Síndrome de Li-Fraumeni

Síndrome de cáncer autosómico dominante

Condición médica

El síndrome de Li-Fraumeni es un trastorno hereditario autosómico dominante poco común [ 1 ^] que predispone a los portadores al desarrollo de cáncer . Lleva el nombre de dos médicos estadounidenses, Frederick Pei Li y Joseph F. Fraumeni Jr. , quienes reconocieron el síndrome por primera vez después de revisar los registros médicos y los certificados de defunción de 648 pacientes con rabdomiosarcoma infantil . ^[2] Este síndrome también se conoce como síndrome de sarcoma, mama, leucemia y glándula suprarrenal ( SBLA ) .

El síndrome está relacionado con mutaciones de la línea germinal del gen supresor de tumores p53 , ^[3] que codifica un factor de transcripción (p53) que normalmente regula el ciclo celular y previene mutaciones genómicas. Las mutaciones pueden heredarse o pueden surgir de mutaciones tempranas en la embriogénesis o en una de las células germinales de los padres .

Presentación

El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición temprana del cáncer, una amplia variedad de tipos de cáncer y el desarrollo de múltiples cánceres a lo largo de la vida. ^[4]

Patología

LFS1: Mutaciones en TP53

• Condiciones normales: ^{[ cita necesaria ]} TP53 es un gen supresor de tumores en el cromosoma 17 que normalmente ayuda en el control de la división y el crecimiento celular mediante la acción sobre el ciclo celular normal . Por lo general, TP53 se expresa debido a factores estresantes celulares, como el daño del ADN, y puede detener el ciclo celular para ayudar a reparar el daño reparable del ADN o puede inducir la apoptosis de una célula con un daño irreparable. La reparación del ADN "malo", o la apoptosis de una célula, previene la proliferación de células dañadas. ^{[ cita necesaria ]}
• Condiciones mutantes: las mutaciones de TP53 pueden inhibir su función normal y permitir que las células con ADN dañado continúen dividiéndose. Si estas mutaciones del ADN no se controlan, algunas células pueden dividirse sin control y formar tumores (cánceres). Otras mutaciones en el ADN podrían dar lugar a células malignas que pueden viajar y desarrollar cáncer en diferentes áreas del cuerpo. Se ha demostrado que muchas personas con síndrome de Li-Fraumeni son heterocigotas para una mutación TP53 . Estudios recientes han demostrado que entre el 60% y el 80% de las familias LFS clásicas albergan mutaciones detectables en TP53 en la línea germinal , la mayoría de las cuales son mutaciones sin sentido en el dominio de unión al ADN. ^[5] Estas mutaciones sin sentido provocan una disminución en la capacidad de p53 para unirse al ADN, inhibiendo así el mecanismo normal de TP53 .
• Las células de fibroblastos LFS que son homocigotas para las mutaciones TP53 son deficientes en la reparación global del ADN por escisión de nucleótidos y tienen una mayor inestabilidad genética. ^[6] Además, estas células tienen una capacidad reducida para sufrir apoptosis (muerte celular programada) en respuesta al daño del ADN y, por lo tanto, son resistentes al efecto letal ordinario del daño al ADN. ^[6]
• Mutación brasileña única: aunque se han encontrado otras mutaciones que conducen al síndrome de Li-Fraumeni fuera del dominio de unión al ADN, una mutación en el codón 337 del dominio de tetramerización de TP53 ha mostrado una frecuencia particularmente alta. El dominio de tetramerización juega un papel importante en la oligomerización de la proteína p53, que existe como tetrámero . ^[7] Esta mutación solo se ha encontrado en familias brasileñas y está ubicada en el exón 10 del gen TP53 . La mutación provoca un cambio de aminoácido de arginina a histidina en el codón 337. Con un pH en el rango fisiológico bajo a normal (hasta 7,5), la proteína mutante forma oligómeros normales y conserva su función supresora. ^[5] Sin embargo, a un pH fisiológico alto, p53 no puede ensamblarse en un tetrámero. ^[5] Esta característica única puede contribuir a por qué las familias con esta mutación particular a menudo muestran una penetrancia incompleta . ^{[ cita necesaria ]}
• Mutaciones negativas dominantes: la mayoría de las personas con síndrome de Li-Fraumeni son heterocigotas para un gen TP53 mutante , y algunos mutantes de p53 pueden inhibir la función del p53 de tipo salvaje de manera negativa dominante . Las proteínas p53 mutadas suelen ser más estables que las de tipo salvaje y pueden inhibir la actividad de la proteína de tipo salvaje para suprimir la proliferación celular e inducir la detención del ciclo celular. ^{[8] [ se necesita fuente no primaria ]} Debido a que el p53 mutante puede inhibir parte del p53 de tipo salvaje, las células dañadas tienen una susceptibilidad aún mayor a proliferar y transformarse, lo que resulta en cáncer.

LFS2: mutaciones en CHEK2

Otra variante de Li-Fraumeni que sigue siendo algo controvertida es una mutación del gen CHEK2 (o CHK2 ). ^[5] CHK2 también es un gen supresor de tumores ; regula la acción de p53 y es activado por ATM , que detecta daño en el ADN, y de esta manera, la información del daño en el ADN puede transmitirse a p53 para detener indirectamente el ciclo celular en ese punto para que pueda tener lugar la reparación del ADN o para Causar apoptosis (muerte celular programada).

LFS-L :

Las familias que no se ajustan a los criterios del síndrome de Li-Fraumeni clásico se han denominado "similares a LFS". ^[5] Los individuos similares a LFS generalmente no tienen ninguna mutación detectable de p53 y tienden a ser diagnosticados según los criterios de Birch o Eeles.

Se ha asignado un tercer locus al brazo largo del cromosoma 1 (1q23), pero aún no se ha identificado ningún gen. ^{[ cita necesaria ]}

Otro locus que se ha relacionado con este síndrome es CDKN2A - CDKN2B . ^[9]

Clínico

Las neoplasias malignas clásicas del LFS (sarcoma, cánceres de mama, cerebro y glándulas suprarrenales) comprenden alrededor del 80% de todos los cánceres que ocurren en este síndrome.

El riesgo de desarrollar cualquier tipo de cáncer invasivo (excluido el cáncer de piel) es aproximadamente del 50 % a los 30 años (1 % en la población general) y del 90 % a los 70 años. El cáncer de mama de aparición temprana representa el 25 % de todos los cánceres en este país. síndrome. Le siguen los sarcomas de tejidos blandos (20%), el sarcoma óseo (15%) y los tumores cerebrales, especialmente los glioblastomas , (13%). Otros tumores observados en este síndrome incluyen leucemia , linfoma y carcinoma adrenocortical.

Alrededor del 90% de las mujeres con LFS desarrollan cáncer de mama a los 60 años; la mayoría de estos ocurren antes de los 45 años. Las mujeres con este síndrome tienen casi un 100% de riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de su vida. Esto se compara con el 73% de los hombres afectados. La diferencia puede deberse a un tejido mamario mucho más pequeño en los hombres y a mayores niveles de estrógeno en las mujeres.

Los riesgos de sarcoma, cáncer de mama femenino y neoplasias hematopoyéticas en portadores de mutaciones son más de 100 veces mayores que los observados en la población general.

Otros tumores informados en este síndrome, pero que aún no se ha demostrado que estén relacionados con él, incluyen melanoma, tumores de Wilms y otros tumores renales, carcinoma hepatocelular, cáncer de células germinales gonadales, cáncer de páncreas, gástrico, de plexo coroideo, colorrectal y de próstata.

Alrededor del 80% de los niños con carcinoma suprarrenocortical y entre el 2 y el 10% de los tumores cerebrales infantiles tienen mutaciones en p53. Alrededor del 2 al 3 % de los osteosarcomas , el 9 % de los rabdomiosarcomas y el 7 al 20 % de los pacientes con múltiples tumores primarios tienen mutaciones en p53. ^{[ cita necesaria ]}

Aunque la mayoría de los casos de este síndrome tienen un inicio temprano del cáncer, también se han notificado casos en etapas posteriores de la vida. ^{[10] [ se necesita fuente no primaria ]}

Diagnóstico

El síndrome de Li-Fraumeni se diagnostica si se cumplen estos tres criterios:

• Al paciente le diagnosticaron un sarcoma a una edad temprana (menos de 45 años).
• A un familiar de primer grado se le ha diagnosticado algún cáncer a una edad temprana (menos de 45 años).
• A otro familiar de primer o segundo grado se le ha diagnosticado algún cáncer a una edad temprana (menos de 45 años) o un sarcoma a cualquier edad. ^{[ cita necesaria ]}

También se han propuesto otros criterios: ^{[11] [ se necesita fuente no primaria ]}

• Un probando con cualquier cáncer o sarcoma infantil, tumor cerebral o carcinoma cortical suprarrenal diagnosticado antes de los 45 años.
• Un familiar de primer o segundo grado con una enfermedad maligna típica de LFS (sarcoma, leucemia o cáncer de mama, cerebro o corteza suprarrenal) independientemente de la edad en el momento del diagnóstico.
• Un familiar de primer o segundo grado con algún cáncer diagnosticado antes de los 60 años.

Se ha propuesto un tercer criterio: ^[12]

• Dos familiares de primer o segundo grado con neoplasias malignas relacionadas con LFS a cualquier edad. ^{[ se necesita verificación ]}

Gestión

El asesoramiento genético y las pruebas genéticas se utilizan para confirmar que alguien tiene esta mutación genética. ^{[ cita necesaria ]} Una vez que se identifica a dicha persona, se les recomiendan exámenes de detección de cáncer tempranos y regulares, ya que es probable que las personas con Li-Fraumeni desarrollen otra neoplasia maligna primaria en el futuro (57% dentro de los 30 años posteriores al diagnóstico). ^{[ cita necesaria ]}

Criterios de Chompret

Se propuso una revisión de 2015 de los criterios tradicionales de Chompret para la detección: un probando que tiene: ^[13]

• Un tumor que pertenece al espectro tumoral LFS (p. ej., cáncer de mama premenopáusico, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, tumor del SNC, carcinoma adrenocortical) antes de los 46 años, y al menos un familiar de primer o segundo grado con tumor LFS (excepto cáncer de mama si el probando tiene cáncer de mama) antes de los 56 años o con múltiples tumores a cualquier edad
• Tumores múltiples (excepto tumores de mama múltiples), dos de los cuales pertenecen al espectro LFS y el cáncer inicial ocurre antes de los 46 años.
• Un carcinoma adrenocortical, un tumor del plexo coroideo o un rabdomiosarcoma de subtipo anaplásico embrionario, a cualquier edad de aparición, independientemente de los antecedentes familiares.
• Cáncer de mama antes de los 31 años

Recomendaciones

Las recomendaciones para personas de familias afectadas por el síndrome incluyen: ^{[ cita necesaria ]}

• Evitar la radioterapia para reducir el riesgo de neoplasias malignas secundarias inducidas por la radiación
• Niños y adultos se someten a un examen físico anual integral
• Las mujeres se someten a un seguimiento del cáncer de mama específico por edad a partir de los 25 años
• Todos los pacientes consultan a un médico de inmediato para evaluar los síntomas y enfermedades persistentes.

Sugerencias

• Los adultos deben someterse a pruebas de detección de cáncer colorrectal de rutina a partir de los 25 años.
• Las personas deben someterse a una vigilancia dirigida a órganos basada en el patrón de cáncer observado en sus familias.
• La mastectomía profiláctica para reducir el riesgo de cáncer de mama es una opción.

Epidemiología

El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es raro; ^{[ se necesita aclaración ]} hasta 2011, se habían notificado casos en más de 500 familias. ^[5] El síndrome se descubrió mediante un enfoque epidemiológico. Li y Fraumeni identificaron cuatro familias en las que hermanos o primos de pacientes con rabdomiosarcoma tenían un sarcoma infantil, lo que sugería un síndrome de cáncer familiar. ^{[14] [ se necesita fuente no primaria ] [15]} La identificación de TP53 como el gen afectado por la mutación se sugirió mediante el mismo enfoque. Más de la mitad de los cánceres en familias LFS se habían asociado previamente con mutaciones inactivadoras del gen p53 y en un estudio de investigación primaria, la secuenciación de ADN en muestras tomadas de cinco familias con síndrome de Li-Fraumeni mostró una herencia autosómica dominante de un gen TP53 mutado . ^{[14] [15] [ se necesita fuente no primaria ]}

Ver también

• Síndrome de OSLAM

Referencias

1. Custodio G; et al. (Julio 2013). "Impacto del cribado y la vigilancia neonatal de la mutación TP53 R337H en la detección temprana de tumores adrenocorticales infantiles". J.Clin. Oncol . 31 (20): 2619–26. doi :10.1200/JCO.2012.46.3711. PMC  3808236 . PMID  23733769.
2. LiFP; Fraumeni JF (octubre de 1969). "Sarcomas de tejidos blandos, cáncer de mama y otras neoplasias. ¿Un síndrome familiar?". Ana. Interno. Med . 71 (4): 747–52. doi :10.7326/0003-4819-71-4-747. PMID  5360287. S2CID  7540982.
3. Varley JM (marzo de 2003). "Mutaciones de la línea germinal TP53 y síndrome de Li-Fraumeni". Tararear. Mutación . 21 (3): 313–20. doi : 10.1002/humu.10185 . PMID  12619118.
4. Hisada, M.; Garber, JE; Li, FP; Fung, CY; Fraumeni, JF (1998). "Múltiples cánceres primarios en familias con síndrome de Li-Fraumeni". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 90 (8): 606–611. doi : 10.1093/jnci/90.8.606 . PMID  9554443.
5. Malkin, D. (2011). "Síndrome de Li-Fraumeni". En Levine, Arnold J. (ed.). Genes y cáncer . vol. 2. págs. 475–484. doi :10.1177/1947601911413466. PMC 3135649 . PMID  21779515. 
6. Ford JM, Hanawalt PC. Los fibroblastos homocigotos del síndrome de Li-Fraumeni para mutaciones de p53 son deficientes en la reparación global del ADN, pero exhiben una reparación acoplada a la transcripción normal y una mayor resistencia a los rayos UV. Proc Natl Acad Sci US A. 12 de septiembre de 1995; 92 (19): 8876-80. doi: 10.1073/pnas.92.19.8876. PMID 7568035; PMCID: PMC41070
7. Chène, P. (2001). "El papel de la tetramerización en la función de p53". Oncogén . 20 (21): 2611–2617. doi : 10.1038/sj.onc.1204373 . PMID  11420672.
8. Willis, Amy; Jung, Eun Joo; Wakefield, Teresa; Chen, Xinbin (2004). "El p53 mutante ejerce un efecto negativo dominante al evitar que el p53 de tipo salvaje se una al promotor de sus genes objetivo". Oncogén . 23 (13): 2330–2338. doi : 10.1038/sj.onc.1207396 . PMID  14743206.
9. Chan, calcetín Hoai; Lim, Weng Khong; Michalski, Scott T.; Lim, Jing Quan; Ishak, Nur Diana Binte; Met-Domestici, Marie; Joven, Cedric Ng Chuan; Vikstrom, Karen; Esplin, Edward D.; Fulbright, Jennifer; Ang, Mei Kim; Pequeño, José; Sittampalam, Kesavan; Farid, Mohamad; Lincoln, Stephen E.; Itahana, Koji; Abdullah, Syafiq; Teh, Bin Tean; Ngeow, Joanne (2016). "Deleción hemicigota de la línea germinal del locus CDKN2A-CDKN2B en un paciente que presenta síndrome de Li-Fraumeni". npj Medicina Genómica . 1 : 16015. doi : 10.1038/npjgenmed.2016.15 . PMC 5685299 . PMID  29263814. S2CID  1667633. 
10. Cho, Yonggeun; Kim, Juwon; Kim, Yoonjung; Jeong, Joon; Lee, Kyung-A (2013). "Un caso de síndrome similar a Li-Fraumeni de aparición tardía con cáncer de mama unilateral". Anales de medicina de laboratorio . 33 (3): 212–6. doi :10.3343/alm.2013.33.3.212. PMC 3646199 . PMID  23667851. 
11. Birch JM, Hartley AL, Tricker K, Prosser J, Condie A, Kelsey A, Harries M, Jones P, Binchy A, Crowther D, Craft A, Eden O, Evans D, Thompson E, Mann J, Martin J, Mitchell E, Santibáñez-Koref M (1994). "Prevalencia y diversidad de mutaciones constitucionales en el gen p53 entre 21 familias Li-Fraumeni". Investigación sobre el cáncer . 54 (5): 1298–304. PMID  8118819.
12. Anguilas, R. (1995). "Mutaciones de la línea germinal en el gen TP53". Encuestas sobre cáncer . 25 : 101-124. PMID  8718514.
13. Bougeard, Gaëlle; Renaux-Petel, Mariette; Flaman, Jean-Michel; Charbonnier, Camille; Fermey, Pierre; Belotti, Muriel; Gauthier-Villars, Marion; Stoppa-Lyonnet, Dominique; Consolino, Emilia; Brugières, Laurence; Carón, Olivier; Benusiglio, Patrick R.; Bressac-De Paillerets, Brigitte; Bonadona, Valérie; Bonaïti-Pellié, Catherine; Tinat, Julie; Baert-Desurmont, Stéphanie; Freburgo, Thierry (2015). "Revisando el síndrome de Li-Fraumeni de los portadores de la mutación TP53". Revista de Oncología Clínica . 33 (21): 2345–2352. doi :10.1200/JCO.2014.59.5728. PMID  26014290.
14. Malkin, D.; Li, FP; Fuerte, LC; Fraumeni Jr, JF; Nelson, CE; Kim, DH; Kassel, J.; Gryka, MA; Bischoff, FZ Tainsky, MA; et al. (1990). "Mutaciones de la línea germinal p53 en un síndrome familiar de cáncer de mama, sarcomas y otras neoplasias". Ciencia . 250 (4985): 1233–1238. Código Bib : 1990 Ciencia... 250.1233M. doi :10.1126/ciencia.1978757. PMID  1978757.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
15. Malkin D. y amigo, SH (1993). "Corrección: una mutación p53 del síndrome de Li-Fraumeni. Errata para" Mutaciones de la línea germinal p53 en un síndrome familiar de cáncer de mama, sarcomas y otras neoplasias "". Ciencia . 259 (5097): 878. doi :10.1126/science.8438145. PMID  8438145. S2CID  27235459.

Otras lecturas

• Síndrome de Li-Fraumeni por Katherine Schneider, MPH, Kristin Zelley, MS, Kim E Nichols, MD y Judy Garber, MD, MPH, en GeneReviews, una sección de GeneTests, publicada en línea por la Universidad de Washington con fondos de los Institutos Nacionales de Salud
• Síndrome de Li-Fraumeni, en la Biblioteca Nacional de Medicina
• síndrome de Li-Fraumeni; LFS1, entrada en Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), publicado por la Universidad Johns Hopkins y los Institutos Nacionales de Salud