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Receptor adrenérgico alfa-2

El receptor adrenérgico alfa-2 ( α 2 ) (o adrenoceptor) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) asociado con la proteína G heterotrimérica Gi . Consta de tres subtipos altamente homólogos, incluidos α 2A - , α 2B - y α 2C -adrenérgicos . Algunas especies distintas de los humanos también expresan un cuarto receptor adrenérgico α 2D . [1] Las catecolaminas como la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) envían señales a través del receptor α 2 -adrenérgico en los sistemas nerviosos central y periférico .

Localización celular

El receptor adrenérgico α 2A se localiza en las siguientes estructuras del sistema nervioso central (SNC): [2]

Mientras que el receptor adrenérgico α 2B se localiza en las siguientes estructuras del SNC: [2]

y el receptor adrenérgico α 2C se localiza en las estructuras del SNC: [2]

Efectos

El receptor adrenérgico α 2 se localiza clásicamente en las terminales preuniones vasculares, donde inhibe la liberación de norepinefrina (noradrenalina) en forma de retroalimentación negativa. [3] También se encuentra en las células del músculo liso vascular de ciertos vasos sanguíneos, como las que se encuentran en las arteriolas de la piel o en las venas, donde se encuentra junto al receptor adrenérgico α 1 más abundante. [3] El receptor adrenérgico α 2 se une tanto a la norepinefrina liberada por las fibras posganglionares simpáticas como a la epinefrina (adrenalina) liberada por la médula suprarrenal , uniéndose a la norepinefrina con una afinidad ligeramente mayor. [4] Tiene varias funciones generales en común con el receptor adrenérgico α 1 , pero también tiene efectos específicos propios. Los agonistas (activadores) del receptor adrenérgico α 2 se utilizan con frecuencia en anestesia, donde afectan la sedación , la relajación muscular y la analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). [5]

En el cerebro, los receptores adrenérgicos α 2 pueden localizarse pre o postsinápticamente, y la mayoría de los receptores parecen ser postsinápticos. [6] Por ejemplo, el subtipo de receptor adrenérgico α 2A es postsináptico en la corteza prefrontal y estos receptores fortalecen las funciones cognitivas y ejecutivas al inhibir la apertura de los canales de potasio por AMPc, mejorando así las conexiones prefrontales y la activación neuronal. [7] El agonista adrenérgico α 2A , guanfacina , se utiliza ahora para tratar trastornos cognitivos corticales prefrontales como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [8]

General

Los efectos comunes incluyen:

Individual

Las acciones individuales del receptor α 2 incluyen:

Cascada de señalización

La subunidad α de una proteína G inhibidora - G i se disocia de la proteína G [19] y se asocia con la adenilil ciclasa . Esto provoca la inactivación de la adenilil ciclasa, lo que resulta en una disminución del AMPc producido a partir del ATP, lo que conduce a una disminución del AMPc intracelular. La PKA no puede ser activada por el AMPc, por lo que las proteínas como la fosforilasa quinasa no pueden ser fosforiladas por la PKA. En particular, la fosforilasa quinasa es responsable de la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa , una enzima necesaria para la degradación del glucógeno. Por lo tanto, en esta vía, el efecto posterior de la inactivación de la adenilil ciclasa es una disminución de la descomposición del glucógeno.

La relajación de la motilidad del tracto gastrointestinal se produce mediante inhibición presináptica , [16] donde los transmisores inhiben una mayor liberación mediante efectos homotrópicos .

Agonistas
Agonistas parciales
Antagonistas

Agonistas

La noradrenalina tiene mayor afinidad por el receptor α 2 que la epinefrina y, por tanto, se relaciona menos con las funciones de esta última. [16] Los agonistas α 2 no selectivos incluyen el medicamento antihipertensivo clonidina , [16] que puede usarse para disminuir la presión arterial y reducir los sofocos asociados con la menopausia. La clonidina también se ha utilizado con éxito en indicaciones que superan lo que se esperaría de un simple fármaco para reducir la presión arterial: ha mostrado resultados positivos en niños con TDAH que tienen tics resultantes del tratamiento con un fármaco estimulante del SNC , como Adderall XR o metilfenidato ; [28] la clonidina también ayuda a aliviar los síntomas de la abstinencia de opioides . [29] El efecto hipotensor de la clonidina se atribuyó inicialmente a través de su acción agonista sobre los receptores α 2 presinápticos , que actúan como un regulador negativo de la cantidad de norepinefrina liberada en la hendidura sináptica , un ejemplo de autorreceptor . Sin embargo, ahora se sabe que la clonidina se une a los receptores de imidazolina con una afinidad mucho mayor que los receptores α 2 , lo que explicaría sus aplicaciones fuera del campo de la hipertensión únicamente. Los receptores de imidazolina se encuentran en el núcleo del tracto solitario y también en la médula centrolateral . Ahora se cree que la clonidina disminuye la presión arterial a través de este mecanismo central. Otros agonistas no selectivos incluyen dexmedetomidina , lofexidina (otro antihipertensivo), TDIQ (agonista parcial), tizanidina (en espasmos , calambres ) y xilazina . La xilazina tiene uso veterinario .

En la Unión Europea, la dexmedetomidina recibió una autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 10 de agosto de 2012, bajo la marca Dexdor . [30] Está indicado para la sedación en la UCI de pacientes que necesitan ventilación mecánica.

En especies no humanas, se trata de un fármaco inmovilizador y anestésico, presumiblemente también mediado por receptores adrenérgicos α 2 porque es revertido por la yohimbina, un antagonista α 2 .

Los agonistas selectivos de α 2A incluyen guanfacina (un antihipertensivo) y brimonidina (UK 14.304).

( R )-3-nitrobifenilina es un agonista selectivo de α 2C , además de ser un antagonista débil en los subtipos α 2A y α 2B . [31] [32]

Antagonistas

Los bloqueadores α no selectivos incluyen A-80426, atipamezol , fenoxibenzamina , efaroxano , idazoxano [16] (experimental), [33] y SB-269,970 .

La yohimbina [16] es un bloqueador α 2 relativamente selectivo que se ha investigado como tratamiento para la disfunción eréctil.

Los antidepresivos tetracíclicos mirtazapina y mianserina también son potentes antagonistas α, siendo la mirtazapina más selectiva para el subtipo α 2 (~30 veces más selectiva que α 1 ) que la mianserina (~17 veces).

Los bloqueadores selectivos α 2A incluyen BRL-44408 y RX-821.002.

Los bloqueadores selectivos α 2B incluyen ARC-239 e imiloxan .

Los bloqueadores selectivos α 2C incluyen JP-1302 y espiroxatrina , siendo esta última también un antagonista de la serotonina 5-HT 1A .

Ver también

Referencias

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enlaces externos