La aterosclerosis [a] es un patrón de la enfermedad arteriosclerosis , [8] caracterizada por el desarrollo de anomalías llamadas lesiones en las paredes de las arterias . Esta es una enfermedad inflamatoria crónica que involucra muchos tipos diferentes de células y es impulsada por niveles elevados de colesterol en la sangre. [9] Estas lesiones pueden provocar un estrechamiento de las paredes arteriales debido a la acumulación de placas ateromatosas . [10] [11] Al principio, generalmente no hay síntomas, pero si se desarrollan, los síntomas generalmente comienzan alrededor de la mediana edad. [1] En casos graves, puede resultar en enfermedad de la arteria coronaria , accidente cerebrovascular , enfermedad arterial periférica o trastornos renales , según en qué parte del cuerpo se encuentren las arterias afectadas. [1]
La causa exacta de la aterosclerosis es desconocida y se propone que es multifactorial. [1] Los factores de riesgo incluyen niveles anormales de colesterol , niveles elevados de biomarcadores inflamatorios , [12] presión arterial alta , diabetes , tabaquismo (tanto activo como pasivo ), obesidad , factores genéticos, antecedentes familiares, hábitos de estilo de vida y una dieta poco saludable. [4] La placa está compuesta de grasa, colesterol , células inmunes, calcio y otras sustancias que se encuentran en la sangre . [10] [13] El estrechamiento de las arterias limita el flujo de sangre rica en oxígeno a partes del cuerpo. [10] El diagnóstico se basa en un examen físico, electrocardiograma y prueba de esfuerzo , entre otros. [14]
Las pautas de prevención incluyen comer una dieta saludable , hacer ejercicio, no fumar y mantener un peso corporal normal. [5] El tratamiento de la enfermedad establecida puede incluir medicamentos para reducir el colesterol , como estatinas , medicamentos para la presión arterial y terapias anticoagulantes para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos. [6] A medida que progresa el estado de la enfermedad, se aplican estrategias más invasivas, como la intervención coronaria percutánea , el injerto de derivación de la arteria coronaria o la endarterectomía carotídea . [6] Los factores genéticos también están fuertemente implicados en el proceso de la enfermedad; es poco probable que se base completamente en elecciones de estilo de vida. [15]
La aterosclerosis generalmente comienza cuando una persona es joven y empeora con la edad. [2] Casi todas las personas se ven afectadas en algún grado a la edad de 65 años. [7] Es la principal causa de muerte y discapacidad en los países desarrollados . [16] [17] [18] Aunque se describió por primera vez en 1575, [19] hay evidencia que sugiere que este estado de enfermedad es genéticamente inherente a la población humana en general, y sus orígenes se remontan a mutaciones genéticas que pueden haber ocurrido hace más de dos millones de años durante la evolución de los ancestros homínidos de los seres humanos modernos. [20]
La aterosclerosis es asintomática durante décadas porque las arterias se agrandan en todas las ubicaciones de la placa, por lo que no hay efecto sobre el flujo sanguíneo. [21] Incluso la mayoría de las rupturas de placa no producen síntomas hasta que se produce un estrechamiento o cierre suficiente de una arteria, debido a coágulos . Los signos y síntomas solo ocurren después de que un estrechamiento o cierre grave impida el flujo sanguíneo a diferentes órganos lo suficiente como para inducir síntomas. [22] La mayoría de las veces, los pacientes se dan cuenta de que tienen la enfermedad solo cuando experimentan otros trastornos cardiovasculares como un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco . Estos síntomas, sin embargo, aún varían según qué arteria u órgano esté afectado. [23]
Los procesos ateroscleróticos tempranos probablemente comienzan en la infancia. Se han observado lesiones fibrosas y gelatinosas en las arterias coronarias de los niños. [24] Se han observado estrías grasas en las arterias coronarias de los jóvenes. [24] Si bien la enfermedad de las arterias coronarias es más frecuente en los hombres que en las mujeres, la aterosclerosis de las arterias cerebrales y los accidentes cerebrovasculares afectan por igual a ambos sexos. [25]
Un estrechamiento marcado de las arterias coronarias, que son las encargadas de llevar sangre oxigenada al corazón, puede producir síntomas como dolor en el pecho o angina de pecho y dificultad para respirar, sudoración, náuseas , mareos o aturdimiento, falta de aire o palpitaciones . [23] Los ritmos cardíacos anormales llamados arritmias (el corazón late demasiado lento o demasiado rápido) son otra consecuencia de la isquemia . [26]
Las arterias carótidas suministran sangre al cerebro y al cuello. [26] El estrechamiento marcado de las arterias carótidas puede presentarse con síntomas como: una sensación de debilidad; incapacidad para pensar con claridad; dificultad para hablar; mareos; dificultad para caminar o pararse derecho; visión borrosa; entumecimiento de la cara, los brazos y las piernas; dolor de cabeza intenso; y pérdida de la conciencia. Estos síntomas también están relacionados con el accidente cerebrovascular (muerte de células cerebrales). El accidente cerebrovascular es causado por un estrechamiento marcado o el cierre de las arterias que van al cerebro; la falta de suministro de sangre adecuado conduce a la muerte de las células del tejido afectado. [27]
Las arterias periféricas , que suministran sangre a las piernas, los brazos y la pelvis, también experimentan un estrechamiento marcado debido a la ruptura de la placa y los coágulos. Los síntomas del estrechamiento son entumecimiento en los brazos o las piernas, así como dolor. Otro lugar importante para la formación de placa son las arterias renales , que suministran sangre a los riñones. La aparición y acumulación de placa conducen a una disminución del flujo sanguíneo renal y enfermedad renal crónica , que, como en todas las demás áreas, suele ser asintomática hasta las últimas etapas. [23]
En 2004, datos de EE. UU. indicaron que en aproximadamente el 66% de los hombres y aproximadamente el 47% de las mujeres, el primer síntoma de enfermedad cardiovascular aterosclerótica fue un ataque cardíaco o muerte cardíaca súbita (definida como la muerte dentro de una hora desde la aparición del síntoma). [28]
Los estudios de casos han incluido autopsias de soldados estadounidenses muertos en la Segunda Guerra Mundial y la Guerra de Corea . Un informe muy citado se refería a las autopsias de 300 soldados estadounidenses muertos en Corea. Aunque la edad media de los hombres era de 22,1 años, el 77,3 por ciento presentaba "evidencias evidentes de arteriosclerosis coronaria". [29]
El proceso aterosclerótico no se comprende bien. La aterosclerosis se asocia a procesos inflamatorios en las células endoteliales de la pared vascular asociados a la retención de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL). [30] [31] Esta retención puede ser una causa, un efecto o ambos del proceso inflamatorio subyacente. [32]
La presencia de la placa induce a las células musculares del vaso sanguíneo a estirarse, compensando el volumen adicional. El revestimiento endotelial se engrosa, aumentando la separación entre la placa y el lumen. El engrosamiento compensa en cierta medida el estrechamiento causado por el crecimiento de la placa, pero además hace que la pared se endurezca y se vuelva menos flexible al estiramiento con cada latido del corazón. [33]
La relación entre la grasa de la dieta y la aterosclerosis es controvertida. El USDA , en su pirámide alimentaria , promueve una dieta con alrededor del 64% de carbohidratos del total de calorías. La American Heart Association , la American Diabetes Association y el National Cholesterol Education Program hacen recomendaciones similares. En cambio, el profesor Walter Willett (Harvard School of Public Health, investigador principal del segundo Nurses' Health Study ) recomienda niveles mucho más altos de grasa, especialmente de grasa monoinsaturada y poliinsaturada . [54] Sin embargo, estas recomendaciones dietéticas llegan a un consenso en contra del consumo de grasas trans . [ cita requerida ]
No está claro el papel que desempeña el consumo de grasas oxidadas ( grasas rancias ) en los seres humanos. Los conejos alimentados con grasas rancias desarrollan aterosclerosis más rápidamente. [55] Las ratas alimentadas con aceites que contienen DHA experimentaron alteraciones marcadas en sus sistemas antioxidantes y acumularon cantidades significativas de hidroperóxido de fosfolípidos en la sangre, el hígado y los riñones. [56]
Se ha descubierto que los conejos alimentados con dietas aterogénicas que contienen diversos aceites sufren la mayor susceptibilidad oxidativa de las LDL a través de los aceites poliinsaturados. [57] En otro estudio, los conejos alimentados con aceite de soja calentado "indujeron aterosclerosis de forma evidente y se demostró clínica e histológicamente un daño hepático marcado". [58] Sin embargo, Fred Kummerow afirma que no es el colesterol de la dieta, sino los oxiesteroles , o colesteroles oxidados, de los alimentos fritos y el tabaco, los culpables. [59]
Las grasas y aceites rancios tienen un sabor muy desagradable incluso en pequeñas cantidades, por lo que la gente evita comerlos. [60] Es muy difícil medir o estimar el consumo humano real de estas sustancias. [61] Los aceites ricos en omega-3 altamente insaturados , como el aceite de pescado, cuando se venden en forma de píldora, pueden ocultar el sabor de la grasa oxidada o rancia que podría estar presente. En los EE. UU., los suplementos dietéticos de la industria de alimentos saludables están autorregulados y fuera de las regulaciones de la FDA. [62] Para proteger adecuadamente las grasas insaturadas de la oxidación, es mejor mantenerlas frescas y en entornos libres de oxígeno. [63]
La aterogénesis es el proceso de desarrollo de las placas ateromatosas . Se caracteriza por una remodelación de las arterias que conduce a la acumulación subendotelial de sustancias grasas llamadas placas. La acumulación de una placa ateromatosa es un proceso lento, desarrollado durante un período de varios años a través de una serie compleja de eventos celulares que ocurren dentro de la pared arterial y en respuesta a una variedad de factores circulantes vasculares locales. Una hipótesis reciente sugiere que, por razones desconocidas, los leucocitos , como los monocitos o los basófilos , comienzan a atacar el endotelio del lumen de la arteria en el músculo cardíaco . La inflamación resultante conduce a la formación de placas ateromatosas en la túnica íntima arterial , una región de la pared del vaso ubicada entre el endotelio y la túnica media . La mayor parte de estas lesiones está formada por exceso de grasa, colágeno y elastina . Al principio, a medida que las placas crecen, solo se produce un engrosamiento de la pared sin ningún estrechamiento. La estenosis es un evento tardío, que puede no ocurrir nunca y a menudo es el resultado de repetidas rupturas de placa y respuestas de curación, no solo del proceso aterosclerótico en sí. [64]
La aterogénesis temprana se caracteriza por la adherencia de los monocitos circulantes de la sangre (un tipo de glóbulo blanco ) al revestimiento del lecho vascular, el endotelio , luego por su migración al espacio subendotelial y su posterior activación en macrófagos derivados de monocitos . [9] [65] El principal impulsor documentado de este proceso son las partículas de lipoproteína oxidada dentro de la pared, debajo de las células endoteliales , aunque las concentraciones normales superiores o elevadas de glucosa en sangre también juegan un papel importante y no todos los factores se comprenden por completo. Pueden aparecer y desaparecer estrías grasas . [ cita requerida ]
Las partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el plasma sanguíneo invaden el endotelio y se oxidan, lo que genera riesgo de enfermedad cardiovascular . Un conjunto complejo de reacciones bioquímicas regula la oxidación de LDL , en las que participan enzimas (como Lp-LpA2 ) y radicales libres en el endotelio. [66]
El daño inicial al endotelio produce una respuesta inflamatoria. Los monocitos entran en la pared arterial desde el torrente sanguíneo y las plaquetas se adhieren al área afectada. Esto puede ser promovido por la inducción de la señalización redox de factores como VCAM-1 , que reclutan monocitos circulantes, y M-CSF , que se requiere selectivamente para la diferenciación de monocitos a macrófagos. Los monocitos se diferencian en macrófagos , que proliferan localmente, [67] ingieren LDL oxidada y se transforman lentamente en grandes " células espumosas ", llamadas así por su apariencia modificada que resulta de las numerosas vesículas citoplasmáticas internas y el alto contenido de lípidos resultante . Bajo el microscopio, la lesión ahora aparece como una veta grasa. Las células espumosas finalmente mueren y propagan aún más el proceso inflamatorio. [ cita requerida ]
Además de estas actividades celulares, también hay proliferación y migración de músculo liso desde la túnica media hacia la íntima en respuesta a las citocinas secretadas por las células endoteliales dañadas. Esto provoca la formación de una cápsula fibrosa que cubre la veta grasa. El endotelio intacto puede prevenir esta proliferación de músculo liso liberando óxido nítrico . [ cita requerida ]
La calcificación se forma entre las células musculares lisas vasculares de la capa muscular circundante, específicamente en las células musculares adyacentes a los ateromas y en la superficie de las placas de ateroma y el tejido. [68] Con el tiempo, a medida que las células mueren, esto conduce a depósitos de calcio extracelular entre la pared muscular y la porción externa de las placas de ateroma. Al interferir la placa de ateroma con la regulación de la deposición de calcio, este se acumula y cristaliza. Una forma similar de calcificación intramural, que presenta el cuadro de una fase temprana de la arteriosclerosis, parece ser inducida por muchos fármacos que tienen un mecanismo de acción antiproliferativo ( Rainer Liedtke 2008 ). [ cita requerida ]
El colesterol se introduce en la pared vascular a través de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) que contienen colesterol. Para atraer y estimular a los macrófagos, el colesterol debe liberarse de las partículas de LDL y oxidarse, un paso clave en el proceso inflamatorio en curso. El proceso empeora si no hay suficiente lipoproteína de alta densidad (HDL), la partícula de lipoproteína que elimina el colesterol de los tejidos y lo transporta de regreso al hígado. [66]
Las células espumosas y las plaquetas estimulan la migración y proliferación de células musculares lisas , que a su vez ingieren lípidos, son reemplazadas por colágeno y se transforman en células espumosas. Normalmente se forma una capa fibrosa protectora entre los depósitos grasos y el revestimiento de la arteria (la íntima ). [ cita requerida ]
Estos depósitos grasos tapados (ahora llamados "ateromas") producen enzimas que hacen que la arteria se agrande con el tiempo. Mientras la arteria se agrande lo suficiente para compensar el grosor adicional del ateroma, no se produce ningún estrechamiento (" estenosis ") de la abertura ("lumen"). La arteria se expande con una sección transversal en forma de huevo, aún con una abertura circular. Si el agrandamiento es desproporcionado con respecto al grosor del ateroma, se crea un aneurisma . [69]
Aunque las arterias no suelen estudiarse microscópicamente, se pueden distinguir dos tipos de placa: [70]
En efecto, la porción muscular de la pared arterial forma pequeños aneurismas lo suficientemente grandes como para contener las placas de ateroma presentes. La porción muscular de las paredes arteriales suele permanecer fuerte, incluso después de que se hayan remodelado para compensar las placas de ateroma. [ cita requerida ]
Sin embargo, los ateromas que se encuentran dentro de la pared de los vasos sanguíneos son blandos y frágiles, con poca elasticidad. Las arterias se expanden y contraen constantemente con cada latido del corazón, es decir, el pulso. Además, los depósitos de calcificación entre la porción externa del ateroma y la pared muscular, a medida que progresan, conducen a una pérdida de elasticidad y al endurecimiento de la arteria en su conjunto. [ cita requerida ]
Los depósitos de calcificación, [72] una vez que han avanzado lo suficiente, son parcialmente visibles en la tomografía computarizada de la arteria coronaria o en la tomografía por haz de electrones (EBT) como anillos de densidad radiográfica aumentada, que forman halos alrededor de los bordes externos de las placas ateromatosas, dentro de la pared arterial. En la TC, >130 unidades en la escala Hounsfield (algunos argumentan que 90 unidades) ha sido la densidad radiográfica generalmente aceptada como representación clara de la calcificación tisular dentro de las arterias. Estos depósitos demuestran evidencia inequívoca de la enfermedad, relativamente avanzada, aunque el lumen de la arteria a menudo todavía es normal según la angiografía. [ cita requerida ]
Aunque el proceso de la enfermedad tiende a ser lentamente progresivo a lo largo de décadas, por lo general permanece asintomático hasta que un ateroma se ulcera, lo que conduce a una coagulación sanguínea inmediata en el lugar de la úlcera del ateroma. Esto desencadena una cascada de eventos que conduce al agrandamiento del coágulo, que puede obstruir rápidamente el flujo sanguíneo. Un bloqueo completo conduce a la isquemia del músculo del miocardio (corazón) y al daño. Este proceso es el infarto de miocardio o "ataque cardíaco". [73]
Si el infarto no es mortal, se produce una organización fibrosa del coágulo dentro del lumen, que cubre la rotura pero también produce estenosis o cierre del lumen, o con el tiempo y tras roturas repetidas, da lugar a una estenosis o bloqueo persistente, habitualmente localizado, del lumen de la arteria. Las estenosis pueden progresar lentamente, mientras que la ulceración de la placa es un acontecimiento repentino que se produce específicamente en ateromas con capas fibrosas más delgadas o débiles que se han vuelto "inestables". [73]
Las repetidas rupturas de placa, que no resultan en un cierre total del lumen, combinadas con el parche de coágulo sobre la ruptura y la respuesta de curación para estabilizar el coágulo, son el proceso que produce la mayoría de las estenosis con el tiempo. Las áreas estenóticas tienden a volverse más estables a pesar del aumento de las velocidades de flujo en estos estrechamientos. La mayoría de los eventos importantes que detienen el flujo sanguíneo ocurren en placas grandes, que, antes de su ruptura, producían muy poca o ninguna estenosis. [ cita requerida ]
Según los ensayos clínicos, la estenosis promedio en las placas que posteriormente se rompen y dan como resultado el cierre completo de la arteria es del 20 %. La mayoría de los eventos clínicos graves no ocurren en placas que producen estenosis de alto grado. Según los ensayos clínicos, solo el 14 % de los ataques cardíacos se producen por el cierre de la arteria en placas que producen una estenosis del 75 % o más antes del cierre del vaso. [ cita requerida ]
Si se rompe la capa fibrosa que separa un ateroma blando del torrente sanguíneo dentro de la arteria, quedan expuestos y liberados fragmentos de tejido. Estos fragmentos de tejido son muy promotores de la coagulación, ya que contienen colágeno y factor tisular ; activan las plaquetas y activan el sistema de coagulación . El resultado es la formación de un trombo (coágulo sanguíneo) sobre el ateroma, que obstruye el flujo sanguíneo de forma aguda. Con la obstrucción del flujo sanguíneo, los tejidos que se encuentran aguas abajo se ven privados de oxígeno y nutrientes. Si esto ocurre en el miocardio (músculo cardíaco), se desarrolla angina (dolor torácico cardíaco) o infarto de miocardio (ataque cardíaco). [ cita requerida ]
La distribución de las placas ateroscleróticas en una parte del endotelio arterial no es homogénea. El desarrollo múltiple y focal de los cambios ateroscleróticos es similar al del desarrollo de las placas amiloides en el cerebro y al de las manchas de la edad en la piel. La teoría del envejecimiento por reparación deficiente-acumulación sugiere que los mecanismos de reparación deficiente [74] [75] desempeñan un papel importante en el desarrollo focal de la aterosclerosis. [76] El desarrollo de una placa es el resultado de la reparación del endotelio dañado. Debido a la infusión de lípidos en el subendotelio, la reparación tiene que terminar con una remodelación alterada del endotelio local. Esta es la manifestación de una reparación deficiente. Es importante destacar que esta remodelación alterada hace que el endotelio local tenga una mayor fragilidad al daño y una menor eficiencia de reparación. Como consecuencia, esta parte del endotelio tiene un mayor factor de riesgo de sufrir una lesión y una reparación inadecuada. De esta manera, la acumulación de las reparaciones deficientes del endotelio se concentra y se acelera por sí sola. De esta manera, el crecimiento de una placa también se acelera por sí solo. Dentro de una parte de la pared arterial, la placa más antigua siempre es la más grande y la más peligrosa para provocar el bloqueo de una arteria local. [ cita requerida ]
La placa se divide en tres componentes distintos:
Aparte de la tromboembolia, las lesiones ateroscleróticas que se expanden crónicamente pueden causar el cierre completo de la luz. Las lesiones que se expanden crónicamente suelen ser asintomáticas hasta que la estenosis de la luz es tan grave (generalmente más del 80 %) que el suministro de sangre a los tejidos posteriores es insuficiente, lo que da lugar a isquemia . Estas complicaciones de la aterosclerosis avanzada son crónicas, de progresión lenta y acumulativas. Lo más común es que la placa blanda se rompa repentinamente (ver placa vulnerable ), lo que provoca la formación de un trombo que ralentizará o detendrá rápidamente el flujo sanguíneo, lo que provocará la muerte de los tejidos alimentados por la arteria en aproximadamente cinco minutos. Este evento se denomina infarto . [ cita requerida ]
Las áreas de estrechamiento severo, estenosis , detectables por angiografía y, en menor medida, " pruebas de esfuerzo " han sido durante mucho tiempo el foco de las técnicas de diagnóstico humano para la enfermedad cardiovascular , en general. Sin embargo, estos métodos se centran en detectar solo el estrechamiento severo, no la enfermedad aterosclerótica subyacente. [80] Como lo demuestran los estudios clínicos en humanos, la mayoría de los eventos graves ocurren en lugares con placa pesada, pero poco o ningún estrechamiento del lumen presente antes de que ocurran repentinamente los eventos debilitantes. La ruptura de la placa puede provocar la oclusión del lumen de la arteria en cuestión de segundos a minutos, y una posible debilidad permanente y, a veces, muerte súbita. [ cita requerida ]
Las placas que se han roto se denominan lesiones complicadas. La matriz extracelular de la lesión se rompe, generalmente en el hombro de la capa fibrosa que separa la lesión del lumen arterial, donde los componentes trombogénicos expuestos de la placa, principalmente colágeno , desencadenarán la formación de un trombo . El trombo luego viaja río abajo a otros vasos sanguíneos, donde el coágulo de sangre puede bloquear parcial o completamente el flujo sanguíneo. Si el flujo sanguíneo está completamente bloqueado, se producen muertes celulares debido a la falta de suministro de oxígeno a las células cercanas, lo que resulta en necrosis . [81] El estrechamiento u obstrucción del flujo sanguíneo puede ocurrir en cualquier arteria dentro del cuerpo. La obstrucción de las arterias que irrigan el músculo cardíaco resulta en un ataque cardíaco , mientras que la obstrucción de las arterias que irrigan el cerebro resulta en un accidente cerebrovascular isquémico . [ cita requerida ]
En el pasado, la estenosis de la luz superior al 75 % se consideraba el sello distintivo de una enfermedad clínicamente significativa, ya que los episodios recurrentes de angina y las anomalías en las pruebas de esfuerzo solo son detectables en esa gravedad particular de estenosis. Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado que solo alrededor del 14 % de los eventos clínicamente debilitantes ocurren en sitios con una estenosis superior al 75 %. La mayoría de los eventos cardiovasculares que implican una ruptura repentina de la placa de ateroma no muestran ningún estrechamiento evidente de la luz. Por lo tanto, desde fines de la década de 1990 en adelante, se ha prestado mayor atención a la "placa vulnerable". [82]
Además de los métodos de diagnóstico tradicionales, como la angiografía y la prueba de esfuerzo, en las últimas décadas se han desarrollado otras técnicas de detección para la detección temprana de la enfermedad aterosclerótica. Algunos de los métodos de detección incluyen la detección anatómica y la medición fisiológica. [ cita requerida ]
Ejemplos de métodos de detección anatómica incluyen la puntuación de calcio coronario por TC , la medición del grosor de la íntima de la carótida (GIM) por ultrasonido y la ecografía intravascular (IVUS). Ejemplos de métodos de medición fisiológicos incluyen el análisis de subclases de lipoproteínas, HbA1c , hs-CRP y homocisteína . [ cita requerida ] Tanto los métodos anatómicos como los fisiológicos permiten la detección temprana antes de que aparezcan los síntomas, la estadificación de la enfermedad y el seguimiento de la progresión de la enfermedad. Los métodos anatómicos son más caros y algunos de ellos son de naturaleza invasiva, como la IVUS. Por otro lado, los métodos fisiológicos suelen ser menos costosos y más seguros. Pero no cuantifican el estado actual de la enfermedad ni rastrean directamente la progresión. En los últimos años, los avances en técnicas de imágenes nucleares como PET y SPECT han proporcionado formas de estimar la gravedad de las placas ateroscleróticas. [80]
Hasta el 90% de las enfermedades cardiovasculares pueden prevenirse si se evitan los factores de riesgo establecidos. [83] [84] El tratamiento médico de la aterosclerosis implica en primer lugar la modificación de los factores de riesgo, por ejemplo, dejando de fumar y restringiendo la dieta. La prevención suele consistir en llevar una dieta sana, hacer ejercicio, no fumar y mantener un peso normal. [5]
Los cambios en la dieta pueden ayudar a prevenir el desarrollo de la aterosclerosis. La evidencia preliminar sugiere que una dieta que contenga productos lácteos no tiene efecto sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular o lo reduce . [85] [86]
Una dieta rica en frutas y verduras disminuye el riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte. [87] La evidencia sugiere que la dieta mediterránea puede mejorar los resultados cardiovasculares. [88] También hay evidencia de que una dieta mediterránea puede ser mejor que una dieta baja en grasas para producir cambios a largo plazo en los factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, niveles más bajos de colesterol y presión arterial ). [89]
Un programa de ejercicio controlado combate la aterosclerosis mejorando la circulación y la funcionalidad de los vasos. El ejercicio también se utiliza para controlar el peso en pacientes obesos, reducir la presión arterial y disminuir el colesterol. A menudo, la modificación del estilo de vida se combina con la terapia con medicamentos. Por ejemplo, las estatinas ayudan a reducir el colesterol. Los medicamentos antiplaquetarios como la aspirina ayudan a prevenir los coágulos y una variedad de medicamentos antihipertensivos se utilizan rutinariamente para controlar la presión arterial. Si los esfuerzos combinados de modificación de los factores de riesgo y la terapia con medicamentos no son suficientes para controlar los síntomas o combatir las amenazas inminentes de eventos isquémicos, un médico puede recurrir a procedimientos intervencionistas o quirúrgicos para corregir la obstrucción. [90]
El tratamiento de la enfermedad establecida puede incluir medicamentos para reducir el colesterol, como estatinas , medicamentos para la presión arterial o medicamentos que disminuyen la coagulación, como la aspirina . [6] También se pueden realizar varios procedimientos, como la intervención coronaria percutánea , el injerto de derivación de la arteria coronaria o la endarterectomía carotídea . [6]
Los tratamientos médicos suelen centrarse en aliviar los síntomas. Sin embargo, las medidas que se centran en reducir la aterosclerosis subyacente (en lugar de simplemente tratar los síntomas) son más eficaces. [91] Los medios no farmacéuticos suelen ser el primer método de tratamiento, como dejar de fumar y practicar ejercicio con regularidad. [92] [93] Si estos métodos no funcionan, los medicamentos suelen ser el siguiente paso en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y, con las mejoras, se han convertido cada vez más en el método más eficaz a largo plazo. [94]
La clave para lograr enfoques más efectivos es combinar múltiples estrategias de tratamiento diferentes. [95] Además, para aquellos enfoques, como los comportamientos de transporte de lipoproteínas, que han demostrado producir el mayor éxito, la adopción de estrategias de tratamiento de combinación más agresivas tomadas a diario y de manera indefinida generalmente ha producido mejores resultados, tanto antes como especialmente después de que las personas presenten síntomas. [91]
El grupo de medicamentos denominados estatinas se prescribe ampliamente para tratar la aterosclerosis. Han demostrado ser beneficiosos en la reducción de la enfermedad cardiovascular y la mortalidad en personas con colesterol alto con pocos efectos secundarios. [96] Las pautas de varias sociedades recomiendan la terapia de prevención secundaria, que incluye estatinas de alta intensidad y aspirina, para todos los pacientes con antecedentes de ECVA (enfermedad cardiovascular aterosclerótica) para prevenir la recurrencia de la enfermedad de la arteria coronaria, el accidente cerebrovascular isquémico o la enfermedad arterial periférica. [97] [98] Sin embargo, la prescripción y la adherencia a estas terapias concordantes con las pautas es insuficiente, en particular entre los pacientes jóvenes y las mujeres. [99] [100]
Las estatinas actúan inhibiendo la HMG-CoA (hidroximetilglutaril-coenzima A) reductasa, una enzima hepática limitante de la velocidad de la vía de producción bioquímica del colesterol. Al inhibir esta enzima limitante de la velocidad, el cuerpo no puede producir colesterol de forma endógena, por lo que se reduce el colesterol LDL sérico. Esta producción endógena reducida de colesterol hace que el cuerpo extraiga colesterol de otras fuentes celulares, lo que aumenta el colesterol HDL sérico. [ cita requerida ] Estos datos corresponden principalmente a hombres de mediana edad y las conclusiones son menos claras para las mujeres y las personas mayores de 70 años. [101]
Cuando la aterosclerosis se ha vuelto grave y ha causado isquemia irreversible , como la pérdida de tejido en el caso de la enfermedad arterial periférica , puede estar indicada la cirugía. La cirugía de bypass vascular puede restablecer el flujo alrededor del segmento enfermo de la arteria, y la angioplastia con o sin colocación de stent puede reabrir las arterias estrechadas y mejorar el flujo sanguíneo. El injerto de bypass de la arteria coronaria sin manipulación de la aorta ascendente ha demostrado tasas reducidas de accidente cerebrovascular posoperatorio y mortalidad en comparación con la revascularización coronaria tradicional con bomba. [102]
Hay evidencia de que algunos anticoagulantes , particularmente la warfarina , que inhiben la formación de coágulos al interferir con el metabolismo de la vitamina K , pueden en realidad promover la calcificación arterial a largo plazo a pesar de reducir la formación de coágulos a corto plazo. [103] [104] [105] [106] [ citas excesivas ] Además, pequeñas moléculas como el 3-hidroxibenzaldehído y el aldehído protocatecuico han demostrado efectos vasculoprotectores para reducir el riesgo de aterosclerosis. [107] [108]
La enfermedad cardiovascular, que es predominantemente la manifestación clínica de la aterosclerosis, es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. [109]
Casi todos los niños mayores de 10 años en los países desarrollados tienen estrías grasas aórticas , y las estrías grasas coronarias comienzan en la adolescencia . [110] [111] [112]
En 1953 se publicó un estudio que examinaba los resultados de 300 autopsias realizadas a soldados estadounidenses que habían muerto en la Guerra de Corea . A pesar de que la edad media de los soldados era de tan solo 22 años, el 77% de ellos presentaba signos visibles de aterosclerosis coronaria. Este estudio demostró que las enfermedades cardíacas podían afectar a personas a una edad más temprana y no eran un problema exclusivo de las personas mayores. [113] [114] [115]
En 1992, un informe había demostrado que se observaban estrías grasas microscópicas en la arteria descendente anterior izquierda en más del 50% de los niños de 10 a 14 años y el 8% tenía lesiones aún más avanzadas con más acumulaciones de lípidos extracelulares. [116]
En un informe de 2005 de un estudio realizado entre 1985 y 1995, se encontró que alrededor del 87% de las aortas y el 30% de las arterias coronarias en el grupo de edad de 5 a 14 años tenían estrías grasas que aumentaban con la edad. [117]
Los siguientes términos son similares, aunque distintos, tanto en su ortografía como en su significado, y pueden confundirse fácilmente: arteriosclerosis , arteriolosclerosis y aterosclerosis. La arteriosclerosis es un término general que describe cualquier endurecimiento (y pérdida de elasticidad) de las arterias medianas o grandes (del griego ἀρτηρία (artēria) 'arteria' y σκλήρωσις (sklerosis) 'endurecimiento'); la arteriolosclerosis es cualquier endurecimiento (y pérdida de elasticidad) de las arteriolas (arterias pequeñas); la aterosclerosis es un endurecimiento de una arteria específicamente debido a una placa ateromatosa (del griego antiguo ἀθήρα (athḗra) 'papilla'). El término aterogénico se utiliza para sustancias o procesos que causan la formación de ateroma . [118]
En 2011, la aterosclerosis coronaria fue una de las diez enfermedades más costosas observadas durante las hospitalizaciones de pacientes internados en los EE. UU., con costos hospitalarios totales de 10,4 mil millones de dólares. [119]
Un indicio del papel de la lipoproteína de alta densidad (HDL) en la aterosclerosis ha sido la variante genética humana rara Apo-A1 Milano de esta proteína HDL . Un pequeño ensayo a corto plazo que utilizó HDL Apo-A1 Milano humana sintetizada por bacterias en personas con angina inestable produjo una reducción bastante drástica del volumen de placa coronaria medido en sólo seis semanas frente al aumento habitual del volumen de placa en aquellos asignados aleatoriamente a placebo. El ensayo se publicó en JAMA a principios de 2006. [ cita requerida ] El trabajo en curso que comenzó en la década de 1990 puede conducir a ensayos clínicos en humanos, probablemente alrededor de 2008. [ necesita actualización ] Estos pueden utilizar HDL Apo-A1 Milano sintetizada directamente, o pueden utilizar métodos de transferencia genética para transmitir la capacidad de sintetizar la HDLipoproteína Apo-A1 Milano. [ cita requerida ]
Se están desarrollando e investigando métodos para aumentar las concentraciones de partículas HDL, que en algunos estudios con animales revierten y eliminan en gran medida los ateromas. [ cita requerida ] Sin embargo, aumentar el HDL por cualquier medio no es necesariamente útil. Por ejemplo, el fármaco torcetrapib es el agente más eficaz conocido actualmente para aumentar el HDL (hasta en un 60%). Sin embargo, en los ensayos clínicos, también aumentó las muertes en un 60%. Todos los estudios relacionados con este fármaco se detuvieron en diciembre de 2006. [120]
Las acciones de los macrófagos impulsan la progresión de la placa aterosclerótica. La inmunomodulación de la aterosclerosis es el término que se utiliza para designar las técnicas que modulan la función del sistema inmunitario para suprimir esta acción de los macrófagos. [121]
La participación de la reacción en cadena de peroxidación lipídica en la aterogénesis [122] desencadenó la investigación sobre el papel protector de los ácidos grasos poliinsaturados de isótopos pesados ( deuterados ) (D-PUFA) que son menos propensos a la oxidación que los PUFA ordinarios (H-PUFA). Los PUFA son nutrientes esenciales : participan en el metabolismo en esa misma forma en que se consumen con los alimentos. En ratones transgénicos , que son un modelo para el metabolismo de lipoproteínas similar al humano, agregar D-PUFA a la dieta de hecho redujo el aumento de peso corporal, mejoró el manejo del colesterol y redujo el daño aterosclerótico a la aorta. [123] [124]
Los microARN (miARN) tienen secuencias complementarias en el UTR 3' y 5' de los ARNm diana de los genes codificadores de proteínas, y causan la escisión del ARNm o la represión de la maquinaria de traducción. En los vasos vasculares enfermos, los miARN están desregulados y altamente expresados. miR-33 se encuentra en enfermedades cardiovasculares. [125] Está involucrado en la iniciación y progresión aterosclerótica, incluido el metabolismo de lípidos , la señalización de insulina y la homeostasis de la glucosa , la progresión y proliferación del tipo celular y la diferenciación de células mieloides . Se encontró en roedores que la inhibición de miR-33 aumentará el nivel de HDL y la expresión de miR-33 está regulada a la baja en humanos con placas ateroscleróticas. [126] [127] [128]
miR-33a y miR-33b se encuentran en el intrón 16 del gen de la proteína 2 de unión al elemento regulador de esteroles humanos ( SREBP2 ) en el cromosoma 22 y en el intrón 17 del gen SREBP1 en el cromosoma 17. [129] miR-33a/b regula la homeostasis del colesterol/lípidos uniéndose a los 3'UTR de los genes implicados en el transporte del colesterol, como los transportadores del casete de unión a ATP (ABC), y potencia o reprime su expresión. Los estudios han demostrado que ABCA1 media el transporte del colesterol desde los tejidos periféricos hasta la apolipoproteína-1 y también es importante en la vía de transporte inverso del colesterol, donde el colesterol se entrega desde el tejido periférico al hígado, donde puede excretarse en la bilis o convertirse en ácidos biliares antes de la excreción. [125] Por lo tanto, sabemos que ABCA1 desempeña un papel importante en la prevención de la acumulación de colesterol en los macrófagos. Al mejorar la función de miR-33, se reduce el nivel de ABCA1, lo que lleva a una disminución del eflujo de colesterol celular a apoA-1. Por otro lado, al inhibir la función de miR-33, se aumenta el nivel de ABCA1 y aumenta el eflujo de colesterol a apoA-1 . La supresión de miR-33 conducirá a un menor colesterol celular y un mayor nivel de HDL plasmático a través de la regulación de la expresión de ABCA1. [130]
El azúcar, ciclodextrina , eliminó el colesterol que se había acumulado en las arterias de los ratones alimentados con una dieta rica en grasas. [131]
El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para los problemas cardiovasculares. La base causal por la cual el envejecimiento media su impacto, independientemente de otros factores de riesgo reconocidos, aún está por determinar. Se ha revisado la evidencia de un papel clave del daño del ADN en el envejecimiento vascular. [132] [133] [134] Se ha encontrado que 8-oxoG , un tipo común de daño oxidativo en el ADN , se acumula en las células del músculo liso vascular de la placa , los macrófagos y las células endoteliales , [135] vinculando así el daño del ADN con la formación de placa. Las roturas de cadenas de ADN también aumentaron en las placas ateroscleróticas. [135] El síndrome de Werner (WS) es una condición de envejecimiento prematuro en humanos. [136] El WS es causado por un defecto genético en una helicasa RecQ que se emplea en varios procesos de reparación que eliminan los daños del ADN . Los pacientes con WS desarrollan una carga considerable de placas ateroscleróticas en sus arterias coronarias y aorta : también se observa con frecuencia la calcificación de la válvula aórtica. [133] Estos hallazgos vinculan el daño excesivo no reparado del ADN con el envejecimiento prematuro y el desarrollo temprano de la placa aterosclerótica (véase la teoría del daño del ADN en el envejecimiento ). [ cita requerida ]
La microbiota (todos los microorganismos del cuerpo) puede contribuir a la aterosclerosis de muchas maneras: modulación del sistema inmunológico , cambios en el metabolismo , procesamiento de nutrientes y producción de ciertos metabolitos que pueden ingresar a la circulación sanguínea. [137] Uno de estos metabolitos, producido por las bacterias intestinales , es el N-óxido de trimetilamina (TMAO). Sus niveles se han asociado con la aterosclerosis en estudios humanos y la investigación con animales sugiere que puede haber una relación causal. Se ha observado una asociación entre los genes bacterianos que codifican las liasas de trimetilamina (las enzimas involucradas en la generación de TMAO) y la aterosclerosis. [138] [137]
Las células musculares lisas vasculares desempeñan un papel clave en la aterogénesis y se consideraron históricamente beneficiosas para la estabilidad de la placa al formar una capa fibrosa protectora y sintetizar componentes de la matriz extracelular que brindan fuerza. [139] [140] Sin embargo, además de la capa fibrosa, las células musculares lisas vasculares también dan lugar a muchos de los tipos de células que se encuentran dentro del núcleo de la placa y pueden modular su fenotipo para promover y reducir la estabilidad de la placa. [139] [141] [ 142] [143] Las células musculares lisas vasculares exhiben una plasticidad pronunciada dentro de la placa aterosclerótica y pueden modificar su perfil de expresión genética para parecerse a varios otros tipos de células, incluidos macrófagos , miofibroblastos , células madre mesenquimales y osteocondrocitos. [144] [145] [139] Es importante destacar que los experimentos de rastreo de linaje genético han demostrado de manera inequívoca que entre el 40 y el 90 % de las células residentes en la placa se derivan de células musculares lisas vasculares, [142] [143] por lo tanto, es importante investigar el papel de las células musculares lisas vasculares en la aterosclerosis para identificar nuevos objetivos terapéuticos.
Este análisis temprano de MESA sugiere que las concentraciones más altas de PM2.5 a largo plazo están asociadas con una mayor progresión del IMT y que las mayores reducciones en PM2.5 están relacionadas con una progresión más lenta del IMT.
El olor rancio de una grasa oxidada es fácilmente detectable.
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