El rabdomiosarcoma ( RMS ) es una forma muy agresiva de cáncer que se desarrolla a partir de células mesenquimales que no han logrado diferenciarse completamente en miocitos del músculo esquelético . Las células del tumor se identifican como rabdomioblastos . [1]
Los cuatro subtipos son rabdomiosarcoma embrionario , rabdomiosarcoma alveolar , rabdomiosarcoma pleomórfico y rabdomiosarcoma de células fusiformes/esclerosante. [2] Los embrionarios y alveolares son los grupos principales, y estos tipos son los sarcomas de tejido blando más comunes de la infancia y la adolescencia. El tipo pleomórfico suele encontrarse en adultos. [3]
Generalmente se considera una enfermedad de la infancia, ya que la gran mayoría de los casos ocurren en personas menores de 18 años. Se describe comúnmente como uno de los tumores infantiles de células pequeñas y redondas de color azul debido a su aparición en un Tinción H&E . [4] A pesar de ser relativamente raro, representa aproximadamente el 40% de todos los sarcomas de tejidos blandos registrados . [5] [6] [7]
El RMS puede ocurrir en cualquier sitio de tejido blando del cuerpo, pero se encuentra principalmente en la cabeza, el cuello, la órbita, el tracto genitourinario, los genitales y las extremidades. No se han identificado factores de riesgo claros, pero la enfermedad se ha asociado con algunas anomalías congénitas. [5] [8] Los signos y síntomas varían según el sitio del tumor y el pronóstico está estrechamente relacionado con la ubicación del tumor primario. Los sitios comunes de metástasis incluyen los pulmones, la médula ósea y los huesos. [9] [10] Existen muchos sistemas de clasificación para RMS y una variedad de tipos histológicos definidos. El rabdomiosarcoma embrionario es el tipo más común y comprende aproximadamente el 60% de los casos. [11]
Los resultados varían considerablemente, con tasas de supervivencia a cinco años entre el 35 y el 95 %, según el tipo de RMS involucrado, por lo que un diagnóstico claro es fundamental para un tratamiento y manejo eficaces. [11] [12]
El tratamiento suele implicar una combinación de cirugía, quimioterapia y radiación. Del 60 al 70% de los pacientes recién diagnosticados con enfermedad no metastásica pueden curarse utilizando este enfoque terapéutico combinado. A pesar del tratamiento multimodal agresivo, menos del 20% de los pacientes con RMS metastásico pueden curarse de su enfermedad. [13]
Dada la dificultad para diagnosticar el rabdomiosarcoma, ha resultado difícil realizar una clasificación definitiva de los subtipos. Como resultado, los sistemas de clasificación varían según el instituto y la organización. Sin embargo, el rabdomiosarcoma en la clasificación de la OMS de 2020 figura en cuatro subtipos histológicos : embrionario, alveolar, pleomórfico y de células fusiformes/esclerosantes. [ cita necesaria ]
El rabdomiosarcoma embrionario (ERMS) es la variante histológica más común y comprende alrededor del 60 al 70% de los casos infantiles. Es más común en niños desde el nacimiento hasta los cuatro años, con una incidencia máxima reportada de cuatro casos por millón de niños. ERMS se caracteriza por células fusiformes con una apariencia rica en estroma y la morfología es similar a las células musculares en desarrollo de un embrión de 6 a 8 semanas de edad. Los tumores suelen presentarse en la cabeza y el cuello, así como en el tracto genitourinario. [ cita necesaria ]
El rabdomiosarcoma botrioides casi siempre se encuentra en órganos revestidos de mucosa, incluida la vagina, la vejiga y la nasofaringe (aunque la presentación en la nasofaringe suele afectar a niños mayores). A menudo se presenta en bebés menores de un año, como una masa redonda parecida a una uva en el órgano afectado. Histológicamente, las células de la variante botrioide se definen por una densa capa tumoral debajo de un epitelio (capa de cambium). [14] Este subtipo tiene un buen pronóstico. [11] [12]
El rabdomiosarcoma botrioides a veces también está presente en mujeres adultas y se encuentra en el cuello uterino o el útero. [15]
El rabdomiosarcoma alveolar (ARMS) es el segundo tipo más común. ARMS comprende alrededor del 20-25% de los tumores relacionados con RMS y se distribuye equitativamente entre todos los grupos de edad con una incidencia de aproximadamente un caso por millón de personas de 0 a 19 años. Por esta razón, es la forma más común de RMS observada. en adultos jóvenes y adolescentes, que son menos propensos a la variante embrionaria. Este tipo de RMS se caracteriza por células redondas y densamente empaquetadas que se organizan alrededor de espacios de forma similar a los alvéolos pulmonares, aunque se han descubierto variantes sin estos espacios alveolares característicos. Los BRAZOS tienden a formarse con mayor frecuencia en las extremidades, el tronco y el peritoneo. También suele ser más agresivo que el ERMS. [12] [14]
El rabdomiosarcoma pleomórfico (rabdomiosarcoma indiferenciado), también conocido como rabdomiosarcoma anaplásico , se define por la presencia de células pleomórficas con grandes núcleos hipercromáticos lobulados y figuras mitóticas multipolares. Estos tumores muestran una alta heterogeneidad y una diferenciación extremadamente pobre. Las células pleomórficas pueden ser difusas o localizadas, y la variación difusa se correlaciona con un peor pronóstico. [16] Ocurre con mayor frecuencia en adultos, rara vez en niños, y a menudo se descubre en las extremidades. [10] [17] Debido a la falta de separación discernible entre los cánceres de este tipo, los médicos a menudo etiquetan sarcomas no diagnosticados con pocas o ninguna característica discernible como RMS anaplásico. Es el tipo más agresivo de RMS y, a menudo, requiere un tratamiento intensivo. [18]
El rabdomiosarcoma de células fusiformes/esclerosante es un subtipo agregado incluido en la clasificación de sarcomas de tejidos blandos de la OMS de 2020. [2]
Este subtipo es muy similar al del leiomiosarcoma (cáncer del tejido muscular liso ), y tiene un patrón de crecimiento fascicular, fusiforme y leiomiomatoso con notable diferenciación rabdomioblástica. Ocurre con mayor frecuencia en la región paratesticular y el pronóstico para esta forma particular de RMS es excelente, con una tasa de supervivencia a cinco años del 95%. [12] El aspecto esclerosante de este subtipo tiene una esclerosis hialina y un desarrollo pseudovascular. [19]
Se han propuesto múltiples sistemas de clasificación para guiar el manejo y el tratamiento, y el sistema de clasificación más reciente y ampliamente utilizado es la "Clasificación Internacional de Rabdomiosarcoma" o ICR. Fue creado por el IRSG en 1995 después de su serie de cuatro ensayos multiinstitucionales destinados a estudiar la presentación, histología, epidemiología y tratamiento del RMS (IRSG I-IV). [11] El sistema ICR se basa en indicadores de pronóstico identificados en el IRSG I-IV. El rabdomiosarcoma pleomórfico generalmente ocurre en adultos más que en niños y, por lo tanto, no está incluido en este sistema. [ cita necesaria ]
El RMS puede ocurrir en casi cualquier sitio de tejido blando del cuerpo; los sitios primarios más comunes son genitourinario (24%), parameníngeo (16%), extremidades (19%), órbita (9%), otros sitios de cabeza y cuello (10%) y otros sitios diversos (22%). [14] El RMS a menudo se presenta como una masa, pero los signos y síntomas pueden variar ampliamente según el sitio del tumor primario. Los tumores genitourinarios pueden presentarse con hematuria , obstrucción del tracto urinario y/o una masa escrotal o vaginal. Los tumores que surgen en el retroperitoneo y el mediastino pueden crecer bastante antes de producir signos y síntomas. Los tumores parameníngeos pueden presentarse con disfunción de los pares craneales, síntomas de sinusitis, secreción del oído, dolores de cabeza y dolor facial. Los tumores orbitarios a menudo se presentan con inflamación orbitaria y proptosis . Los tumores de las extremidades generalmente se presentan como una masa firme que crece rápidamente en el tejido relevante. La prevalencia del cáncer en la cabeza, la cara y el cuello a menudo permitirá signos más tempranos de la enfermedad simplemente debido a la naturaleza obvia de los tumores en estos lugares. [14] A pesar de la presentación variable y la naturaleza típicamente agresiva de la enfermedad, el RMS tiene el potencial de diagnosticarse y tratarse tempranamente. El cuarto estudio del IRSG encontró que el 23% de los pacientes fueron diagnosticados a tiempo para una resección completa de su cáncer, y el 15% tuvo una resección con solo restos mínimos de las células enfermas. [20]
El rabdomiosarcoma es difícil de diagnosticar. Los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de este cáncer incluyen trastornos hereditarios como el síndrome de Li-Fraumeni , la neurofibromatosis tipo 1 , el síndrome de Beckwith-Wiedemann , el síndrome de Costello , el síndrome de Noonan , [21] y el síndrome DICER1 . [22]
Existen múltiples lesiones genéticas asociadas con el rabdomiosarcoma, pero ha habido pocos datos consistentes que demuestren una asociación entre anomalías genéticas específicas y el resultado. Sin embargo, los tipos alveolar y embrionario de RMS se pueden distinguir citogenéticamente, y la identificación de lesiones genéticas específicas puede permitir una clasificación precisa del subtipo ARMS cuando los hallazgos histopatológicos son equívocos o poco claros. Esto es valioso para la práctica clínica ya que el tipo alveolar presenta un mayor riesgo para el paciente y a menudo requerirá un tratamiento más agresivo que el tipo embrionario. Por lo tanto, ARMS también se conoce como rabdomiosarcoma de fusión positiva ( FP-RMS ). Hasta el 90% de los casos de RMS alveolar se presentan con translocaciones de t(2;13)(q35, q14) o, con menos frecuencia, t(1;13)(p36, q15). [23] [24] Ambos implican la translocación de un dominio de unión al ADN de PAX3 [24] o PAX7 [23] , un miembro de la familia de factores de transcripción Paired Box, a un sitio de transactivación en FOXO1 (anteriormente conocido como FKHR) , un miembro de la familia del factor de transcripción forkhead/HNF-3. [25] La translocación t(2;13) da como resultado una fusión del gen PAX3 con FOXO1 , mientras que la translocación t(1;13) implica la fusión de PAX7 con FOXO1 . [26] PAX3 tiene un papel demostrado en el desarrollo de células musculares, lo que respalda su papel potencial en RMS. La translocación t(2;13) puede dar como resultado el producto de fusión PAX3-FKHR , que es indicativo de ARMS quístico clásico. [26] Los casos de FP-RMS se asocian con un pronóstico más precario que el de RMS con fusión negativa. [27]
La proteína de fusión presenta un objetivo terapéutico potencial y en los últimos años se han realizado más investigaciones para aclarar el papel de PAX3-FOXO1 en FP-RMS. Ahora se sabe que PAX3-FOXO1 impulsa oncogenes clave como MYC y MYCN mediante la creación de interacciones genéticas a larga distancia mediante superpotenciadores . [28] En este contexto, PAX3-FOXO1 (1) impulsa la expresión de MYC , MYCN e incluso MYOD1 (un factor de transcripción altamente expresado en todos los subtipos de RMS) pero también (2) se une conjuntamente con estos factores de transcripción maestros en súper potenciadores para apoyar el crecimiento del cáncer. [28] Además, se demostró que los subtipos de FP-RMS eran especialmente sensibles a los inhibidores (como JQ1 ) de una proteína unida al superpotenciador BRD4 . [28]
El RMS embrionario suele presentarse con una pérdida de heterocigosidad (LOH) en el brazo corto del cromosoma 11 (p11,15,5). [25] [29] Esta región está asociada con múltiples oncogenes y la posible pérdida de función de esta región probablemente esté asociada con la pérdida de un supresor de tumores. Sin embargo, las consecuencias específicas de este LOH en (p11,15.5) aún no se han determinado. El brazo corto del cromosoma 11 es también el sitio del gen del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2), que a menudo se sobreexpresa en RMS. [ cita necesaria ]
La pérdida de función del supresor de tumores p53 se asocia con muchos cánceres, incluido el rabdomiosarcoma, [30] y se ha demostrado que aproximadamente el 50% de los casos de RMS portan algún tipo de mutación en el gen P53 [ cita necesaria ] . Otros oncogenes frecuentemente asociados con rabdomiosarcoma, aunque con menos frecuencia, incluyen NMYC , NRAS , KRAS , P16 y c- Met . [25] [31] Un estudio demostró que el 35 % de los tumores RMS embrionarios contenían mutaciones activadoras en NRAS o KRAS y vale la pena señalar que se ha demostrado que la activación de ras bloquea la diferenciación miogénica, lo que podría ayudar a explicar su papel potencial en la rabdomiosarcogénesis. [32] Más recientemente, se ha demostrado un vínculo mecanicista y epigenético entre las isoformas RAS mutantes y un bloqueo de la diferenciación miogénica. [33] Además, se ha demostrado que este bloqueo de diferenciación se puede superar con un inhibidor en etapa clínica de la vía MAP quinasa conocido como inhibidor de MEK . [33]
El rabdomiosarcoma suele ser difícil de diagnosticar debido a sus similitudes con otros cánceres y a sus diferentes niveles de diferenciación. Se clasifica en términos generales como uno de los tumores de células redondas de color azul pequeño debido a su apariencia en una tinción H&E. Otros cánceres que comparten esta clasificación incluyen el neuroblastoma , el sarcoma de Ewing y el linfoma , y un diagnóstico de RMS requiere la eliminación segura de estas enfermedades morfológicamente similares. [14] El rasgo diagnóstico definitorio del RMS es la confirmación de la diferenciación maligna del músculo esquelético con miogénesis (que se presenta como un citoplasma rosado y regordete) bajo microscopía óptica . [5] Las estrías cruzadas pueden estar presentes o no. El diagnóstico preciso generalmente se logra mediante tinción inmunohistoquímica para proteínas específicas del músculo como miogenina , actina específica del músculo , desmina , D-miosina y myoD 1. [25] [34] [35] Se ha demostrado que la miogenina, en particular, ser muy específico de RMS, [36] aunque la importancia diagnóstica de cada marcador proteico puede variar según el tipo y la ubicación de las células malignas. El tipo alveolar de RMS tiende a tener una tinción de proteínas específica del músculo más fuerte. La microscopía electrónica también puede ayudar en el diagnóstico, ya que la presencia de actina y miosina o bandas Z apuntan a un diagnóstico positivo de RMS. [5] [34] La clasificación en tipos y subtipos se logra mediante un análisis más detallado de la morfología celular (espaciamientos alveolares, presencia de capa de cambium, aneuploidía, etc.), así como la secuenciación genética de las células tumorales. Algunos marcadores genéticos, como la expresión del gen de fusión PAX3-FKHR en RMS alveolar, pueden ayudar en el diagnóstico. Por lo general, se requiere una biopsia abierta para obtener suficiente tejido para un diagnóstico preciso. Todos los hallazgos deben considerarse en contexto, ya que ningún rasgo es un indicador definitivo de RMS. [ cita necesaria ]
Tras el diagnóstico y el análisis histopatológico, se pueden utilizar diversas técnicas de imagen , como resonancia magnética , ecografía y gammagrafía ósea, para determinar el alcance de la invasión local y cualquier metástasis. Es posible que se necesiten más técnicas de investigación dependiendo de los sitios del tumor. Una presentación parameníngea de RMS a menudo requerirá una punción lumbar para descartar metástasis a las meninges. Una presentación paratesticular a menudo requerirá una TC abdominal para descartar afectación de los ganglios linfáticos locales, etc. Los resultados están fuertemente ligados a la extensión de la enfermedad y su mapeo temprano es importante para la planificación del tratamiento. [ cita necesaria ]
El sistema de estadificación actual del rabdomiosarcoma es inusual en comparación con la mayoría de los cánceres. Utiliza un sistema TNM (nódulos tumorales-metástasis) modificado desarrollado originalmente por el IRSG. [11] [12] [37] Este sistema tiene en cuenta el tamaño del tumor (> o <5 cm), la afectación de los ganglios linfáticos, el sitio del tumor y la presencia de metástasis. [14] [37] Califica en una escala de 1 a 4 según estos criterios. Además, los pacientes se clasifican por grupo clínico (de los grupos clínicos de los estudios IRSG) en función del éxito de su primera resección quirúrgica. [37] Los protocolos actuales del Children's Oncology Group para el tratamiento del RMS clasifican a los pacientes en una de cuatro categorías de riesgo según el grado del tumor y el grupo clínico, y se ha demostrado que estas categorías de riesgo son altamente predictivas del resultado. [34] [38]
El tratamiento del rabdomiosarcoma es una práctica multidisciplinaria que implica el uso de cirugía, quimioterapia, radiación y posiblemente inmunoterapia . La cirugía es generalmente el primer paso en un enfoque terapéutico combinado. La resecabilidad varía según el sitio del tumor y la RMS a menudo se presenta en sitios que no permiten una resección quirúrgica completa sin morbilidad significativa y pérdida de función. Menos del 20% de los tumores RMS se resecan completamente con márgenes negativos. Los rabdomiosarcomas son muy quimiosensibles y aproximadamente el 80% de los casos responden a la quimioterapia. De hecho, la quimioterapia con múltiples agentes está indicada para todos los pacientes con rabdomiosarcoma. Antes del uso de la terapia adyuvante y neoadyuvante con agentes quimioterapéuticos, el tratamiento únicamente por medios quirúrgicos tenía una tasa de supervivencia <20%. Las tasas de supervivencia modernas con terapia adyuvante son aproximadamente del 60 al 70%. [8] [39]
Existen dos métodos principales de tratamiento de quimioterapia para el RMS. Existe el régimen VAC, que consta de vincristina , actinomicina D y ciclofosfamida , y el régimen IVA, que consta de ifosfamida , vincristina y actinomicina D. Estos fármacos se administran en 9 a 15 ciclos dependiendo de la estadificación de la enfermedad y otras terapias. usado. [34] Otras combinaciones de medicamentos y terapias también pueden mostrar beneficios adicionales. Se demostró que la adición de doxorrubicina y cisplatino al régimen VAC aumenta las tasas de supervivencia de los pacientes con RMS en etapa temprana de tipo alveolar en el estudio III del IRS, y esta misma adición mejoró las tasas de supervivencia y duplicó las tasas de rescate de la vejiga en pacientes con RMS en etapa III de la vejiga. [16] [34] En niños y adultos jóvenes con rabdomiosarcoma metastásico en estadio IV, una revisión Cochrane no encontró evidencia que respalde el uso de quimioterapia en dosis altas como terapia estándar. [40]
La radioterapia , que mata las células cancerosas con dosis focalizadas de radiación, a menudo está indicada en el tratamiento del rabdomiosarcoma, y se ha demostrado que la exclusión de este tratamiento del manejo de la enfermedad aumenta las tasas de recurrencia. La radioterapia se utiliza cuando la resección de la totalidad del tumor implicaría desfiguración o pérdida de órganos importantes (ojo, vejiga, etc.). Generalmente, en cualquier caso en el que se sospeche una falta de resección completa, está indicada la radioterapia. [14] La administración suele realizarse después de 6 a 12 semanas de quimioterapia si todavía hay células tumorales presentes. La excepción a este calendario es la presencia de tumores parameníngeos que hayan invadido el cerebro, la médula espinal o el cráneo. En estos casos el tratamiento con radiación se inicia inmediatamente. [41] [42] En algunos casos, es posible que se requiera un tratamiento de radiación especial. La braquiterapia, o la colocación de pequeñas "semillas" radiactivas directamente dentro del tumor o sitio del cáncer, a menudo está indicada en niños con tumores en áreas sensibles como los testículos, la vejiga o la vagina. Esto reduce la dispersión y el grado de toxicidad tardía después de la dosificación. [43] La radioterapia se indica con mayor frecuencia en las clasificaciones de estadios superiores.
La inmunoterapia es una modalidad de tratamiento más reciente que aún está en desarrollo. Este método implica reclutar y entrenar el sistema inmunológico del paciente para atacar las células cancerosas. Esto se puede lograr mediante la administración de pequeñas moléculas diseñadas para atraer células inmunitarias hacia los tumores, tomando células inmunitarias extraídas del paciente y entrenándolas para atacar los tumores mediante la presentación con antígeno tumoral u otros métodos experimentales. Un ejemplo específico aquí sería presentar algunas de las células dendríticas del paciente, que dirigen el sistema inmunológico hacia células extrañas, con la proteína de fusión PAX3-FKHR para enfocar el sistema inmunológico del paciente hacia las células RMS malignas [ cita necesaria ] . Todos los cánceres, incluido el rabdomiosarcoma, podrían beneficiarse potencialmente de este nuevo enfoque basado en el sistema inmunológico [ cita requerida ] .
Se ha demostrado que el pronóstico en pacientes con rabdomiosarcoma depende de la edad, el sitio del tumor, la resecabilidad del tumor, el tamaño del tumor, la afectación de los ganglios linfáticos regionales , la presencia de metástasis, el sitio y la extensión de la metástasis y las características biológicas e histopatológicas de las células tumorales. [44] La supervivencia después de la recurrencia es deficiente y se necesitan nuevas estrategias de terapia de rescate. [ cita necesaria ]
El rabdomiosarcoma es el sarcoma de tejidos blandos más común en niños, así como el tercer tumor sólido más común en niños. Estimaciones recientes sitúan la incidencia de la enfermedad en aproximadamente 4,5 casos por cada millón de niños/adolescentes, con aproximadamente 250 casos nuevos cada año en los Estados Unidos. [45] [44] Dado que la gran mayoría de los casos de RMS ocurren en niños o adolescentes, dos tercios de los casos reportados ocurren en jóvenes menores de 10 años. [5] El RMS también ocurre ligeramente más a menudo en hombres que en mujeres, con una proporción de aproximadamente 1,3–1,5:1. Además, se ha informado una prevalencia ligeramente menor de la enfermedad en niños negros y asiáticos en comparación con niños blancos. [46] [47] [48] En la mayoría de los casos, no existen factores de riesgo predisponentes claros para el desarrollo de RMS. Tiende a ocurrir esporádicamente sin una causa obvia. Sin embargo, el RMS se ha correlacionado con síndromes de cáncer familiar y anomalías congénitas, incluida la neurofibromatosis tipo 1 , [49] síndrome de Beckwith-Wiedemann , [50] [51] síndrome de Li-Fraumeni , [52] síndrome cardiofaciocutáneo , [53] y el síndrome de Costello . [54] También se ha asociado con el uso de cocaína y marihuana por parte de los padres. [55]
El rabdomiosarcoma fue descrito por primera vez por Weber, un médico alemán, en 1845, [56] pero no fue hasta el artículo de Arthur Stout en 1946 que el RMS se clasificó formalmente. [57] Los primeros treinta años de investigación fueron realizados por el Grupo de Estudio Intergrupal de Rabdomiosarcoma (IRSG), una cooperativa independiente financiada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que se ha convertido en parte del Grupo de Oncología Infantil. [ cita necesaria ]
Se han identificado células madre cancerosas del rabdomiosarcoma y se ha sugerido como marcador el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos . Se están realizando estudios preclínicos en animales que intentan utilizar adenovirus que se replican condicionalmente contra dichas células. [58] La terapia epigenética para el rabdomiosarcoma es cada vez más importante. [ cita necesaria ] Un estudio reciente de Bharathy et al. descubrió que el inhibidor de la desacetilasa, el entinostat, actúa en el subtipo agresivo del rabdomiosarcoma alveolar (aRMS) al bloquear específicamente la actividad de HDAC3, previniendo así la supresión epigenética de un microARN que inhibe la traducción de PAX3:FOXO1. Estos hallazgos y los ensayos clínicos en curso (ADVL1513) son prometedores para una terapia eficaz para algunos pacientes con aRMS. [ cita necesaria ]
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