La terapia con estrógenos en dosis altas ( HDE ) es un tipo de terapia hormonal en la que se administran altas dosis de estrógenos . [1] Cuando se administra en combinación con una dosis alta de progestágeno , se ha denominado pseudoembarazo . [2] [3] [4] [5] Se llama así porque los niveles de estrógeno y progestágeno alcanzados están en el rango de los niveles muy altos de estas hormonas que se producen durante el embarazo . [6] La HDE y el pseudoembarazo se han utilizado en medicina para una serie de indicaciones dependientes de hormonas, como el cáncer de mama , el cáncer de próstata y la endometriosis , entre otros. [1] [7] [2] Se han utilizado tanto estrógenos naturales o bioidénticos como estrógenos sintéticos y se pueden utilizar tanto las vías orales como parenterales . [8] [9]
La HDE y/o el pseudoembarazo se han utilizado en medicina clínica para las siguientes indicaciones:
El estrógeno no esteroide dietilestilbestrol, así como otros estilbestroles, se utilizaban anteriormente para apoyar el embarazo y reducir el riesgo de aborto espontáneo , pero investigaciones posteriores descubrieron que el dietilestilbestrol era ineficaz y teratogénico . [24]
La HDE debe combinarse con un progestágeno en mujeres con un útero intacto , ya que el estrógeno sin oposición, particularmente en dosis altas, aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . [25] La mayoría de las mujeres con un útero intacto desarrollarán hiperplasia endometrial dentro de unos pocos años del tratamiento con estrógeno incluso con simples dosis de reemplazo de estrógeno si no se toma un progestágeno concomitantemente. [25] La adición de un progestágeno al estrógeno elimina el aumento del riesgo. [26]
Los siguientes estrógenos esteroides se han utilizado en la terapia HDE: [1] [27] [28]
Además de los siguientes estrógenos no esteroides (que ahora se utilizan poco o nada): [27]
Los progestágenos que se han utilizado en regímenes de pseudoembarazo incluyen caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona y acetato de ciproterona , entre otros. [2] La progesterona se ha utilizado poco para tales fines, probablemente debido a su farmacocinética deficiente (p. ej., baja biodisponibilidad oral y vida media de eliminación corta ). [29]
Los efectos adversos generales de la HDE pueden incluir agrandamiento de las mamas , dolor y sensibilidad en las mamas , agrandamiento e hiperpigmentación de los pezones , náuseas y vómitos , dolor de cabeza , retención de líquidos , edema , melasma , hiperprolactinemia , galactorrea , amenorrea , infertilidad reversible y otros. [30] Los efectos secundarios menos frecuentes pero graves pueden incluir trombo y trombosis (p. ej., tromboembolia venosa ), otros eventos cardiovasculares (p. ej., infarto de miocardio , accidente cerebrovascular ), prolactinoma , ictericia colestásica , enfermedad de la vesícula biliar y cálculos biliares . [30] En las mujeres, la HDE puede causar amenorrea y rara vez hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio , pero el riesgo de cambios endometriales adversos se minimiza o se compensa con regímenes de pseudoembarazo debido al componente progestágeno. El perfil de tolerabilidad de la HDE es peor en los hombres en comparación con las mujeres. Los efectos secundarios de la HDE específicos para los hombres pueden incluir ginecomastia ( desarrollo de los senos ), feminización y desmasculinización en general (p. ej., reducción del vello corporal , disminución de la masa y fuerza muscular , cambios femeninos en la masa y distribución de la grasa y reducción del tamaño del pene y los testículos ) y disfunción sexual (p. ej., reducción de la libido y disfunción eréctil ). [30]
El uso de HDE en hombres se ha asociado con la celulitis , que se ha atribuido a la deficiencia de andrógenos . [31]
Los estrógenos son agonistas de los receptores de estrógeno (RE), el objetivo biológico de los estrógenos endógenos como el estradiol . Cuando se utilizan en dosis altas, los estrógenos son potentes antigonadotropinas , que inhiben fuertemente la secreción de las gonadotropinas hormona luteinizante y hormona folículo estimulante de la glándula pituitaria , y en los hombres son capaces de suprimir por completo la producción de andrógenos gonadales y reducir los niveles de testosterona al rango de castración . [32] Esta es la mayor parte de la base de su uso en el cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna. [32] [28] Cuando se utiliza estradiol o un éster de estradiol para HDE en hombres, se necesitan niveles de estradiol de al menos aproximadamente 200 pg/mL para suprimir los niveles de testosterona al rango de castración. [33]
Los estrógenos sintéticos y no esteroides como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol son resistentes al metabolismo hepático y por esta razón han aumentado drásticamente su potencia local en el hígado. [34] [9] [35] Como resultado, tienen efectos desproporcionados en la producción de proteínas hepáticas y un riesgo mucho mayor de coágulos sanguíneos en relación con las formas endógenas y bioidénticas de estrógeno como el estradiol y los ésteres de estradiol . [36] A diferencia de los estrógenos sintéticos, los estrógenos bioidénticos se inactivan eficientemente en el hígado incluso en dosis altas o niveles circulantes altos, como en el embarazo, aunque aún pueden ocurrir cambios en la producción de proteínas hepáticas. [34] [9] [35]
Un estudio que utilizó estradiol oral en dosis altas a muy altas para tratar a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos encontró que los niveles medios de estradiol en estado estacionario en el grupo de 6 mg/día fueron de aproximadamente 300 pg/mL y en el grupo de 30 mg/día fueron de aproximadamente 2,400 pg/mL. [37] Un ejemplo de régimen de pseudoembarazo en mujeres que se ha utilizado en estudios clínicos son las inyecciones intramusculares de 40 mg/semana de valerato de estradiol y 250 mg/semana de caproato de hidroxiprogesterona . [3] Se ha encontrado que da como resultado niveles de estradiol de aproximadamente 3,100 pg/mL a los 3 meses de terapia y 2,500 pg/mL a los 6 meses de terapia. [3]
Los niveles de estrógeno y progesterona en el embarazo humano normal son muy altos. [6] Los niveles de estradiol son de 1.000 a 5.000 pg/mL durante el primer trimestre, de 5.000 a 15.000 pg/mL durante el segundo trimestre y de 10.000 a 40.000 pg/mL durante el tercer trimestre, [38] con una media de 25.000 pg/mL al término y niveles tan altos como 75.000 pg/mL medibles en algunas mujeres. [39] Los niveles de progesterona son de 10 a 50 ng/mL en el primer trimestre y aumentan a 50 a 280 ng/mL en el tercer trimestre, [40] con una media de alrededor de 150 ng/mL al término. [41] Aunque sólo una pequeña fracción de estradiol y progesterona no se encuentra unida en la circulación, las cantidades de estradiol y progesterona libres y, por lo tanto, biológicamente activos aumentan en proporciones igualmente grandes que los niveles totales durante el embarazo. [41] Como tal, el embarazo es un estado marcadamente hiperestrogénico e hiperprogestogénico . [42] [43] Los niveles de estradiol y progesterona son hasta 100 veces más altos durante el embarazo que durante el ciclo menstrual normal. [44]
El pseudoembarazo simula el perfil hormonal del primer trimestre del embarazo . [45]
La HDE se ha utilizado desde el descubrimiento y la introducción de los estrógenos en la década de 1930. [44] Se descubrió por primera vez que era eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata en 1941 [46] y en el tratamiento del cáncer de mama en 1944. [1] [47] La HDE fue la primera terapia médica para el cáncer de próstata y el cáncer de mama. [48] El pseudoembarazo se desarrolló en la década de 1950 tras la introducción de progestinas con potencia y farmacocinética mejoradas , momento en el que se utilizó para tratar la hipoplasia del útero y las mamas y la endometriosis. [3] [4] [49] En los tiempos modernos, el pseudoembarazo rara vez se utiliza. [4] Sin embargo, se realizaron estudios a mediados de la década de 1990 y se descubrió que era rápidamente eficaz para aumentar la densidad mineral ósea en mujeres con osteopenia debido al hipoestrogenismo . [3] [4] La HDE también se ha utilizado comúnmente en mujeres transgénero desde la década de 1960. [50] [51] [52]
La HDE oral para el cáncer de próstata con dietilestilbestrol se usó ampliamente en hombres con cáncer de próstata hasta mediados de la década de 1960, cuando se comparó directamente con la orquiectomía y se asoció con una mejor mortalidad relacionada con el cáncer pero una peor supervivencia general , principalmente debido a efectos secundarios cardiovasculares previamente no reconocidos . [46] [53] Como resultado de este estudio, la HDE para el cáncer de próstata cayó en desgracia. [46] Sin embargo, en los últimos tiempos ha habido un resurgimiento del interés por la HDE para el cáncer de próstata con formas de estrógeno más seguras, bioidénticas y parenterales que no comparten los mismos riesgos, incluido el fosfato de poliestradiol y el estradiol transdérmico. [54] La HDE moderna para el cáncer de próstata tiene una variedad de ventajas y beneficios sobre la terapia de privación de andrógenos convencional con castración, incluidos menos efectos secundarios como osteoporosis , sofocos y deterioro en los dominios cognitivo, emocional y sexual, una calidad de vida potencialmente superior y un ahorro de costos considerable. [54] El principal inconveniente de la HDE moderna para el cáncer de próstata es una alta incidencia de ginecomastia de alrededor del 40 al 77%, aunque generalmente solo es leve o modestamente incómoda. [54] Además, la irradiación profiláctica de las mamas se puede utilizar para prevenirla y tiene efectos secundarios mínimos, que consisten principalmente en una decoloración temporal de la piel . [54]
Tras la investigación clínica continua tras el descubrimiento de la eficacia de la HDE para el cáncer de mama en 1944, la HDE, más comúnmente con dietilestilbestrol y en menor medida etinilestradiol, se convirtió en el estándar de atención para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas desde principios de la década de 1960 en adelante. [1] En la década de 1970, se descubrió que el antiestrógeno tamoxifeno era eficaz para el tratamiento del cáncer de mama y se introdujo para uso médico. [1] Los estudios comparativos encontraron que las dos terapias mostraron una eficacia equivalente, pero que el tamoxifeno había reducido la toxicidad . [1] Como resultado, la terapia antiestrógeno se convirtió en el tratamiento de primera línea para el cáncer de mama y reemplazó casi por completo a la HDE. [1] Sin embargo, en la década de 1990, la HDE se revisó para el cáncer de mama y se descubrió que era eficaz en el tratamiento de mujeres con resistencia adquirida a la terapia antiestrógeno. [1] Desde entonces, la investigación sobre la HDE para el cáncer de mama ha continuado y también se han estudiado formas bioidénticas más seguras de estrógeno, como el estradiol y el valerato de estradiol, que han demostrado ser eficaces. [1] En 2017 se publicó una importante revisión que resume la literatura hasta la fecha. [1]
Se ha sugerido el uso del pseudoembarazo para disminuir el riesgo de cáncer de mama en mujeres, aunque esto no se ha evaluado en estudios clínicos. [55] El embarazo natural antes de los 20 años se ha asociado con una reducción del 50% a lo largo de la vida del riesgo de cáncer de mama. [56] Se ha descubierto que el pseudoembarazo produce disminuciones en el riesgo de tumores de las glándulas mamarias en roedores similares a las del embarazo natural, lo que implica altos niveles de estrógeno y progesterona en este efecto. [56]
Terapia hormonal. Durante los últimos 40 años, el tratamiento médico de la endometriosis se ha vuelto significativamente más sofisticado. A principios de la década de 1950, el régimen de estrógenos en dosis altas de Karnaky era el único tratamiento hormonal disponible para la endometriosis. En las décadas de 1960 y 1970, los regímenes de "pseudoembarazo" y "solo con progestina" de Kistner dominaron el tratamiento médico de la endometriosis.69 Durante la década de 1980, el danazol se convirtió en el principal agente hormonal utilizado en el tratamiento de la endometriosis. En la década de 1990, los agonistas de GnRH se han convertido en los medicamentos más utilizados para el tratamiento de la endometriosis. Estos avances han ampliado significativamente el arsenal hormonal del ginecólogo para tratar la endometriosis.
{{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )La terapia con estrógenos en dosis altas fue el primer tratamiento médico para el carcinoma metastásico de próstata y mama.
ser el doble o el cuádruple de las que necesitan las mujeres posmenopáusicas (es decir, 1-2 mg) y pueden necesitarse dosis más altas para las personas con testículos presentes (hasta 4 u 8 mg/día).