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Células madre cancerosas

Figura 1: Terapias contra el cáncer convencionales y específicas con células madre

Las células madre cancerosas ( CSC ) son células cancerosas (que se encuentran dentro de tumores o cánceres hematológicos ) que poseen características asociadas con las células madre normales , específicamente la capacidad de dar origen a todos los tipos de células que se encuentran en una muestra de cáncer particular. Por lo tanto, las CSC son tumorigénicas (formadoras de tumores), quizás a diferencia de otras células cancerosas no tumorigénicas. [1] Las CSC pueden generar tumores a través de los procesos de autorrenovación y diferenciación de las células madre en múltiples tipos de células. Se supone que estas células persisten en los tumores como una población distinta y provocan recaídas y metástasis al dar lugar a nuevos tumores. Por lo tanto, el desarrollo de terapias específicas dirigidas a las CSC mantiene la esperanza de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente para los pacientes con enfermedad metastásica .

Los tratamientos contra el cáncer existentes se han desarrollado en su mayoría basándose en modelos animales , donde las terapias capaces de promover la reducción del tumor se consideraban eficaces. Sin embargo, los animales no proporcionan un modelo completo de enfermedad humana. En particular, en ratones, cuya esperanza de vida no supera los dos años, la recaída del tumor es difícil de estudiar.

La eficacia de los tratamientos contra el cáncer se mide, en las etapas iniciales de las pruebas, a menudo mediante la fracción de ablación de la masa tumoral ( muerte fraccionada ). Como las CSC forman una pequeña proporción del tumor, es posible que esto no necesariamente seleccione medicamentos que actúen específicamente sobre las células madre. La teoría sugiere que las quimioterapias convencionales matan las células diferenciadas o en diferenciación, que forman la mayor parte del tumor pero no generan células nuevas. Una población de CSC que le dio origen podría permanecer intacta y provocar una recaída.

Las células madre cancerosas fueron identificadas por primera vez por John Dick en la leucemia mieloide aguda a finales de los años 1990. Desde principios de la década de 2000 han sido un intenso foco de investigación sobre el cáncer . [2] El término en sí fue acuñado en un artículo muy citado en 2001 por los biólogos Tannishtha Reya , Sean J. Morrison , Michael F. Clarke e Irving Weissman . [3]

Modelos de propagación de tumores.

En diferentes subtipos de tumores , las células dentro de la población tumoral exhiben heterogeneidad funcional y los tumores se forman a partir de células con diversas capacidades de proliferación y diferenciación . [4] Esta heterogeneidad funcional entre las células cancerosas ha llevado a la creación de múltiples modelos de propagación para tener en cuenta la heterogeneidad y las diferencias en la capacidad de regeneración del tumor: la célula madre cancerosa (CSC) y el modelo estocástico. Sin embargo, ciertas perspectivas sostienen que esta demarcación es artificial, ya que ambos procesos actúan de manera complementaria en lo que respecta a las poblaciones tumorales reales. [1] Es importante destacar que se observa que, mientras que en el epitelio esofágico humano sano, la carga proliferativa se satisface mediante un epitelio basal que se divide estocásticamente. Sin embargo, tras su transición al epitelio precanceroso del esófago de Barrett, aparece un pequeño compartimento dedicado a células madre que apoya la proliferación del epitelio, mientras que al mismo tiempo desaparece la evidencia de un compartimento que se divide estocásticamente y que contribuye al mantenimiento del tejido. Por lo tanto, al menos para ciertos tejidos neoplásicos, los compartimentos dedicados a las células madre mantienen y aumentan el tamaño del compartimento transformado [5].

Figura 2: Una jerarquía celular normal que comprende células madre en el ápice, que generan células progenitoras comunes y más restringidas y, en última instancia, los tipos de células maduras que constituyen tejidos particulares.
Figura 3 . En el modelo de células madre cancerosas (CSC), solo las CSC tienen la capacidad de generar un tumor, en función de sus propiedades de autorrenovación y potencial proliferativo.

El modelo de células madre cancerosas

El modelo de células madre cancerosas, también conocido como modelo jerárquico, propone que los tumores están organizados jerárquicamente (CSC que se encuentran en el ápice [6] (Fig. 3). Dentro de la población cancerosa de los tumores hay células madre cancerosas (CSC) que son células tumorigénicas y son biológicamente distintas de otras subpoblaciones [7] . Tienen dos características definitorias: su capacidad a largo plazo para autorrenovarse y su capacidad para diferenciarse en una progenie que no es tumorigénica pero que aún contribuye al crecimiento del tumor. Este modelo sugiere que sólo ciertas subpoblaciones de células madre cancerosas tienen la capacidad de impulsar la progresión del cáncer, lo que significa que existen características específicas (intrínsecas) que pueden identificarse y luego atacarse para destruir un tumor a largo plazo sin la necesidad de luchar contra el cáncer. tumor completo. [8]

modelo estocástico

Para que una célula se vuelva cancerosa debe sufrir un número importante de alteraciones en su secuencia de ADN. Este modelo celular sugiere que estas mutaciones podrían ocurrir en cualquier célula del cuerpo y provocar cáncer. Esencialmente, esta teoría propone que todas las células tienen la capacidad de ser tumorigénicas, lo que hace que todas las células tumorales sean equipotentes con la capacidad de autorrenovarse o diferenciarse, lo que lleva a la heterogeneidad del tumor, mientras que otras pueden diferenciarse en no CSC [7] [9] El potencial de la célula puede estar influenciado por factores genéticos o epigenéticos imprevistos , lo que da como resultado células fenotípicamente diversas tanto en las células tumorigénicas como en las no tumorigénicas que componen el tumor. Según el "modelo estocástico" (o "modelo de evolución clonal") cada célula cancerosa en un tumor podría adquirir la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en los numerosos y heterogéneos linajes de células cancerosas que comprometen un tumor [10]

Estas mutaciones podrían acumularse progresivamente y mejorar la resistencia y la aptitud de las células, lo que les permitiría competir con otras células tumorales, más conocido como modelo de evolución somática . [7] El modelo de evolución clonal, que ocurre tanto en el modelo CSC como en el modelo estocástico, postula que las células tumorales mutantes con una ventaja de crecimiento proliferan más que otras. Las células de la población dominante tienen un potencial similar para iniciar el crecimiento tumoral. [11] (Figura 4).

Figura 4: En el modelo de evolución clonal, todas las células indiferenciadas tienen una posibilidad similar de transformarse en una célula tumorigénica.

[12] Estos dos modelos no son mutuamente excluyentes, ya que las propias CSC experimentan una evolución clonal. Por lo tanto, pueden surgir CSC secundarias más dominantes si una mutación confiere propiedades más agresivas [13] (Fig. 5).

Uniendo CSC y modelos estocásticos

Un estudio de 2014 sostiene que la brecha entre estos dos modelos controvertidos se puede salvar proporcionando una explicación alternativa de la heterogeneidad tumoral. Demuestran un modelo que incluye aspectos de los modelos "Dreamy" y BULL CSC. [9] Examinaron la plasticidad de las células madre cancerosas en la que las células madre cancerosas pueden realizar la transición entre células madre no cancerosas (no CSC) y CSC mediante el apoyo in situ a un modelo más estocástico. [9] [14] Pero la existencia de poblaciones biológicamente distintas de CSC y no-CSC respalda un modelo más de CSC, proponiendo que ambos modelos pueden desempeñar un papel vital en la heterogeneidad tumoral. [9]

Figura 5 : Ambos modelos de tumores pueden desempeñar un papel en el mantenimiento de un tumor. Inicialmente, el crecimiento del tumor se asegura con una CSC específica (CSC1). Con la progresión del tumor, puede surgir otra CSC (CSC 2) debido a la selección clonal . El desarrollo de una nueva CSC más agresiva puede resultar de la adquisición de una mutación adicional o modificación epigenética.

El modelo de inmunología de células madre del cáncer.

Este modelo sugiere que las propiedades inmunológicas pueden ser importantes para comprender la tumorigénesis y la heterogeneidad. Como tal, las CSC pueden ser muy raras en algunos tumores, [15] pero algunos investigadores descubrieron que una gran proporción de células tumorales pueden iniciar tumores si se trasplantan a ratones gravemente inmunocomprometidos, [16] y, por lo tanto, cuestionaron la relevancia de las CSC raras. Sin embargo, tanto las células madre [17] como las CSC [18] poseen propiedades inmunológicas únicas que las hacen altamente resistentes a la inmunovigilancia. Por lo tanto, sólo las CSC pueden sembrar tumores en pacientes con inmunovigilancia funcional, y el privilegio inmunológico puede ser un criterio clave para identificar las CSC. [19] Además, el modelo sugiere que las CSC pueden depender inicialmente de nichos de células madre, y las CSC pueden funcionar allí como un reservorio en el que las mutaciones pueden acumularse durante décadas sin restricciones por parte del sistema inmunológico. Los tumores clínicamente manifiestos pueden crecer si: A) las CSC pierden su dependencia de factores de nicho (tumores menos diferenciados), B) su descendencia de células tumorales normales altamente proliferativas, pero inicialmente inmunogénicas, evolucionan para escapar de la inmunovigilancia o C) el sistema inmunológico puede perder su capacidad supresora de tumores, por ejemplo debido al envejecimiento. [19]

Debate

La existencia de CSC está en debate, porque muchos estudios no encontraron células con sus características específicas. [15] Las células cancerosas deben ser capaces de proliferar y autorrenovarse continuamente para retener las numerosas mutaciones necesarias para la carcinogénesis y sostener el crecimiento de un tumor, ya que las células diferenciadas (restringidas por el límite de Hayflick [20] ) no pueden dividirse indefinidamente. A efectos terapéuticos, si la mayoría de las células tumorales están dotadas de propiedades de células madre, atacar directamente el tamaño del tumor es una estrategia válida. Si los CSC son una pequeña minoría, dirigirse a ellos puede ser más eficaz. Otro debate gira en torno al origen de las CSC, ya sea por una desregulación de las células madre normales o por una población más especializada que adquirió la capacidad de autorrenovarse (lo que está relacionado con la cuestión de la plasticidad de las células madre ). Lo que confunde este debate es el descubrimiento de que muchas células cancerosas demuestran una plasticidad fenotípica bajo desafío terapéutico, alterando sus transcriptomas a un estado más parecido a un tallo para escapar de la destrucción. [ cita necesaria ]

Evidencia

La primera evidencia concluyente de las CSC llegó en 1997. Bonnet y Dick aislaron una subpoblación de células leucémicas que expresaban el marcador de superficie CD34 , pero no CD38 . [21] Los autores establecieron que la subpoblación CD34 + /CD38 − es capaz de iniciar tumores en ratones NOD/ SCID que eran histológicamente similares al donante. La primera evidencia de una célula madre de cáncer de tumor sólido se produjo en 2002 con el descubrimiento de una célula clonógena formadora de esferas aislada y caracterizada de gliomas cerebrales humanos adultos . Los tumores gliales corticales humanos contienen células madre neurales que expresan marcadores neuronales y astrogliales in vitro . [22] Se demostró que las células madre cancerosas aisladas de gliomas humanos adultos inducen tumores que se parecían al tumor original cuando se injertan en modelos de ratones desnudos intracraneales. [23]

En los experimentos de investigación del cáncer , a veces se inyectan células tumorales en un animal de experimentación para establecer un tumor. Luego se sigue la progresión de la enfermedad en el tiempo y se puede probar la eficacia de nuevos fármacos. La formación de tumores requiere la introducción de miles o decenas de miles de células. Clásicamente, esto se explicaba por una mala metodología (es decir, las células tumorales pierden su viabilidad durante la transferencia) o por la importancia crítica del microambiente, el entorno bioquímico particular de las células inyectadas. Los partidarios del paradigma CSC argumentan que sólo una pequeña fracción de las células inyectadas, las CSC, tienen el potencial de generar un tumor. En la leucemia mieloide aguda humana, la frecuencia de estas células es inferior a 1 entre 10.000. [21]

Más evidencia proviene de la histología . Muchos tumores son heterogéneos y contienen múltiples tipos de células nativas del órgano huésped. La heterogeneidad tumoral suele conservarse mediante metástasis tumorales . Esto sugiere que la célula que las produjo tenía la capacidad de generar múltiples tipos de células, un sello clásico de las células madre . [21]

La existencia de células madre de leucemia impulsó la investigación de otros cánceres. Recientemente se han identificado CSC en varios tumores sólidos, entre ellos:

Modelos mecanicistas y matemáticos.

Una vez que se plantean hipótesis sobre las vías hacia el cáncer, es posible desarrollar modelos matemáticos predictivos, [41] por ejemplo, basados ​​en el método del compartimento celular . Por ejemplo, el crecimiento de células anormales puede indicarse con probabilidades de mutación específicas. Dicho modelo predijo que el daño repetido a las células maduras aumenta la formación de descendencia anormal y el riesgo de cáncer. [42] La eficacia clínica de tales modelos [43] sigue sin establecerse.

Origen

Figura 6: Organización jerárquica de un tumor según el modelo CSC

El origen de las CSC es un área de investigación activa. La respuesta puede depender del tipo de tumor y del fenotipo . Hasta ahora, la hipótesis de que los tumores se originan a partir de una única "célula de origen" no se ha demostrado utilizando el modelo de células madre del cáncer. Esto se debe a que las células madre cancerosas no están presentes en los tumores en etapa terminal.

Las hipótesis de origen incluyen mutantes en células madre o progenitoras en desarrollo, mutantes en células madre adultas o células progenitoras adultas y células mutantes diferenciadas que adquieren atributos similares a los de un tallo. Estas teorías a menudo se centran en la "célula de origen" de un tumor.

Hipótesis

Mutación de células madre

La hipótesis de la "mutación en poblaciones de nicho de células madre durante el desarrollo" afirma que estas poblaciones de células madre en desarrollo mutan y luego se reproducen de modo que la mutación sea compartida por muchos descendientes. Estas células hijas están mucho más cerca de convertirse en tumores y su número aumenta la posibilidad de una mutación cancerosa. [44]

Células madre adultas

Otra teoría asocia el tallo adulto (ASC) con la formación de tumores. Esto se asocia con mayor frecuencia con tejidos con una alta tasa de renovación celular (como la piel o el intestino ). En estos tejidos, las ASC son candidatas debido a sus frecuentes divisiones celulares (en comparación con la mayoría de las ASC) junto con la larga vida útil de las ASC. Esta combinación crea el conjunto ideal de circunstancias para que se acumulen mutaciones: la acumulación de mutaciones es el factor principal que impulsa el inicio del cáncer . La evidencia muestra que la asociación representa un fenómeno real, aunque cánceres específicos se han relacionado con una causa específica. [45] [46]

Desdiferenciación

La desdiferenciación de células mutadas puede crear características similares a las de las células madre, lo que sugiere que cualquier célula podría convertirse en una célula madre cancerosa. En otras palabras, la célula completamente diferenciada sufre mutaciones o señales extracelulares que la devuelven a un estado similar al de un tallo. Este concepto se ha demostrado más recientemente en modelos de cáncer de próstata , en los que las células sometidas a terapia de privación de andrógenos parecen alterar transitoriamente su transcriptoma al de una célula madre de la cresta neural , con las propiedades invasivas y multipotentes de esta clase de células madre. [ cita necesaria ]

Jerarquía

El concepto de jerarquía tumoral afirma que un tumor es una población heterogénea de células mutantes, todas las cuales comparten algunas mutaciones, pero varían en su fenotipo específico . Un tumor alberga varios tipos de células madre, unas óptimas para el entorno específico y otras líneas menos exitosas. Estas líneas secundarias pueden tener más éxito en otros entornos, permitiendo que el tumor se adapte, incluida la adaptación a la intervención terapéutica. Si es correcto, este concepto afecta los regímenes de tratamiento específicos de células madre del cáncer. [47] Tal jerarquía complicaría los intentos de identificar el origen.

Identificación

Las CSC, que ahora se encuentran en la mayoría de los tumores humanos, se identifican y enriquecen comúnmente mediante estrategias para identificar células madre normales que son similares en todos los estudios. [48] ​​Estos procedimientos incluyen la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS), con anticuerpos dirigidos a marcadores de la superficie celular y enfoques funcionales que incluyen el ensayo de población lateral o el ensayo Aldefluor. [49] El resultado enriquecido con CSC se implanta luego, en varias dosis, en ratones inmunodeficientes para evaluar su capacidad de desarrollo tumoral. Este ensayo in vivo se denomina ensayo de dilución limitante. Los subconjuntos de células tumorales que pueden iniciar el desarrollo del tumor con un número bajo de células se prueban más a fondo para determinar su capacidad de autorrenovación en estudios tumorales en serie. [50]

Las CSC también se pueden identificar mediante la salida de colorantes Hoechst incorporados a través de transportadores de resistencia a múltiples fármacos (MDR) y casetes de unión a ATP (ABC) . [49]

Otro enfoque son los ensayos de formación de esferas. Muchas células madre normales , como las hematopoyéticas o las células madre procedentes de tejidos , en condiciones de cultivo especiales, forman esferas tridimensionales que pueden diferenciarse. Al igual que las células madre normales, las CSC aisladas de tumores cerebrales o de próstata también tienen la capacidad de formar esferas independientes del anclaje. [51]

En los últimos años se ha visto un advenimiento de enfoques genéticos para identificar células madre cancerosas en roedores experimentales. En estos estudios, tras la inducción del cáncer (normalmente mediante la aplicación de mutágenos), se activa un casete genético que da lugar a la expresión de un marcador fácilmente identificable, por ejemplo la proteína verde fluorescente (GFP). Esto supera las limitaciones de los enfoques tradicionales (por ejemplo, la técnica clásica de etiquetado con bromodesoxiuridina (BrdU) se ha utilizado para identificar células de ciclo lento en animales), ya que los enfoques genéticos son independientes del ciclo celular y pueden usarse para el etiquetado de seguimiento de pulsos in vivo para identificar células inactivas. /células de ciclo lento. [52] Esta estrategia, por ejemplo, fue fundamental para identificar el llamado compartimento Lgr5+ como un compartimento de células madre cancerosas en el cáncer de hígado y mostrar su potencial como objetivo terapéutico viable. [53]

Heterogeneidad (marcadores)

La heterogeneidad de las CSC es un conjunto de células tumorales diferenciadas e indiferenciadas que se reponen con células que poseen propiedades similares a las de células tumorales y madre y que tienen heterogeneidad fenotípica y metabólica dentro de una sola masa tumoral. Hay dos teorías para explicar la heterogeneidad fenotípica y metabólica de las CSC; Variación clonal y teoría de las células madre cancerosas. Mientras que la teoría anterior dicta el papel del entorno genético, epigenético y micro donde reside la célula tumoral para adquirir rasgos tumorigénicos indiferenciados. Esta última teoría se centra más en los rasgos de malignidad adquiridos por las células madre, donde estas células madre indiferenciadas y altamente tumorigénicas repoblan la masa tumoral diferenciada. [54]

Se han identificado CSC en varios tumores sólidos . Normalmente, se utilizan marcadores específicos de células madre normales para aislar CSC de tumores sólidos y hematológicos. Los marcadores utilizados con mayor frecuencia para el aislamiento de CSC incluyen: CD133 (también conocido como PROM1 ), CD44 , ALDH1A1 , [55] CD34 , CD24 y EpCAM ( molécula de adhesión de células epiteliales , también conocida como antígeno epitelial específico, ESA ). [56] [55]

CD133 (prominina 1) es una glicoproteína de cinco dominios transmembrana expresada en células madre y progenitoras CD34 + , en precursores endoteliales y en células madre neurales fetales . Se ha detectado utilizando su epítopo glicosilado conocido como AC133.

EpCAM (molécula de adhesión de células epiteliales, ESA, TROP1) es una molécula de adhesión celular hemofílica independiente de Ca 2+ expresada en la superficie basolateral de la mayoría de las células epiteliales .

CD90 (THY1) es una glicoproteína glicosilfosfatidilinositol anclada en la membrana plasmática e implicada en la transducción de señales . También puede mediar en la adhesión entre los timocitos y el estroma tímico.

CD44 (PGP1) es una molécula de adhesión que tiene funciones pleiotrópicas en la señalización, migración y localización celular. Tiene múltiples isoformas, incluida CD44H, que exhibe una alta afinidad por el hialuronato y CD44V que tiene propiedades metastásicas.

CD24 (HSA) es una molécula de adhesión glicosilada anclada a glicosilfosfatidilinositol, que tiene un papel coestimulador en las células B y T.

CD200 (OX-2) es una glicoproteína de membrana tipo 1 , que envía una señal inhibidora a las células inmunitarias, incluidas las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos .

El receptor de leptina ( LEPR ) es un receptor de citoquinas tipo I para la hormona leptina asociada a las grasas , que desempeña un papel importante en la promoción de la progresión maligna. [40]

ALDH es una familia ubicua de enzimas aldehído deshidrogenasa , que cataliza la oxidación de aldehídos aromáticos a ácidos carboxílicos . Por ejemplo, desempeña un papel en la conversión del retinol en ácido retinoico , que es esencial para la supervivencia. [57]

La primera enfermedad maligna sólida de la que se aislaron e identificaron las CSC fue el cáncer de mama y son las más estudiadas. Las CSC de mama se han enriquecido en subpoblaciones CD44 + CD24 −/low , [25] SP [58] y ALDH + . [59] [60] Las CSC de mama son aparentemente fenotípicamente diversas. La expresión del marcador CSC en células de cáncer de mama es aparentemente heterogénea y las poblaciones de CSC de mama varían según el tumor. [61] Tanto las poblaciones de células CD44 + CD24 − como CD44 + CD24 + son células iniciadoras de tumores; sin embargo, las CSC se enriquecen más utilizando el perfil de marcador CD44 + CD49f hi CD133/2 hi . [62]

Se han informado CSC en muchos tumores cerebrales. Se han identificado células tumorales de tipo madre utilizando marcadores de superficie celular que incluyen CD133, [63] SSEA-1 (antígeno embrionario específico de etapa-1), [64] EGFR [65] y CD44. [66] El uso de CD133 para la identificación de células similares a tumores cerebrales puede ser problemático porque las células tumorigénicas se encuentran tanto en las células CD133 + como en las CD133 − en algunos gliomas y algunas células de tumores cerebrales CD133 + pueden no poseer capacidad de iniciación de tumores. [sesenta y cinco]

Se informaron CSC en cáncer de colon humano . [26] Para su identificación, se utilizaron marcadores de superficie celular como CD133, [26] CD44 [67] y ABCB5 , [68] análisis funcional que incluye análisis clonal [69] y ensayo Aldefluor. [70] El uso de CD133 como marcador positivo para las CSC de colon generó resultados contradictorios. El epítopo AC133, pero no la proteína CD133, se expresa específicamente en las CSC del colon y su expresión se pierde durante la diferenciación. [71] Además, las células de cáncer de colon CD44 + y el subfraccionamiento adicional de la población de células CD44 + EpCAM + con CD166 mejoran el éxito de los injertos tumorales. [67]

Se han informado múltiples CSC en la próstata , [72] pulmón y muchos otros órganos, incluidos el hígado , el páncreas , el riñón o el ovario . [73] En el cáncer de próstata , las células que inician el tumor se han identificado en el subconjunto de células CD44 + [74] como CD44 + α2β1 + , [75] TRA-1-60 + CD151 + CD166 + [76] o ALDH + [77 ] poblaciones de células. Se han informado marcadores putativos para CSC de pulmón , incluidos CD133 + , [78] ALDH + , [79] CD44 + [80] y la proteína oncofetal 5T4 + . [81]

Metástasis

La metástasis es la principal causa de letalidad tumoral. Sin embargo, no todas las células tumorales pueden metastatizar. [82] Este potencial depende de factores que determinan el crecimiento , la angiogénesis , la invasión y otros procesos básicos.

Transición epitelial-mesenquimatosa

En los tumores epiteliales, la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) se considera un evento crucial. [83] La EMT y la transición inversa de un fenotipo mesenquimatoso a epitelial ( MET ) están implicadas en el desarrollo embrionario , lo que implica la alteración de la homeostasis de las células epiteliales y la adquisición de un fenotipo mesenquimatoso migratorio. [84] La EMT parece estar controlada por vías canónicas como WNT y el factor de crecimiento transformante β . [85]

La característica importante de la EMT es la pérdida de E-cadherina de membrana en las uniones adherentes , donde la β-catenina puede desempeñar un papel importante. La translocación de β-catenina desde las uniones adherentes al núcleo puede provocar una pérdida de E-cadherina y posteriormente a la EMT. La β-catenina nuclear aparentemente puede activar transcripcionalmente genes diana asociados a EMT , como el represor del gen E-cadherina SLUG (también conocido como SNAI2 ). [86] Las propiedades mecánicas del microambiente tumoral , como la hipoxia , pueden contribuir a la supervivencia de las CSC y al potencial metastásico mediante la estabilización de factores inducibles por hipoxia a través de interacciones con ROS ( especies reactivas de oxígeno ). [87] [88]

Las células tumorales sometidas a una EMT pueden ser precursoras de células cancerosas metastásicas o incluso de CSC metastásicas. [89] [82] En el borde invasivo del carcinoma de páncreas , se definió un subconjunto de células CD133 + CXCR4 + (receptor de la quimiocina CXCL12 también conocida como ligando SDF1 ). Estas células exhibieron una actividad migratoria significativamente más fuerte que sus homólogas CD133 + CXCR4 − , pero ambas mostraron una capacidad de desarrollo de tumores similar. [90] Además, la inhibición del receptor CXCR4 redujo el potencial metastásico sin alterar la capacidad tumorigénica. [91]

La transición epitelial-mesenquimatosa requiere hierro, que se absorbe en las células a través de CD44. Estas células mesenquimales resultantes tienen propiedades de células madre cancerosas. [92]

Patrón de expresión de dos fases.

En el cáncer de mama, las células CD44 + CD24 −/low son detectables en derrames pleurales metastásicos. [25] Por el contrario, se ha identificado un mayor número de células CD24 + en metástasis a distancia en pacientes con cáncer de mama. [93] Es posible que las células CD44 + CD24 −/low inicialmente metastaticen y en el nuevo sitio cambien su fenotipo y experimenten una diferenciación limitada. [94] La hipótesis del patrón de expresión de dos fases propone dos formas de células madre cancerosas: estacionarias (SCS) y móviles (MCS). Las SCS están incrustadas en el tejido y persisten en áreas diferenciadas durante la progresión del tumor. Los SCM se encuentran en la interfaz tumor-huésped. Estas células aparentemente se derivan de SCS mediante la adquisición de EMT transitoria (Figura 7). [95]

Figura 7: El concepto de migración de células madre cancerosas (MSC). Las células madre cancerosas estacionarias están incrustadas en los carcinomas tempranos y estas células son detectables en el área central diferenciada de un tumor. El paso importante hacia la malignidad es la inducción de la transición mesenquimatosa epitelial (EMT) en las células madre cancerosas estacionarias (SCS), que se convierten en células madre cancerosas móviles o migratorias. Las células madre se dividen asimétricamente. Una célula hija comenzará a proliferar y diferenciarse. El SQM restante migra una corta distancia antes de sufrir una nueva división asimétrica, o se disemina a través de vasos sanguíneos o linfáticos y produce una metástasis.

Trascendencia

Las CSC tienen implicaciones para la terapia del cáncer, incluida la identificación de enfermedades, objetivos farmacológicos selectivos, prevención de metástasis y estrategias de intervención.

Tratamiento

Las CSC son inherentemente más resistentes a los agentes quimioterapéuticos . Hay cinco factores principales que contribuyen a esto: [96]

1. Su nicho los protege del contacto con grandes concentraciones de medicamentos contra el cáncer.
2. Expresan varias proteínas transmembrana, como MDR1 y BCRP , que bombean fármacos fuera del citoplasma.
3. Se dividen lentamente, como suelen hacer las células madre adultas , y por lo tanto no son eliminadas por agentes quimioterapéuticos que se dirigen a células que se replican rápidamente mediante el daño del ADN o la inhibición de la mitosis.
4. Regulan positivamente las proteínas reparadoras de daños en el ADN.
5. Se caracterizan por una sobreactivación de las vías de señalización antiapoptóticas.

Después del tratamiento de quimioterapia, las CSC supervivientes pueden repoblar el tumor y provocar una recaída. Para prevenir esto, se debe utilizar un tratamiento adicional dirigido a eliminar las CSC además de las células somáticas cancerosas.

Orientación

Dirigirse selectivamente a las CSC puede permitir el tratamiento de tumores agresivos y no resecables, así como prevenir metástasis y recaídas. La hipótesis sugiere que tras la eliminación de las CSC, el cáncer podría retroceder debido a la diferenciación y/o la muerte celular. [ cita necesaria ] No está clara la fracción de células tumorales que son CSC y, por lo tanto, deben eliminarse. [97]

Los estudios buscaron marcadores específicos [25] y firmas tumorales proteómicas y genómicas que distinguen las CSC de otras. [98] En 2009, los científicos identificaron el compuesto salinomicina , que reduce selectivamente la proporción de CSC de mama en ratones en más de 100 veces en relación con el paclitaxel , un agente quimioterapéutico de uso común. [99] Más tarde, en 2017, se demostró que la salinomicina mata las células madre cancerosas secuestrando hierro en los lisosomas y matando las células explotando su vulnerabilidad a la ferroptosis. [100] Algunos tipos de células cancerosas pueden sobrevivir al tratamiento con salinomicina mediante autofagia , [101] mediante la cual las células utilizan orgánulos ácidos como los lisosomas para degradar y reciclar ciertos tipos de proteínas. El uso de inhibidores de la autofagia puede matar las células madre cancerosas que sobreviven mediante la autofagia. [102]

El receptor alfa de interleucina-3 de la superficie celular (CD123) se sobreexpresa en células madre leucémicas (LSC) CD34+CD38- en la leucemia mielógena aguda (LMA), pero no en células CD34+CD38- normales de la médula ósea . [103] El tratamiento de ratones NOD/SCID injertados con AML con un anticuerpo monoclonal específico de CD123 perjudicó la localización de las LSC en la médula ósea y redujo la repoblación celular general de AML, incluida la proporción de LSC en receptores secundarios de ratones. [104]

Un estudio de 2015 empaquetó nanopartículas con miR-34a y bicarbonato de amonio y las entregó a las CSC de próstata en un modelo de ratón. Luego irradiaron el área con luz láser de infrarrojo cercano . Esto provocó que las nanopartículas se hincharan tres veces o más, rompiendo los endosomas y dispersando el ARN en la célula. miR-34a puede reducir los niveles de CD44. [105] [106]

En 2017 se demostró que las células madre cancerosas tienen más hierro y que este es un talón de Aquiles de estas células. Apuntar al hierro, particularmente secuestándolo en lisosomas, puede matar selectivamente esta población de células. [107]

Un estudio de 2018 identificó inhibidores de la familia de enzimas ALDH1A y demostró que podían agotar selectivamente las supuestas células madre cancerosas en varias líneas celulares de cáncer de ovario. [108]

Un nuevo inhibidor de molécula pequeña, llamado compuesto 974, se dirige específicamente a las células madre cancerosas e inhibe las vías y los genes de las células madre cancerosas. Este inhibidor también redujo la frecuencia de células madre cancerosas en ratones. Este estudio de 2022 también identificó una nueva relación entre ALDH1A1 y la senescencia. El bloqueo de la senescencia por el compuesto 974 inhibió la progresión del cáncer en las células de cáncer de ovario. [55]

También se ha descubierto que las CSC tienen la capacidad de exacerbar la resistencia a los medicamentos mediante la sobreexpresión de proteínas transportadoras ABC que pueden bombear compuestos hidrofóbicos. [109]

Caminos

El diseño de nuevos fármacos dirigidos a las CSC requiere comprender los mecanismos celulares que regulan la proliferación celular. Los primeros avances en esta área se lograron con células madre hematopoyéticas (HSC) y sus contrapartes transformadas en la leucemia , la enfermedad para la cual se comprende mejor el origen de las CSC. Las células madre de muchos órganos comparten las mismas vías celulares que las HSC derivadas de la leucemia.

Una célula madre normal puede transformarse en una CSC mediante la desregulación de las vías de proliferación y diferenciación que la controlan o mediante la inducción de actividad oncoproteica .

IMC-1

El represor transcripcional Bmi-1 del grupo Polycomb se descubrió como un oncogén común activado en el linfoma [110] y luego se demostró que regula las HSC. [111] El papel de Bmi-1 se ha ilustrado en las células madre neurales. [112] La vía parece estar activa en las CSC de tumores cerebrales pediátricos . [113]

Muesca

La vía de Notch desempeña un papel en el control de la proliferación de células madre para varios tipos de células, incluidas las SC hematopoyéticas, neurales y mamarias [114] . Se ha propuesto que los componentes de esta vía actúan como oncogenes en tumores mamarios [115] y otros.

Una rama de la vía de señalización de Notch que implica el factor de transcripción Hes3 regula una serie de células cultivadas con características de CSC obtenidas de pacientes con glioblastoma. [116]

Sonic erizo y Wnt

Estas vías de desarrollo son reguladores de SC. [117] [118] Tanto la vía Sonic hedgehog (SHH) como la vía Wnt suelen estar hiperactivadas en los tumores y son necesarias para sostener el crecimiento del tumor. Sin embargo, los factores de transcripción Gli que están regulados por SHH toman su nombre de los gliomas , donde se expresan altamente. Existe cierto grado de interferencia entre las dos vías y comúnmente se activan juntas. [119] Por el contrario, en el cáncer de colon la señalización de hedgehog parece antagonizar a Wnt. [120]

Hay bloqueadores sónicos hedgehog disponibles, como la ciclopamina . Una ciclopamina soluble en agua puede ser más eficaz en el tratamiento del cáncer. DMAPT, un derivado soluble en agua de partenolida , induce estrés oxidativo e inhibe la señalización de NF-κB [121] para la AML (leucemia) y posiblemente el mieloma y el cáncer de próstata. La telomerasa es un tema de estudio en fisiología CSC. [122] GRN163L ( Imetelstat ) se inició recientemente en ensayos para atacar las células madre del mieloma.

La señalización Wnt puede volverse independiente de los estímulos regulares, a través de mutaciones en oncogenes posteriores y genes supresores de tumores que se activan permanentemente aunque el receptor normal no haya recibido una señal. La β-catenina se une a factores de transcripción como la proteína TCF4 y, en combinación, las moléculas activan los genes necesarios. LF3 inhibe fuertemente esta unión in vitro, en líneas celulares y reduce el crecimiento tumoral en modelos de ratón. Impidió la replicación y redujo su capacidad de migrar, todo ello sin afectar a las células sanas. No quedaron células madre cancerosas después del tratamiento. El descubrimiento fue producto del " diseño racional de fármacos ", que involucra tecnologías AlphaScreens y ELISA . [123]

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