Heterogeneidad tumoral

Observación de la diversidad de células tumorales.

La heterogeneidad tumoral describe la observación de que diferentes células tumorales pueden mostrar perfiles morfológicos y fenotípicos distintos , incluida la morfología celular, la expresión genética, el metabolismo, la motilidad, la proliferación y el potencial metastásico. ^[1] Este fenómeno se produce tanto entre tumores (heterogeneidad intertumoral) como dentro de los tumores (heterogeneidad intratumoral). Un nivel mínimo de heterogeneidad intratumoral es una simple consecuencia de la imperfección de la replicación del ADN : cada vez que una célula (normal o cancerosa) se divide, se adquieren algunas mutaciones ^[2] , lo que da lugar a una población diversa de células cancerosas. ^[3] La heterogeneidad de las células cancerosas introduce desafíos importantes en el diseño de estrategias de tratamiento efectivas. Sin embargo, la investigación para comprender y caracterizar la heterogeneidad puede permitir una mejor comprensión de las causas y la progresión de la enfermedad. A su vez, esto tiene el potencial de guiar la creación de estrategias de tratamiento más refinadas que incorporen el conocimiento de la heterogeneidad para lograr una mayor eficacia. ^[4]

Se ha observado heterogeneidad tumoral en leucemias , ^[5] mama , ^[6] próstata , ^{[7] [8] [9]} colon , ^{[10] [11] [12]} cerebro , ^[13] esófago , ^[14] cabeza y cuello , ^[15] vejiga ^[16] y carcinomas ginecológicos , ^[17] liposarcoma , ^[18] y mieloma múltiple . ^[19]

Modelos de heterogeneidad

Hay dos modelos utilizados para explicar la heterogeneidad de las células tumorales. Estos son el modelo de células madre cancerosas y el modelo de evolución clonal . Los modelos no son mutuamente excluyentes y se cree que ambos contribuyen a la heterogeneidad en cantidades variables entre los diferentes tipos de tumores. ^[20]

Capacidad de las células cancerosas para formar tumores según los modelos de heterogeneidad de células madre cancerosas y evolución clonal.

Células madre cancerosas

El modelo de células madre cancerosas afirma que dentro de una población de células tumorales, sólo hay un pequeño subconjunto de células que son tumorigénicas (capaces de formar tumores). Estas células se denominan células madre cancerosas ( CSC ) y se caracterizan por la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en una progenie no tumorigénica. El modelo CSC postula que la heterogeneidad observada entre las células tumorales es el resultado de diferencias en las células madre de las que se originaron. La variabilidad de las células madre a menudo es causada por cambios epigenéticos , pero también puede ser el resultado de la evolución clonal de la población de CSC, donde se pueden acumular mutaciones genéticas ventajosas en las CSC y su progenie (ver más abajo). ^[20]

Se ha demostrado evidencia del modelo de células madre cancerosas en múltiples tipos de tumores, incluidas leucemias , ^{[21] [22]} glioblastoma , ^[23] cáncer de mama , ^[24] y cáncer de próstata . ^[25]

Sin embargo, la existencia de CSC aún está en debate. Una razón de esto es que los marcadores de CSC han sido difíciles de reproducir en múltiples tumores. Además, los métodos para determinar el potencial tumorigénico utilizan modelos de xenoinjerto . Estos métodos adolecen de limitaciones inherentes tales como la necesidad de controlar la respuesta inmune en el animal trasplantado y la diferencia significativa en las condiciones ambientales desde el sitio del tumor primario hasta el sitio del xenoinjerto ( por ejemplo, ausencia de moléculas o cofactores exógenos requeridos). ^[26] Esto ha causado algunas dudas sobre la exactitud de los resultados del CSC y las conclusiones sobre qué células tienen potencial tumorigénico. ^{[ cita necesaria ]}

Evolución clonal

El modelo de evolución clonal fue propuesto por primera vez en 1976 por Peter Nowell . ^[27] En este modelo, los tumores surgen de una sola célula mutada, acumulando mutaciones adicionales a medida que progresa. Estos cambios dan lugar a subpoblaciones adicionales, y cada una de estas subpoblaciones tiene la capacidad de dividirse y mutar aún más. Esta heterogeneidad puede dar lugar a subclones que poseen una ventaja evolutiva sobre los demás dentro del entorno tumoral , y estos subclones pueden volverse dominantes en el tumor con el tiempo. ^{[28] [29]} Cuando se propuso, este modelo permitió comprender el crecimiento tumoral, el fracaso del tratamiento y la agresión tumoral que se produce durante el proceso natural de formación del tumor. ^[28]

Es más probable que la evolución ramificada contribuya a la heterogeneidad del tumor.

La evolución de la célula tumoral inicial puede ocurrir por dos métodos:

Expansión lineal

Las mutaciones ordenadas secuencialmente se acumulan en genes impulsores, genes supresores de tumores y enzimas reparadoras del ADN , lo que da como resultado la expansión clonal de las células tumorales. Es menos probable que la expansión lineal refleje el criterio de valoración de un tumor maligno ^[30] porque la acumulación de mutaciones es estocástica en tumores heterogénicos.

Expansión ramificada

La expansión a múltiples poblaciones subclonales se produce mediante un mecanismo de división. ^[28] Este método está más asociado con la heterogeneidad del tumor que con la expansión lineal. La adquisición de mutaciones es aleatoria como resultado de una mayor inestabilidad genómica con cada generación sucesiva. La acumulación mutacional a largo plazo puede proporcionar una ventaja selectiva durante ciertas etapas de la progresión del tumor. El microambiente tumoral también puede contribuir a la expansión del tumor, ya que es capaz de alterar las presiones selectivas a las que están expuestas las células tumorales. ^[30]

Tipos y causas de heterogeneidad.

Se han observado múltiples tipos de heterogeneidad entre las células tumorales, derivadas de variabilidad tanto genética como no genética. ^[31]

Heterogeneidad genética

La heterogeneidad genética es una característica común de los genomas tumorales y puede surgir de múltiples fuentes. Algunos cánceres se inician cuando factores exógenos introducen mutaciones, como la radiación ultravioleta (cáncer de piel) y el tabaco (cáncer de pulmón). Una fuente más común es la inestabilidad genómica, que a menudo surge cuando se alteran vías reguladoras clave en las células. Algunos ejemplos incluyen mecanismos de reparación del ADN deteriorados que pueden provocar mayores errores de replicación y defectos en la maquinaria de la mitosis que permiten la ganancia o pérdida a gran escala de cromosomas completos . ^[32] Además, es posible que la variabilidad genética aumente aún más con algunas terapias contra el cáncer ( por ejemplo, el tratamiento con temozolomida y otros fármacos de quimioterapia ). ^{[33] [34]}

La heterogeneidad mutacional del tumor se refiere a variaciones en la frecuencia de mutaciones en diferentes genes y muestras y puede ser explorada por MutSig Archivado el 3 de octubre de 2017 en Wayback Machine . La etiología de los procesos mutacionales puede variar considerablemente entre muestras de tumores del mismo o de diferentes tipos de cáncer y puede manifestarse en diferentes perfiles mutacionales dependientes del contexto. Puede ser explorado mediante firmas mutacionales COSMIC o MutaGene.

Otra heterogeneidad

Las células tumorales también pueden mostrar heterogeneidad entre sus perfiles de expresión. Esto suele deberse a cambios epigenéticos subyacentes . ^[31] Se han detectado variaciones en las firmas de expresión en diferentes regiones de muestras de tumores dentro de un individuo. Los investigadores han demostrado que las mutaciones convergentes que afectan a la metiltransferasa H3K36 SETD2 y a la histona H3K4 desmetilasa KDM5C surgieron en secciones de tumores espacialmente separadas. De manera similar, se ha demostrado que MTOR , un gen que codifica una quinasa reguladora celular , es constitutivamente activo, aumentando así la fosforilación de S6 . Esta fosforilación activa puede servir como biomarcador en el carcinoma de células claras. ^[30]

La heterogeneidad mecanoquímica es una característica distintiva de las células eucariotas vivas . Tiene un impacto en la regulación de genes epigenéticos . Los procesos mecanoquímicos dinámicos heterogéneos regulan las interrelaciones dentro del grupo de superficies celulares a través de la adhesión . ^[35] El desarrollo y la propagación del tumor se acompañan de un cambio en la dinámica caótica heterogénea del proceso de interacción mecanoquímica en las células del grupo, incluidas las células dentro del tumor, y es jerárquico para el conjunto de pacientes con cáncer. ^[36] Los fenómenos biológicos de heterogeneidad mecanoquímica pueden usarse para el diagnóstico diferencial del cáncer gástrico contra pacientes con inflamación de la mucosa gástrica ^[37] y para aumentar la actividad antimetastásica de las células dendríticas basadas en vacunas cuando se utilizan micropartículas de células tumorales heterogeneizadas mecánicamente para su carga. ^[38] También existe un posible enfoque metodológico basado en técnicas de diagnóstico y terapia simultáneas por imágenes de ultrasonido, con respecto al efecto mecanoquímico sobre los conglomerados de nanoburbujas con fármacos en el tumor. ^{[ cita necesaria ]}

Microambiente tumoral

La heterogeneidad entre las células tumorales puede aumentar aún más debido a la heterogeneidad en el microambiente del tumor . Las diferencias regionales en el tumor ( por ejemplo, la disponibilidad de oxígeno) imponen diferentes presiones selectivas sobre las células tumorales, lo que conduce a un espectro más amplio de subclones dominantes en diferentes regiones espaciales del tumor. La influencia del microambiente en la dominancia clonal también es una razón probable de la heterogeneidad entre los tumores primarios y metastásicos observada en muchos pacientes, así como la heterogeneidad intertumoral observada entre pacientes con el mismo tipo de tumor. ^[39]

Implicaciones y desafíos

Resistencia al tratamiento

Los tumores heterogénicos pueden exhibir diferentes sensibilidades a los fármacos citotóxicos entre diferentes poblaciones clonales. Esto se atribuye a interacciones clonales que pueden inhibir o alterar la eficacia terapéutica, lo que plantea un desafío para las terapias exitosas en tumores heterogénicos (y sus metástasis heterogénicas). ^[1]

La administración de fármacos en tumores heterogénicos rara vez destruye todas las células tumorales. La población tumoral heterogénica inicial puede provocar un cuello de botella , de modo que pocas células resistentes a los medicamentos (si es que hay alguna) sobrevivan. Esto permite que las poblaciones de tumores resistentes se repliquen y crezcan un nuevo tumor a través del mecanismo de evolución ramificada (ver arriba). El tumor repoblado resultante es heterogéneo y resistente al tratamiento farmacológico inicial utilizado. El tumor repoblado también puede regresar de manera más agresiva. ^{[ cita necesaria ]}

La administración de fármacos citotóxicos a menudo da como resultado una reducción inicial del tumor. Esto representa la destrucción de poblaciones subclonales iniciales no resistentes dentro de un tumor heterogénico, dejando sólo clones resistentes. Estos clones resistentes ahora contienen una ventaja selectiva y pueden replicarse para repoblar el tumor. Es probable que la replicación se produzca a través de una evolución ramificada, lo que contribuirá a la heterogeneidad del tumor. El tumor repoblado puede parecer más agresivo. Esto se debe a la ventaja selectiva de las células tumorales de ser resistentes a los medicamentos. ^{[ cita necesaria ]}

El tratamiento farmacológico induce un efecto de cuello de botella, en el que los subclones resistentes sobrevivirán y se propagarán para volver a formar un tumor heterogéneo.

Pronóstico en mieloma múltiple

En el mieloma múltiple, el análisis genético del tumor se utiliza para detectar marcadores de riesgo como mutación específica, deleción, inserción, etc. Ayudando a evaluar el pronóstico del paciente. Pero hay una discrepancia entre los pacientes, algunos pacientes asociados con un buen riesgo recaerán antes de lo esperado. Además, en algunos pacientes, la anomalía del riesgo sólo se observará en el momento de la recaída. Un estudio de 2023 ^[40] que utilizó células individuales mostró que los subclones con marcadores de riesgo están presentes en algunos pacientes desde el diagnóstico, pero con una frecuencia tan baja que no son detectables mediante una evaluación genética estándar de rutina. Además, este estudio indicó que los pacientes con marcadores de riesgo detectables sólo en el momento de la recaída están asociados con un mal pronóstico. Con alguna anomalía de riesgo no hay diferencia en la esperanza de vida ( supervivencia global ) entre los pacientes con la anomalía detectada desde el diagnóstico y aquellos con la anomalía detectada solo en el momento de la recaída. Queda abierta la pregunta sobre el efecto del tratamiento sobre la selección clonal. La implicación terapéutica de este resultado se desarrolla ampliamente en un artículo: "Por lo tanto, se requieren enfoques de detección sensibles para detectar estos subclones en el momento del diagnóstico junto con estrategias de tratamiento innovadoras para erradicar los subclones de baja frecuencia y alto riesgo y evitar que se vuelvan dominantes. [ ...] Finalmente, es muy poco probable que el fenómeno descrito se limite al MM" ^[41] (Mieloma múltiple).

Descubrimiento de biomarcadores

Debido a las diferencias genéticas dentro y entre tumores, los biomarcadores que pueden predecir la respuesta al tratamiento o el pronóstico pueden no ser ampliamente aplicables. Sin embargo, se ha sugerido que el nivel de heterogeneidad puede usarse en sí mismo como biomarcador, ya que es más probable que los tumores más heterogéneos contengan subclones resistentes al tratamiento. ^[31] Aún se están llevando a cabo más investigaciones sobre el desarrollo de biomarcadores que tengan en cuenta la heterogeneidad.

Sistemas modelo

Los sistemas modelo actuales suelen carecer de la heterogeneidad que se observa en los cánceres humanos. ^[42] Para estudiar con precisión la heterogeneidad tumoral, debemos desarrollar modelos preclínicos más precisos. Uno de esos modelos, el xenoinjerto tumoral derivado del paciente , ha demostrado una excelente utilidad para preservar la heterogeneidad del tumor y al mismo tiempo permitir un estudio detallado de los factores que influyen en la aptitud clonal. ^[43] Sin embargo, ni siquiera este modelo puede capturar toda la complejidad del cáncer.

Estrategias actuales

Si bien el problema de identificar, caracterizar y tratar la heterogeneidad tumoral aún se encuentra bajo investigación activa, se han propuesto algunas estrategias efectivas, que incluyen soluciones tanto experimentales como computacionales. ^{[ cita necesaria ]}

Experimental

• Enfoque enfocado: analizar un locus genético específico o un conjunto de loci. Esto puede ocurrir mediante la detección de desequilibrios alélicos (el ADN tumoral se compara con el ADN de la línea germinal), la amplificación de regiones cromosómicas ( FISH ) y/o la secuenciación de genes específicos. Este método se utiliza para rastrear la evolución de una mutación específica de interés o para confirmar una mutación que los investigadores puedan sospechar en un tumor. ^[1]
  • Ventaja: permite el análisis de genes específicos ( es decir, genes impulsores, supresores de tumores). El proceso es simple con una interpretación directa de los resultados. FISH y la inmunofluorescencia permiten centrarse en los subtipos de células tumorales. ^[1]
  • Desventaja: un análisis limitado pasará por alto mutaciones y patrones de expansión clonal importantes adicionales. Los desequilibrios alélicos pueden ser difíciles de verificar utilizando marcadores microsatélites, por lo que requieren verificación mediante una técnica independiente ( es decir, FISH). FISH requiere una gran cantidad de células y requiere mucha mano de obra. ^[1]
• Enfoque de todo el genoma: análisis del genoma completo en muestras de tumores. Esto se puede hacer mediante cariotipo o hibridación genómica comparativa (CGH) para detectar anomalías cromosómicas. La secuenciación de biopsias de tumores es cada vez más común. ^[1]
  • Ventaja: No depende de conocimientos previos para identificar variantes. El cariotipo identifica regiones con grandes anomalías cromosómicas. CGH proporciona una cobertura imparcial y permite detectar desequilibrios alélicos a pequeña escala (matrices de SNP) . La secuenciación identificará cualquier variante que contribuya a la heterogeneidad del tumor. ^[1]
  • Desventaja: Es difícil determinar el impacto funcional de las variantes ( es decir, neutras o patógenas). Resolución limitada. El cariotipo de células cultivadas puede estar sesgado hacia el crecimiento preferencial de subpoblaciones selectas de células tumorales. Resolución limitada en ambos métodos. ^[1] El enfoque del genoma completo puede generar grandes cantidades de datos y ser difícil de interpretar.
• Estrategia de muestreo multirregional: generalmente requiere múltiples muestras de tumores posquirúrgicos de regiones separadas de un tumor microdiseccionado. Es importante evitar la contaminación de células no malignas para garantizar una representación precisa de la expresión genética y la composición genética que se observan únicamente dentro de las células tumorales. El análisis del ADN tumoral dentro de las regiones espacialmente separadas permite la construcción de un modelo evolutivo tridimensional de heterogeneidad tumoral. ^[1] El muestreo multirregional se utiliza a menudo en combinación con el enfoque de todo el genoma para establecer este modelo de expansión de heterogeneidad 3D.
• Muestreo longitudinal: a través de la progresión del tumor o la progresión del tratamiento, en algunos casos se ha utilizado la obtención de muestras de tumores durante múltiples momentos en el tiempo. Esto se ha sugerido como un método confiable para rastrear la evolución clonal. ^{[34] [44] [45]} Sin embargo, esta técnica resulta desafiante en la práctica porque requiere biopsia invasiva periódica. Una nueva investigación sobre la utilización de ADN tumoral libre de células circulantes en la sangre puede proporcionar una forma no invasiva de identificar biomarcadores durante el tratamiento. ^[46] El muestreo longitudinal utilizado en combinación con el enfoque de todo el genoma permitirá la identificación de las mutaciones de células tumorales acumuladas a lo largo del tiempo. Esto, a su vez, puede identificar las mutaciones impulsoras clave (observadas en muestras iniciales de tumores).
• La terapia adaptativa se puede utilizar para prevenir un mayor crecimiento tumoral ajustando la dosis del fármaco y el momento de administración del fármaco en función de la respuesta del tumor. Se supone que esta estrategia evita que variantes resistentes dominen un tumor. Sin embargo, se requiere más investigación sobre su aplicabilidad. ^[47]

Secuenciación

• Se puede utilizar la secuenciación masiva de tumores , donde se extrae el ADN de una mezcla de células tumorales y se analiza todo a la vez. La presencia de poblaciones tumorales heterogéneas (subclones) introduce desafíos adicionales como:
  • La incapacidad de detectar mutaciones en subclones raros. Dado que estas mutaciones ocurrirán con baja frecuencia en la muestra agrupada, pueden ser indistinguibles del ruido de fondo. Sin embargo, se están desarrollando activamente muchos llamadores de variantes que están diseñados específicamente para datos sobre cáncer y tienen como objetivo identificar variantes raras presentes en poblaciones subclonales más pequeñas. ^{[48] ​​[49] [50] [51]} Estos típicamente utilizan ADN normal emparejado como un medio para distinguir la verdadera variación somática de la variación de la línea germinal y el error de secuenciación de fondo.
  • La incapacidad de determinar qué subclones contienen cada mutación. Dado que los datos están agrupados, no está claro qué mutaciones coexisten y de qué poblaciones se originan. Se están desarrollando nuevas herramientas que intentan resolver la estructura clonal utilizando frecuencias alélicas para las mutaciones observadas. ^[52]
• La secuenciación unicelular es una nueva técnica valiosa para evaluar la heterogeneidad tumoral intratumoral, que se considera crucial para desarrollar terapias contra el cáncer personalizadas y eficaces porque puede caracterizar células tumorales individuales. Esto significa que se puede determinar todo el perfil mutacional de múltiples células distintas sin ambigüedad. Comprender mejor la heterogeneidad intratumoral permitirá prevenir mejor la recaída después del tratamiento, ya que los tratamientos contra el cáncer actuales se dirigen principalmente al subclon dominante, lo que permite que los subclones secundarios se expandan después del tratamiento. ^[53] Si bien con la tecnología actual es difícil evaluar un número suficientemente grande de células individuales para obtener potencia estadística, los datos de tumores unicelulares tienen múltiples ventajas, entre ellas:
  • La capacidad de construir un árbol filogenético que muestre la evolución de las poblaciones tumorales. Utilizando secuencias del genoma completo o pseudosecuencias basadas en SNP de células individuales, se puede estimar la evolución de los subclones. Esto permite la identificación de poblaciones que han persistido en el tiempo y puede reducir la lista de mutaciones que potencialmente confieren una ventaja de crecimiento o resistencia al tratamiento en subclones específicos. ^[54] Los algoritmos para inferir la filogenia de un tumor a partir de datos de secuenciación de ADN unicelular incluyen SCITE, ^[55] OncoNEM, ^[56] SiFit, ^[57] SiCloneFit, ^[58] PhISCS, ^[59] y PhISCS-BnB. ^[60] Las metodologías actuales enfrentan desafíos al analizar conjuntos de datos a gran escala. Los enfoques basados ​​en optimización combinatoria experimentan un crecimiento exponencial en el tiempo de ejecución con el aumento de células (m) y mutaciones (n). ^[61] Resolver el problema de reconstrucción del árbol de progresión tumoral es NP-difícil, ^[62] lo que indica que encontrar una solución en tiempo polinómico es improbable. Los enfoques estándar de reconstrucción de filogenia perfecta no han sido aplicables debido a las altas tasas de error en los experimentos unicelulares. ^[63] Se ha descubierto que los enfoques probabilísticos son un método alternativo para tratar con datos inconsistentes. Estos enfoques bayesianos utilizan la heurística de muestreo de la cadena de Markov Monte Carlo (MCMC), que opera en tiempo polinómico para explorar el vasto espacio de búsqueda de posibles historias de progresión tumoral. Al aprovechar toda la información contenida en los datos, estos enfoques ofrecen una solución prometedora al problema de los datos inconsistentes. ^[64] Para comprender la efectividad de los métodos MCMC del árbol de mutación y sus tiempos de ejecución requeridos, es crucial comprender qué tan rápido converge la distribución empírica del MCMC a la distribución posterior . En este ámbito se investiga activamente la cuantificación de la exploración posterior. Recientemente, la novedosa aplicación de diagnósticos de convergencia establecidos en el espacio continuo al espacio discreto de los árboles a través de similitudes de árboles condujo a resultados prometedores ^[65] y, en particular, para los árboles de mutación. ^[66]

• La secuenciación de secciones se puede realizar en múltiples porciones de un solo tumor sólido, y la variación en las frecuencias de mutación entre las secciones se puede analizar para inferir la estructura clonal. Las ventajas de este enfoque sobre la secuenciación única incluyen un mayor poder estadístico y la disponibilidad de información más precisa sobre el posicionamiento espacial de las muestras. Este último se puede utilizar para inferir la frecuencia de clones en secciones y proporcionar información sobre cómo evoluciona un tumor en el espacio. Para inferir los genotipos de los clones y los árboles filogenéticos que modelan la evolución de un tumor en el tiempo, se desarrollaron varios métodos computacionales ^{[67] [68] [69]} , incluidos Clomial, ^[70] cloneHD, ^[71] PhyloWGS, ^[72] PyClone, ^{[73 ]} Cloe, ^[74] phyC, ^[75] Canopy, ^[76] TargetClone, ddClone, ^[77] PASTRI, ^[78] GLClone, ^[79] TRaIT, ^[80] WSCUnmix, ^[81] B-SCITE., ^{[82 ]} ThetA, ^[83] SIFA, ^[84] Sclust, ^[85] SeqClone, ^[86] CALDER, ^[87] BAMSE, ^[88] Meltos, ^[89] SubMARine, ^[90] RNDCLONE, ^[91] Conifer, ^{[92 ]} DEVOLUCIÓN, ^[93] y RDAClone. ^[94]

Ver también

• Modelos de ratón de metástasis de cáncer de mama.

Referencias

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