad a los antibióticos. [92] De hecho, debido a las similitudes en las vías de biosíntesis de la estafiloxantina y el colesterol humano , se demostró que un fármaco desarrollado en el contexto de una terapia para reducir el colesterol bloqueaba la pigmentación de S. aureus y la progresión de la enfermedad en un modelo de infección en ratones . [93]
Dependiendo del tipo de infección presente, se obtiene una muestra apropiada y se envía al laboratorio para su identificación definitiva mediante pruebas bioquímicas o basadas en enzimas. Primero se realiza una tinción de Gram para guiar la ruta, que debe mostrar bacterias grampositivas típicas , cocos, en grupos. En segundo lugar, el aislado se cultiva en agar sal manitol , que es un medio selectivo con NaCl al 7,5% que permite que S. aureus crezca, produciendo colonias de color amarillo como resultado de la fermentación del manitol y la posterior caída del pH del medio . [94] [95]
Además, para la diferenciación a nivel de especie, se realizan pruebas de catalasa (positiva para todas las especies de Staphylococcus ), coagulasa ( formación de coágulo de fibrina , positiva para S. aureus ), ADNasa (zona de aclaramiento en agar ADNasa), lipasa (un color amarillo y olor rancio) y fosfatasa (un color rosa). En el caso de intoxicación alimentaria por estafilococos, se puede realizar la tipificación de fagos para determinar si los estafilococos recuperados de los alimentos fueron la fuente de la infección. [96]
Los laboratorios de microbiología diagnóstica y los laboratorios de referencia son fundamentales para identificar brotes y nuevas cepas de S. aureus . Los recientes avances genéticos han permitido disponer de técnicas fiables y rápidas para la identificación y caracterización de aislados clínicos de S. aureus en tiempo real. Estas herramientas respaldan las estrategias de control de infecciones para limitar la propagación bacteriana y garantizar el uso adecuado de antibióticos. La PCR cuantitativa se utiliza cada vez más para identificar brotes de infección. [97] [98]
Al observar la evolución de S. aureus y su capacidad de adaptarse a cada antibiótico modificado, se emplean dos métodos básicos conocidos como "basados en bandas" o "basados en secuencias". [99] Teniendo estos dos métodos en mente, otros métodos como la tipificación de secuencias de loci múltiples (MLST), la electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE), la tipificación de bacteriófagos , la tipificación del loci spa y la tipificación de SCCmec se llevan a cabo con más frecuencia que otros. [100] Con estos métodos, se puede determinar dónde se originaron las cepas de SAMR y también dónde se encuentran actualmente. [101]
Con MLST, esta técnica de tipificación utiliza fragmentos de varios genes de mantenimiento conocidos como aroE, glpF, gmk, pta, tip y yqiL . A estas secuencias se les asigna un número que da lugar a una cadena de varios números que sirven como perfil alélico. Aunque se trata de un método común, una limitación de este método es el mantenimiento de la micromatriz que detecta nuevos perfiles alélicos, lo que lo convierte en un experimento costoso y que requiere mucho tiempo. [99]
La electroforesis en gel de polimerasa (PFGE), un método que todavía se utiliza mucho desde que tuvo su primer éxito en los años 1980, sigue siendo capaz de ayudar a diferenciar los aislamientos de SARM. [101] Para lograrlo, la técnica utiliza electroforesis en gel múltiple, junto con un gradiente de voltaje para mostrar resoluciones claras de las moléculas. Los fragmentos de S. aureus luego pasan por el gel, produciendo patrones de bandas específicos que luego se comparan con otros aislamientos con la esperanza de identificar cepas relacionadas. Las limitaciones del método incluyen dificultades prácticas con patrones de bandas uniformes y la sensibilidad de la electroforesis en gel de polimerasa en su conjunto. [ cita requerida ]
La tipificación del locus Spa también se considera una técnica popular que utiliza una única zona de locus en una región polimórfica de S. aureus para distinguir cualquier forma de mutación. [101] Aunque esta técnica suele ser económica y requiere menos tiempo, la posibilidad de perder poder discriminatorio, lo que dificulta la diferenciación entre complejos clonales MLST, ejemplifica una limitación crucial. [ cita requerida ]
En el caso de las cepas susceptibles, el tratamiento de elección para la infección por S. aureus es la penicilina . La penicilina, un antibiótico derivado de algunas especies de hongos Penicillium , inhibe la formación de enlaces cruzados de peptidoglicano que proporcionan rigidez y resistencia a la pared celular bacteriana . El anillo β-lactámico de cuatro miembros de la penicilina está unido a la enzima DD -transpeptidasa , una enzima que, cuando es funcional, forma enlaces cruzados en las cadenas de peptidoglicano que forman las paredes celulares bacterianas. La unión de la β-lactámico a la DD -transpeptidasa inhibe la funcionalidad de la enzima y ya no puede catalizar la formación de los enlaces cruzados. Como resultado, la formación y degradación de la pared celular se desequilibran, lo que da lugar a la muerte celular. Sin embargo, en la mayoría de los países, la resistencia a la penicilina es extremadamente común (>90%) y la terapia de primera línea es más comúnmente un antibiótico β-lactámico resistente a la penicilinasa (por ejemplo, oxacilina o flucloxacilina , ambos con el mismo mecanismo de acción que la penicilina) o vancomicina, dependiendo de los patrones de resistencia local. La terapia combinada con gentamicina puede usarse para tratar infecciones graves, como la endocarditis , [102] [103] pero su uso es controvertido debido al alto riesgo de daño a los riñones. [104] La duración del tratamiento depende del sitio de la infección y de la gravedad. La rifampicina adyuvante se ha utilizado históricamente en el tratamiento de la bacteriemia por S. aureus , pero la evidencia de ensayos controlados aleatorizados ha demostrado que esto no tiene un beneficio general sobre la terapia antibiótica estándar. [105]
La resistencia a los antibióticos en S. aureus era poco común cuando se introdujo por primera vez la penicilina en 1943. De hecho, la placa de Petri original en la que Alexander Fleming del Imperial College de Londres observó la actividad antibacteriana del hongo Penicillium estaba cultivando un cultivo de S. aureus . En 1950, el 40% de los aislamientos de S. aureus en hospitales eran resistentes a la penicilina; en 1960, esta cifra había aumentado al 80%. [106]
El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, que suele pronunciarse / ˈmɜːrsə / o / ɛmɑːrɛseɪ / ) es una de las cepas de S. aureus más temidas que se han vuelto resistentes a la mayoría de los antibióticos betalactámicos. Por este motivo, la vancomicina , un antibiótico glicopeptídico , se utiliza habitualmente para combatir el MRSA. La vancomicina inhibe la síntesis de peptidoglicano, pero a diferencia de los antibióticos betalactámicos, los antibióticos glicopeptídicos se dirigen a los aminoácidos de la pared celular y se unen a ellos, impidiendo que se formen enlaces cruzados de peptidoglicano. Las cepas de MRSA se encuentran con mayor frecuencia asociadas a instituciones como los hospitales, pero cada vez son más frecuentes en las infecciones adquiridas en la comunidad. [ cita requerida ]
Las infecciones cutáneas menores se pueden tratar con ungüento antibiótico triple . [107] Un agente tópico que se prescribe es la mupirocina , un inhibidor de la síntesis de proteínas que produce naturalmente Pseudomonas fluorescens y que ha tenido éxito en el tratamiento de la portación nasal de S. aureus. [47]
Se descubrió que Staphylococcus aureus fue el segundo patógeno principal causante de muertes asociadas con la resistencia a los antimicrobianos en 2019. [108]
La resistencia de los estafilococos a la penicilina está mediada por la producción de penicilinasa (una forma de beta-lactamasa ): una enzima que escinde el anillo β-lactámico de la molécula de penicilina, lo que hace que el antibiótico sea ineficaz. Los antibióticos β-lactámicos resistentes a la penicilinasa, como la meticilina , la nafcilina , la oxacilina , la cloxacilina , la dicloxacilina y la flucloxacilina , son capaces de resistir la degradación por la penicilinasa estafilocócica. [ cita requerida ]
La resistencia a la meticilina está mediada por el operón mec , parte del cromosoma casete estafilocócico mec (SCC mec ). SCCmec es una familia de elementos genéticos móviles, que es una fuerza impulsora importante de la evolución de S. aureus . [99] La resistencia es conferida por el gen mecA , que codifica una proteína de unión a penicilina alterada (PBP2a o PBP2') que tiene una menor afinidad para unirse a β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos ). Esto permite la resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos y obvia su uso clínico durante las infecciones por SAMR. Los estudios han explicado que este elemento genético móvil ha sido adquirido por diferentes linajes en eventos de transferencia genética separados, lo que indica que no hay un ancestro común de diferentes cepas de SAMR. [109] Curiosamente, un estudio sugiere que el SARM sacrifica la virulencia, por ejemplo, la producción de toxinas y la invasividad, por la supervivencia y la creación de biopelículas [110].
Los antibióticos aminoglucósidos , como la kanamicina , la gentamicina y la estreptomicina , alguna vez fueron efectivos contra las infecciones estafilocócicas hasta que las cepas desarrollaron mecanismos para inhibir la acción de los aminoglucósidos, lo que ocurre a través de interacciones de amina protonada y/o hidroxilo con el ARN ribosómico de la subunidad ribosómica bacteriana 30S . [111] Actualmente se aceptan ampliamente tres mecanismos principales de resistencia a los aminoglucósidos: enzimas modificadoras de aminoglucósidos, mutaciones ribosómicas y eflujo activo del fármaco fuera de las bacterias. [ cita requerida ]
Las enzimas modificadoras de aminoglucósidos inactivan el aminoglucósido uniendo covalentemente una fracción de fosfato , nucleótido o acetilo al grupo funcional clave amina o alcohol (o ambos grupos) del antibiótico. Esto cambia la carga o dificulta estéricamente el antibiótico, disminuyendo su afinidad de unión ribosomal. En S. aureus , la enzima modificadora de aminoglucósidos mejor caracterizada es la aminoglucósido adenililtransferasa 4' IA ( ANT(4')IA ). Esta enzima ha sido resuelta por cristalografía de rayos X. [112] La enzima es capaz de unir una fracción de adenilo al grupo hidroxilo 4' de muchos aminoglucósidos, incluyendo kanamicina y gentamicina. [ cita requerida ]
La resistencia a los glucopéptidos suele estar mediada por la adquisición del gen vanA , que se origina a partir del transposón Tn1546 que se encuentra en un plásmido en los enterococos y codifica una enzima que produce un peptidoglicano alternativo al que no se unirá la vancomicina. [113]
En la actualidad, S. aureus se ha vuelto resistente a muchos antibióticos de uso común. En el Reino Unido, solo el 2% de todos los aislamientos de S. aureus son sensibles a la penicilina, con un panorama similar en el resto del mundo. Las penicilinas resistentes a la β-lactamasa (meticilina, oxacilina, cloxacilina y flucloxacilina) se desarrollaron para tratar S. aureus resistente a la penicilina y todavía se utilizan como tratamiento de primera línea. La meticilina fue el primer antibiótico de esta clase que se utilizó (se introdujo en 1959), pero solo dos años después, se informó del primer caso de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) en Inglaterra. [114]
A pesar de esto, el SAMR generalmente siguió siendo un hallazgo poco común, incluso en entornos hospitalarios, hasta la década de 1990, cuando la prevalencia del SAMR en los hospitales se disparó y ahora es endémico . [115] Ahora, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) no solo es un patógeno humano que causa una variedad de infecciones, como infecciones de la piel y los tejidos blandos (SSTI), neumonía y sepsis, sino que también puede causar enfermedades en animales, conocidas como SAMR asociado al ganado (LA-SARM). [116]
Las infecciones por SAMR, tanto en el ámbito hospitalario como en el comunitario, se tratan habitualmente con antibióticos no betalactámicos, como la clindamicina (una lincosamina) y el cotrimoxazol (también conocido comúnmente como trimetoprima / sulfametoxazol ). La resistencia a estos antibióticos también ha llevado al uso de nuevos antibióticos antigrampositivos de amplio espectro, como la linezolida , debido a su disponibilidad como fármaco oral. El tratamiento de primera línea para las infecciones invasivas graves debidas a SAMR son actualmente los antibióticos glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina ). Estos antibióticos presentan una serie de problemas, como la necesidad de administración intravenosa (no hay preparación oral disponible), toxicidad y la necesidad de controlar regularmente los niveles del fármaco mediante análisis de sangre. Además, los antibióticos glucopéptidos no penetran muy bien en los tejidos infectados (esto es una preocupación particular en las infecciones del cerebro y las meninges y en la endocarditis ). Los glicopéptidos no deben utilizarse para tratar S. aureus sensible a la meticilina (MSSA), ya que los resultados son inferiores. [117]
Debido al alto nivel de resistencia a las penicilinas y al potencial de que el SARM desarrolle resistencia a la vancomicina, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos han publicado unas directrices archivadas el 23 de septiembre de 2006 en Wayback Machine para el uso adecuado de la vancomicina. En situaciones en las que se sabe que la incidencia de infecciones por SARM es alta, el médico que atiende al paciente puede optar por utilizar un antibiótico glucopeptídico hasta que se conozca la identidad del organismo infectante. Una vez que se confirma que la infección se debe a una cepa de S. aureus sensible a la meticilina , el tratamiento puede cambiarse a flucloxacilina o incluso a penicilina, según corresponda. [ cita requerida ]
El S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA) es una cepa de S. aureus que se ha vuelto resistente a los glicopéptidos. El primer caso de S. aureus intermediario de la vancomicina (VISA) se informó en Japón en 1996; [118] pero el primer caso de S. aureus verdaderamente resistente a los antibióticos glicopeptídicos recién se informó en 2002. [119] En 2005 se habían informado tres casos de infección por VRSA en los Estados Unidos. [120] Al menos en parte, la resistencia antimicrobiana en S. aureus se puede explicar por su capacidad de adaptación. Múltiples vías de transducción de señales de dos componentes ayudan a S. aureus a expresar genes que son necesarios para sobrevivir bajo estrés antimicrobiano. [121]
Entre los diversos mecanismos que adquiere el SARM para eludir la resistencia a los antibióticos (p. ej., inactivación de fármacos, alteración de la diana, reducción de la permeabilidad) también se encuentra la sobreexpresión de bombas de eflujo . Las bombas de eflujo son proteínas integradas en la membrana que son fisiológicamente necesarias en la célula para la exportación de compuestos xenobióticos. Se dividen en seis familias, cada una de las cuales tiene una estructura, función y transporte de energía diferente. Las principales bombas de eflujo de S. aureus son la MFS ( Major Facilitator Superfamily ) que incluye la bomba MdeA así como la bomba NorA y la MATE (Multidrug and Toxin Extrusion) a la que pertenece la bomba MepA. Para el transporte, estas familias utilizan un potencial electroquímico y un gradiente de concentración iónica, mientras que la familia ATP-binding cassette (ABC) adquiere su energía de la hidrólisis del ATP. [ cita requerida ]
Estas bombas se sobreexpresan en S. aureus multirresistente ( MDR ) y el resultado es una expulsión excesiva del antibiótico fuera de la célula, lo que hace que su acción sea ineficaz. Las bombas de eflujo también contribuyen significativamente al desarrollo de biopelículas impenetrables. [ cita requerida ]
Al modular directamente la actividad de las bombas de eflujo o disminuir su expresión, puede ser posible modificar el fenotipo resistente y restaurar la eficacia de los antibióticos existentes. [122]
Alrededor del 33% de la población de los EE. UU. es portadora de S. aureus y alrededor del 2% es portadora de SAMR . [123] Incluso los proveedores de atención médica pueden ser colonizadores de SAMR. [124]
La portación de S. aureus es una fuente importante de infecciones intrahospitalarias (también llamadas nosocomiales) y de SAMR adquiridas en la comunidad. Aunque S. aureus puede estar presente en la piel del huésped, una gran proporción de su portación se produce a través de las fosas nasales anteriores [2] y también puede estar presente en los oídos. [125] La capacidad de las fosas nasales para albergar S. aureus resulta de una combinación de una inmunidad del huésped debilitada o defectuosa y la capacidad de la bacteria para evadir la inmunidad innata del huésped. [126] La portación nasal también está implicada en la aparición de infecciones por estafilococos. [127]
La propagación de S. aureus (incluido el SAMR) se produce generalmente a través del contacto entre personas, aunque recientemente algunos veterinarios han descubierto que la infección puede transmitirse a través de las mascotas [128] , y se piensa que la contaminación ambiental desempeña un papel relativamente menos importante [129] . Por lo tanto, el énfasis en las técnicas básicas de lavado de manos es eficaz para prevenir su transmisión. El uso de delantales y guantes desechables por parte del personal reduce el contacto piel con piel, por lo que reduce aún más el riesgo de transmisión [130] .
Recientemente, [¿ cuándo? ] se han reportado innumerables casos de S. aureus en hospitales de todo Estados Unidos. La transmisión del patógeno se facilita en entornos médicos donde la higiene del personal sanitario es insuficiente. S. aureus es una bacteria increíblemente resistente, como se demostró en un estudio en el que sobrevivió en poliéster durante poco menos de tres meses; [131] el poliéster es el principal material utilizado en las cortinas de privacidad de los hospitales.
Las bacterias son transportadas por las manos de los trabajadores de la salud, quienes pueden recogerlas de un paciente aparentemente sano portador de una cepa benigna o comensal de S. aureus y luego transmitirla al siguiente paciente que esté siendo tratado. La introducción de la bacteria en el torrente sanguíneo puede provocar diversas complicaciones, entre ellas endocarditis, meningitis y, si está muy extendida, sepsis . [ cita requerida ]
Se ha demostrado que el etanol es un desinfectante tópico eficaz contra el SARM. El amonio cuaternario se puede utilizar junto con el etanol para aumentar la duración de la acción desinfectante. La prevención de infecciones nosocomiales implica una limpieza rutinaria y terminal . Vapor de alcohol no inflamable en CO2 Los sistemas NAV-CO 2 tienen una ventaja: no atacan los metales ni los plásticos utilizados en entornos médicos y no contribuyen a la resistencia antibacteriana. [ cita requerida ]
Un medio importante y previamente no reconocido de colonización y transmisión de SAMR asociado a la comunidad es durante el contacto sexual. [132]
El Staphylococcus aureus muere en un minuto a 78 °C y en diez minutos a 64 °C, pero es resistente a la congelación . [133] [134]
Se han descrito ciertas cepas de S. aureus como resistentes a la desinfección con cloro. [135] [136]
El uso de ungüento de mupirocina puede reducir la tasa de infecciones debido a la portación nasal de S. aureus. [137] Hay evidencia limitada de que la descontaminación nasal de S. aureus con antibióticos o antisépticos puede reducir las tasas de infecciones del sitio quirúrgico. [138]
En 2021, no existe ninguna vacuna aprobada contra S. aureus . Se han realizado ensayos clínicos preliminares para varias vacunas candidatas, como StaphVax y PentaStaph de Nabi, V710 de Intercell / Merck , SA75 de VRi y otras. [140]
Si bien algunas de estas vacunas candidatas han mostrado respuestas inmunitarias, otras agravaron una infección por S. aureus . Hasta la fecha, ninguna de estas vacunas candidatas brinda protección contra una infección por S. aureus . El desarrollo de StaphVax de Nabi se detuvo en 2005 después de que fracasaran los ensayos de fase III. [141] La primera variante de la vacuna V710 de Intercell se interrumpió durante la fase II/III después de que se observara una mayor mortalidad y morbilidad entre los pacientes que desarrollaron una infección por S. aureus . [142]
La vacuna candidata contra S. aureus mejorada PentaStaph de Nabi se vendió en 2011 a GlaxoSmithKline Biologicals SA [143]. El estado actual de PentaStaph no está claro. Un documento de la OMS indica que PentaStaph fracasó en la etapa de ensayo de fase III. [144]
En 2010, GlaxoSmithKline inició un estudio ciego de fase 1 para evaluar su vacuna GSK2392103A. [145] A partir de 2016, esta vacuna ya no se encuentra en desarrollo activo. [146]
La vacuna de cuatro antígenos SA4Ag contra S. aureus de Pfizer recibió la designación de vía rápida por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en febrero de 2014. [147] En 2015, Pfizer comenzó un ensayo de fase 2b con respecto a la vacuna SA4Ag. [148] Los resultados de la fase 1 publicados en febrero de 2017 mostraron una inmunogenicidad muy sólida y segura de SA4Ag. [149] La vacuna se sometió a un ensayo clínico hasta junio de 2019, con resultados publicados en septiembre de 2020, que no demostraron una reducción significativa de la infección del torrente sanguíneo posoperatoria después de la cirugía. [148]
En 2015, Novartis Vaccines and Diagnostics, una antigua división de Novartis y ahora parte de GlaxoSmithKline, publicó resultados preclínicos prometedores de su vacuna de cuatro componentes contra Staphylococcus aureus , 4C-staph. [150]
Además del desarrollo de vacunas, se están realizando investigaciones para desarrollar opciones de tratamiento alternativas que sean eficaces contra cepas resistentes a los antibióticos, incluido el SAMR. Algunos ejemplos de tratamientos alternativos son la terapia con fagos , los péptidos antimicrobianos y la terapia dirigida al huésped . [151] [152]
En la investigación y en las pruebas de laboratorio se utilizan varias cepas estándar de S. aureus (denominadas "cultivos tipo"), como:
Las infecciones de la piel son las más comunes. Pueden tener el aspecto de granos o forúnculos.
