El xenotrasplante ( xenos- del griego que significa "extraño" o extraño [1] [2] ), o trasplante heterólogo , es el trasplante de células , tejidos u órganos vivos de una especie a otra. [3] Este tipo de células, tejidos u órganos se denominan xenoinjertos o xenotrasplantes . Se contrasta con el alotrasplante (de otro individuo de la misma especie), el trasplante singénico o isotrasplante (injertos trasplantados entre dos individuos genéticamente idénticos de la misma especie) y el autotrasplante (de una parte del cuerpo a otra en la misma persona). [ cita necesaria ] El xenotrasplante es un método artificial para crear una quimera animal-humana , es decir, un humano con un subconjunto de células animales. Por el contrario, un individuo en el que cada célula contiene material genético de un humano y un animal se denomina híbrido humano-animal . [4]
Los xenoinjertos derivados de pacientes se crean mediante xenotrasplante de células tumorales humanas en ratones inmunodeprimidos y es una técnica de investigación que se utiliza con frecuencia en la investigación oncológica preclínica . [5]
El xenotrasplante humano ofrece un tratamiento potencial para la insuficiencia orgánica terminal , un problema de salud importante en algunas partes del mundo industrializado . También plantea muchas cuestiones médicas, legales y éticas novedosas. [6] Una preocupación constante es que muchos animales, como los cerdos , tienen una esperanza de vida más corta que los humanos, lo que significa que sus tejidos envejecen a un ritmo más rápido. (Los cerdos tienen una esperanza de vida máxima de unos 27 años. [7] ) La transmisión de enfermedades ( xenozoonosis ) y la alteración permanente del código genético de los animales también son motivos de preocupación. De manera similar a las objeciones a las pruebas con animales , los activistas por los derechos de los animales también se han opuesto a los xenotrasplantes por motivos éticos. [8] Se publican algunos casos temporalmente exitosos de xenotrasplantes. [9]
Es común que pacientes y médicos utilicen el término "aloinjerto" de manera imprecisa para referirse a aloinjerto (de humano a humano) o xenoinjerto (de animal a humano), pero es útil desde el punto de vista científico (para quienes buscan o leen la información científica) . literatura ) para mantener la distinción más precisa en el uso . [ cita necesaria ]
Las válvulas cardíacas artificiales bioprotésicas generalmente son de origen porcino o bovino , pero las células se destruyen mediante un tratamiento con glutaraldehído antes de su inserción, [10] por lo que técnicamente no cumplen con la definición de xenotrasplante de células vivas de la OMS. [3]
Los primeros intentos serios de xenotrasplante (entonces llamado heterotrasplante) aparecieron en la literatura científica en 1905, cuando se trasplantaron rodajas de riñón de conejo a un niño con enfermedad renal crónica . [11] En las dos primeras décadas del siglo XX, se publicaron varios esfuerzos posteriores para utilizar órganos de corderos, cerdos y primates. [11]
El interés científico por los xenotrasplantes disminuyó cuando se describió la base inmunológica del proceso de rechazo de órganos. Las siguientes oleadas de estudios sobre el tema llegaron con el descubrimiento de fármacos inmunosupresores . Aún más estudios siguieron al primer trasplante renal exitoso de Joseph Murray en 1954 y los científicos, al enfrentarse por primera vez a las cuestiones éticas de la donación de órganos, aceleraron sus esfuerzos en la búsqueda de alternativas a los órganos humanos. [11]
En 1963, médicos de la Universidad de Tulane intentaron realizar trasplantes renales de chimpancé a humano en seis personas que estaban al borde de la muerte; Después de esto y varios intentos fallidos posteriores de utilizar primates como donantes de órganos y el desarrollo de un programa funcional de obtención de órganos cadavéricos, el interés en los xenotrasplantes para la insuficiencia renal se disipó. [11] De 13 trasplantes de este tipo realizados por Keith Reemtsma , un receptor de riñón vivió nueve meses y regresó a trabajar como maestro de escuela. En la autopsia, los riñones del chimpancé parecían normales y no mostraban signos de rechazo agudo o crónico. [12]
Una niña estadounidense conocida como " Baby Fae " con síndrome del corazón izquierdo hipoplásico fue la primera bebé en recibir un xenotrasplante, cuando recibió un corazón de babuino en 1984. El procedimiento fue realizado por Leonard Lee Bailey en el Centro Médico de la Universidad de Loma Linda en Loma Linda. , California . Fae murió 21 días después debido a un rechazo de injerto de base humoral que se cree que fue causado principalmente por una falta de coincidencia del tipo de sangre ABO , considerada inevitable debido a la rareza de los babuinos de tipo O. El injerto estaba destinado a ser temporal, pero desafortunadamente no se pudo encontrar a tiempo un aloinjerto de reemplazo adecuado. Si bien el procedimiento en sí no avanzó en los xenotrasplantes, sí arrojó luz sobre la cantidad insuficiente de órganos para los bebés. La historia tuvo tal impacto que la crisis de escasez de órganos infantiles mejoró para esa época. [13] [12]
El primer trasplante de corazón, pulmones y riñones de un cerdo no modificado genéticamente [14] [15] a un ser humano se realizó en Sonapur, Assam , India , a mediados de diciembre de 1996, y se anunció en enero de 1997. [14] el destinatario fue Purno Saikia, un hombre con una enfermedad terminal de 32 años; Murió poco después de la operación de múltiples infecciones. [14] [16] El cirujano cardiotorácico indio Dhani Ram Baruah y dos de sus asociados, Jonathan Ho Kei-shing (del Instituto Médico Príncipe de Gales con sede en Hong Kong) [17] y CS James, realizaron las cirugías. [14] Baruah afirmó que Saikia no había respondido a la cirugía convencional y que el paciente y su familia habían dado su consentimiento al procedimiento. [18]
Los tres involucrados en la cirugía fueron arrestados el 9 de enero de 1997, [14] por la presunta violación de la Ley de Trasplantes de Órganos y Tejidos Humanos de 1994 . [14] [19] Baruah fue desestimado en los círculos médicos como un "científico loco" y el procedimiento fue calificado de "engaño". El propio Baruah firmó una declaración diciendo que no había realizado ningún trasplante, pero luego alegó que le obligaron a confesar. [18] [15] Fueron declarados culpables de procedimiento poco ético y homicidio culposo y encarcelados durante 40 días. [20] También se descubrió que el instituto quirúrgico de Dhani Ram Baruah no tenía el registro necesario. [21]
Los críticos dijeron que las afirmaciones y los procedimientos médicos de Dhani Bam Baruah no fueron tomados en serio ni aceptados por la comunidad científica porque sus hallazgos nunca fueron revisados científicamente por pares . [22] Las denuncias anteriores de violaciones éticas durante cirugías en Hong Kong por parte de Baruah y Ho se produjeron en 1992, cuando implantaron válvulas cardíacas, desarrolladas por Baruah, hechas de tejido animal. Un año después, seis pacientes murieron. El Asian Medical News informó que se expresaron "graves preocupaciones" "sobre el procedimiento y la ética de la implementación". [15]
En septiembre de 2021, los cirujanos dirigidos por Robert Montgomery realizaron el primer xenotrasplante de riñón de cerdo modificado genéticamente a un humano con muerte cerebral en NYU Langone Health sin signos de rechazo inmediato (en parte porque también se trasplantó la glándula del timo de cerdo). [23] El riñón se obtuvo de un cerdo con una sola modificación genética: la eliminación de alfa-gal . [24]
En julio de 2023, los cirujanos del Instituto Langone de Trasplantes de la Universidad de Nueva York completaron un trasplante de un riñón de cerdo modificado genéticamente (junto con el timo del cerdo debajo de él) en un paciente declarado con muerte cerebral pero mantenido con un respirador. [25] El paciente había dado previamente su consentimiento para ser donante de órganos, pero sus tejidos no fueron considerados aptos para el trasplante. El riñón provino de un animal con un gen desactivado para la producción de azúcares alfa gal , que se ha implicado en la respuesta inmune al tejido de los mamíferos. [26] Para garantizar que la función renal solo fuera respaldada por el riñón del cerdo, el equipo extirpó ambos riñones del paciente. El equipo ha informado que el riñón ha mantenido un funcionamiento óptimo durante más de un mes, como lo demuestran las pruebas rutinarias de creatinina y las biopsias semanales. El equipo planea monitorear al paciente durante un mes más, pendiente de la aprobación de la junta de ética y su familia. [ cita necesaria ]
En marzo de 2024, Richard Slayman , un paciente cuyo riñón humano trasplantado había fallado, recibió un xenotrasplante de riñón de cerdo modificado genéticamente por parte de cirujanos del Hospital General de Massachusetts . [27] [28] Este riñón tiene 69 ediciones genómicas (3 genes knockout, 7 inserciones de genes humanos y 59 copias del retrovirus porcino knockout) realizadas por eGenesis, Inc. [29] El Sr. Slayman murió unos meses después por causas no relacionadas. , sin rechazo aparente del riñón. [30] Mientras tanto, en abril de 2024, Lisa Pisano se convirtió en la segunda persona en recibir un trasplante de riñón de este tipo. [30] [31] Debido a "desafíos únicos" relacionados con una bomba cardíaca mecánica que recibió junto con el riñón, su riñón tuvo que ser extirpado debido a un "flujo sanguíneo insuficiente" a fines de mayo. [32]
En enero de 2022, médicos dirigidos por el cirujano cardiotorácico Bartley P. Griffith y Muhammad M. Mohiuddin [33] del Centro Médico de la Universidad de Maryland y la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland realizaron un trasplante de corazón de un cerdo genéticamente modificado a un paciente terminal. David Bennett Sr., que no era elegible para un trasplante de corazón humano estándar. El cerdo se había sometido a una edición genética específica para eliminar las enzimas responsables de producir antígenos de azúcar que provocan un rechazo hiperagudo de órganos en humanos. El regulador médico estadounidense dio una dispensa especial para realizar el procedimiento bajo criterios de uso compasivo . [34] El receptor murió dos meses después del trasplante. [35]
En junio y julio de 2022, los cirujanos de NYU Langone Health realizaron dos trasplantes de corazón de cerdo genéticamente modificados en humanos recientemente fallecidos. [36] Los corazones procedían de cerdos que tenían las 10 modificaciones genéticas idénticas utilizadas en el xenotrasplante de corazón del Centro Médico de la Universidad de Maryland en enero de 2022. Los tres corazones procedían de Revivicor, Inc., una instalación con sede en Blacksburg, Virginia, y un filial de United Therapeutics . [37]
El 20 de septiembre de 2023, cirujanos del Centro Médico de la Universidad de Maryland en Baltimore realizaron un trasplante de corazón de un cerdo genéticamente modificado a Lawrence Faucette, un paciente con una enfermedad cardíaca terminal que no era elegible para un trasplante de corazón tradicional. El 30 de octubre de 2023, Faucette falleció tras mostrar signos de rechazo de órganos. [38]
La escasez mundial de órganos para implantación clínica hace que entre el 20% y el 35% de los pacientes que necesitan órganos de reemplazo mueran en la lista de espera. [39] Ciertos procedimientos, algunos de los cuales se están investigando en ensayos clínicos iniciales, tienen como objetivo utilizar células o tejidos de otras especies para tratar enfermedades debilitantes y potencialmente mortales como el cáncer , la diabetes , la insuficiencia hepática y la enfermedad de Parkinson . Si se puede perfeccionar la vitrificación , podría permitir el almacenamiento a largo plazo de células, tejidos y órganos xenógenos para que estén más fácilmente disponibles para trasplantes. [ cita necesaria ]
Los xenotrasplantes podrían salvar a miles de pacientes que esperan órganos donados. El órgano animal, probablemente de un cerdo o un babuino, podría alterarse genéticamente con genes humanos para engañar al sistema inmunológico del paciente y lograr que lo acepte como parte de su propio cuerpo. [40] Han resurgido debido a la falta de órganos disponibles y la batalla constante para evitar que los sistemas inmunológicos rechacen los alotrasplantes. Por tanto, los xenotrasplantes son potencialmente una alternativa más eficaz. [41] [42] [43]
El xenotrasplante de células tumorales humanas en ratones inmunocomprometidos es una técnica de investigación utilizada frecuentemente en la investigación oncológica. [44] Se utiliza para predecir la sensibilidad del tumor trasplantado a diversos tratamientos contra el cáncer; varias empresas ofrecen este servicio, incluido el Laboratorio Jackson . [45]
Se han trasplantado órganos humanos a animales como una poderosa técnica de investigación para estudiar la biología humana sin dañar a los pacientes humanos. Esta técnica también se ha propuesto como una fuente alternativa de órganos humanos para futuros trasplantes a pacientes humanos. [46] Por ejemplo, investigadores del Instituto de Investigación Ganogen trasplantaron riñones fetales humanos en ratas que demostraron una función de soporte vital y crecimiento. [5]
Dado que son los parientes más cercanos de los humanos, los primates no humanos fueron considerados por primera vez como una posible fuente de órganos para xenotrasplantes a humanos. Los chimpancés fueron originalmente considerados la mejor opción ya que sus órganos son de tamaño similar y tienen buena compatibilidad de tipo sanguíneo con los humanos, lo que los convierte en candidatos potenciales para xenotransfusiones . Sin embargo, dado que los chimpancés figuran como una especie en peligro de extinción , se buscaron otros donantes potenciales. Los babuinos están más disponibles, pero no son prácticos como donantes potenciales. Los problemas incluyen su tamaño corporal más pequeño, la poca frecuencia del grupo sanguíneo O (el donante universal), su largo período de gestación y su típicamente pequeño número de descendientes. Además, un problema importante con el uso de primates no humanos es el mayor riesgo de transmisión de enfermedades, ya que están estrechamente relacionados con los humanos. [47]
Actualmente se cree que los cerdos ( Sus scrofa domesticus ) son los mejores candidatos para la donación de órganos. El riesgo de transmisión de enfermedades entre especies disminuye debido a su mayor distancia filogenética de los humanos. [1] Los cerdos tienen períodos de gestación relativamente cortos, camadas grandes y son fáciles de criar, lo que los hace fácilmente disponibles. [48] Son económicos y fáciles de mantener en instalaciones libres de patógenos, y las herramientas actuales de edición de genes están adaptadas a los cerdos para combatir el rechazo y las posibles zoonosis . [48] Los órganos de los cerdos son anatómicamente comparables en tamaño, y es menos probable que aparezcan nuevos agentes infecciosos, ya que han estado en estrecho contacto con los humanos a través de la domesticación durante muchas generaciones. [49] Los tratamientos procedentes de cerdos han demostrado ser exitosos, como la insulina de origen porcino, para pacientes con diabetes mellitus. [50] Cada vez más, los cerdos genéticamente modificados se están convirtiendo en la norma, lo que genera escrúpulos morales, pero también aumenta la tasa de éxito del trasplante. [51] Los experimentos actuales de xenotrasplantes utilizan con mayor frecuencia cerdos como donantes y babuinos como modelos humanos. En 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó una modificación genética de los cerdos para que no produzcan azúcares alfa-gal . [52] Los órganos de cerdo se han utilizado para trasplantes de riñón y corazón a humanos. [34] [23] [27] [31] [38]
Hasta la fecha, [ cita necesaria ] ningún ensayo de xenotrasplantes ha tenido un éxito total debido a los numerosos obstáculos que surgen de la respuesta del sistema inmunológico del receptor . Las xenozoonosis son una de las mayores amenazas a los rechazos, ya que son infecciones xenogenéticas. La introducción de estos microorganismos es un gran problema que conduce a infecciones fatales y luego al rechazo de los órganos. [53] Esta respuesta, que generalmente es más extrema que en los alotrasplantes, en última instancia resulta en el rechazo del xenoinjerto y, en algunos casos, puede provocar la muerte inmediata del receptor. Hay varios tipos de rechazo a los que se enfrentan los xenoinjertos de órganos, estos incluyen el rechazo hiperagudo, el rechazo vascular agudo, el rechazo celular y el rechazo crónico. [ cita necesaria ]
Una respuesta rápida, violenta e hiperaguda se produce como resultado de los anticuerpos presentes en el organismo huésped. Estos anticuerpos se conocen como anticuerpos naturales xenorreactivos (XNA). [1]
Este tipo de rechazo rápido y violento ocurre entre minutos y horas desde el momento del trasplante. Está mediado por la unión de XNA (anticuerpos naturales xenoreactivos) al endotelio del donante, provocando la activación del sistema del complemento humano , lo que resulta en daño endotelial, inflamación, trombosis y necrosis del trasplante. Los XNA se producen por primera vez y comienzan a circular en la sangre de los recién nacidos, después de la colonización del intestino por bacterias con restos de galactosa en sus paredes celulares. La mayoría de estos anticuerpos son de la clase IgM , pero también incluyen IgG e IgA . [49]
El objetivo del epítopo XNA es un resto de galactosa con enlace α, galactosa-alfa-1,3-galactosa (también llamado epítopo α-Gal), producido por la enzima alfa- galactosiltransferasa . [54] La mayoría de los no primates contienen esta enzima, por lo que este epítopo está presente en el epitelio del órgano y los primates, que carecen de la enzima galactosil transferasa, lo perciben como un antígeno extraño. En los xenotrasplantes de cerdo a primate, los XNA reconocen glicoproteínas porcinas de la familia de las integrinas. [49]
La unión de los XNA inicia la activación del complemento a través de la vía clásica del complemento . La activación del complemento provoca una cascada de acontecimientos que conducen a: destrucción de células endoteliales, desgranulación plaquetaria, inflamación, coagulación, depósito de fibrina y hemorragia. El resultado es la trombosis y necrosis del xenoinjerto. [49]
Dado que el rechazo hiperagudo presenta una barrera para el éxito de los xenoinjertos, se están investigando varias estrategias para superarlo:
Interrupción de la cascada del complemento.
Órganos transgénicos (cerdos genéticamente modificados)
También conocido como rechazo xenoactivo retardado, este tipo de rechazo ocurre en xenoinjertos discordantes dentro de 2 a 3 días, si se previene el rechazo hiperagudo. El proceso es mucho más complejo que el rechazo hiperagudo y actualmente no se comprende completamente. El rechazo vascular agudo requiere una síntesis de proteínas de novo y está impulsado por interacciones entre las células endoteliales del injerto y los anticuerpos, macrófagos y plaquetas del huésped. La respuesta se caracteriza por un infiltrado inflamatorio compuesto principalmente de macrófagos y células asesinas naturales (con un pequeño número de células T ), trombosis intravascular y necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos. [54]
La unión de los XNA mencionados anteriormente al endotelio del donante conduce a la activación de los macrófagos del huésped, así como del propio endotelio. La activación del endotelio se considera tipo II ya que intervienen la inducción de genes y la síntesis de proteínas. La unión de los XNA conduce en última instancia al desarrollo de un estado procoagulante, la secreción de citocinas y quimiocinas inflamatorias , así como a la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos como la E-selectina , la molécula de adhesión intercelular-1 ( ICAM-1 ) y la célula vascular. molécula de adhesión-1 ( VCAM-1 ). [49]
Esta respuesta se perpetúa aún más ya que la unión normal entre las proteínas reguladoras y sus ligandos ayuda en el control de la coagulación y las respuestas inflamatorias. Sin embargo, debido a incompatibilidades moleculares entre las moléculas de la especie donante y la del receptor (como las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad porcino y las células asesinas naturales humanas), es posible que esto no ocurra. [54]
Debido a su complejidad, el uso de fármacos inmunosupresores junto con una amplia gama de enfoques son necesarios para prevenir el rechazo vascular agudo, e incluyen la administración de un inhibidor de trombina sintético para modular la trombogénesis y el agotamiento de los anticuerpos anti-galactosa (XNA) mediante técnicas como la inmunoadsorción. , para prevenir la activación de las células endoteliales e inhibir la activación de los macrófagos (estimulados por las células T CD4 + ) y las células NK (estimuladas por la liberación de Il-2). Por lo tanto, el papel de las moléculas del MHC y las respuestas de las células T en la activación tendría que reevaluarse para cada combinación de especies. [54]
Si se evita el rechazo vascular hiperagudo y agudo es posible la acomodación, que es la supervivencia del xenoinjerto a pesar de la presencia de XNA circulantes. El injerto recibe un descanso del rechazo humoral [58] cuando se interrumpe la cascada del complemento, se eliminan los anticuerpos circulantes, se cambia su función o hay un cambio en la expresión de los antígenos de superficie del injerto. Esto permite que el xenoinjerto regule y exprese genes protectores, que ayudan en la resistencia a las lesiones, como la hemo oxigenasa-1 (una enzima que cataliza la degradación del hemo). [49]
El rechazo del xenoinjerto en el rechazo vascular hiperagudo y agudo se debe a la respuesta del sistema inmune humoral , ya que la respuesta es provocada por los XNA. El rechazo celular se basa en la inmunidad celular y está mediado por células asesinas naturales que se acumulan y dañan el xenoinjerto y los linfocitos T que son activados por moléculas de MHC mediante xenoreconocimiento directo e indirecto. [ cita necesaria ]
En el xenoreconocimiento directo, las células presentadoras de antígenos del xenoinjerto presentan péptidos a las células T CD4 + receptoras a través de moléculas xenogénicas MHC de clase II, lo que da como resultado la producción de interleucina 2 (IL-2). El xenoreconocimiento indirecto implica la presentación de antígenos del xenoinjerto por parte de las células presentadoras de antígenos del receptor a las células T CD4 + . Los antígenos de las células de injerto fagocitadas también pueden ser presentados por las moléculas MHC de clase I del huésped a las células T CD8 + . [1] [59]
La fuerza del rechazo celular en los xenoinjertos sigue siendo incierta; sin embargo, se espera que sea más fuerte que en los aloinjertos debido a las diferencias en los péptidos entre los diferentes animales. Esto conduce a que se reconozcan más antígenos potencialmente como extraños, provocando así una mayor respuesta xenogénica indirecta. [1]
Una estrategia propuesta para evitar el rechazo celular es inducir la falta de respuesta del donante mediante quimerismo hematopoyético. [40] Las células madre del donante se introducen en la médula ósea del receptor, donde coexisten con las células madre del receptor. Las células madre de la médula ósea dan origen a células de todos los linajes hematopoyéticos, mediante el proceso de hematopoyesis . Las células progenitoras linfoides se crean mediante este proceso y se mueven al timo, donde la selección negativa elimina las células T que reaccionan consigo mismas. La existencia de células madre del donante en la médula ósea del receptor hace que las células T reactivas del donante se consideren propias y sufran apoptosis . [1]
El rechazo crónico es lento y progresivo, y suele producirse en trasplantes que sobreviven a las fases iniciales de rechazo. [54] Los científicos aún no tienen claro cómo funciona exactamente el rechazo crónico; la investigación en esta área es difícil ya que los xenoinjertos rara vez sobreviven más allá de las fases iniciales de rechazo agudo. Sin embargo, se sabe que los XNA y el sistema del complemento no participan principalmente. [54] La fibrosis en el xenoinjerto se produce como resultado de reacciones inmunes, citocinas (que estimulan los fibroblastos) o curación (después de la necrosis celular en el rechazo agudo). Quizás la causa principal del rechazo crónico sea la arteriosclerosis . Los linfocitos, que previamente fueron activados por antígenos en la pared del vaso del injerto, activan los macrófagos para secretar factores de crecimiento del músculo liso. Esto da como resultado una acumulación de células de músculo liso en las paredes de los vasos, lo que provoca el endurecimiento y el estrechamiento de los vasos dentro del injerto. El rechazo crónico provoca cambios patológicos en el órgano y es por eso que los trasplantes deben ser reemplazados después de tantos años. [59] También se prevé que el rechazo crónico será más agresivo en los xenotrasplantes que en los alotrasplantes. [60]
Se han realizado esfuerzos exitosos para crear ratones knockout sin α1,3GT; la reducción resultante en el epítopo αGal altamente inmunogénico ha dado como resultado la reducción de la aparición de rechazo hiperagudo, pero no ha eliminado otras barreras para los xenotrasplantes, como la coagulación desregulada, también conocida como coagulopatía . [61]
Los diferentes xenotrasplantes de órganos dan lugar a diferentes respuestas en la coagulación. Por ejemplo, los trasplantes de riñón provocan un mayor grado de coagulopatía o alteración de la coagulación que los trasplantes cardíacos, mientras que los xenoinjertos de hígado provocan una trombocitopenia grave que provoca la muerte del receptor a los pocos días debido a una hemorragia. [61] Un trastorno de la coagulación alternativo, la trombosis , puede ser iniciado por anticuerpos preexistentes que afectan el sistema anticoagulante de la proteína C. Debido a este efecto, los donantes porcinos deben ser examinados exhaustivamente antes del trasplante. Los estudios también han demostrado que algunas células porcinas trasplantadas son capaces de inducir la expresión del factor tisular humano, estimulando así la agregación de plaquetas y monocitos alrededor del órgano xenotrasplantado, provocando una coagulación grave. [62] Además, la acumulación espontánea de plaquetas puede ser causada por el contacto con el factor von Willebrand de cerdo. [62]
Así como el epítopo α1,3G es un problema importante en los xenotrasplantes, también lo es la coagulación desregulada como motivo de preocupación. Los cerdos transgénicos que pueden controlar la actividad coagulante variable según el órgano específico trasplantado harían del xenotrasplante una solución más fácilmente disponible para los 70.000 pacientes por año que no reciben una donación humana del órgano o tejido que necesitan. [62]
Se requiere una investigación exhaustiva para determinar si los órganos animales pueden reemplazar las funciones fisiológicas de los órganos humanos. Muchos problemas incluyen:
La xenozoonosis, también conocida como zoonosis o xenosis, es la transmisión de agentes infecciosos entre especies mediante xenoinjertos. La infección de animales a humanos normalmente es rara, pero ha ocurrido en el pasado. Un ejemplo de ello es la gripe aviar , cuando un virus de la gripe A pasó de las aves a los humanos. [63] El xenotrasplante puede aumentar las posibilidades de transmisión de enfermedades por 3 razones: (1) la implantación rompe la barrera física que normalmente ayuda a prevenir la transmisión de enfermedades, (2) el receptor del trasplante estará gravemente inmunosuprimido y (3) el complemento humano Se ha demostrado que los reguladores (CD46, CD55 y CD59) expresados en cerdos transgénicos sirven como receptores de virus y también pueden ayudar a proteger los virus del ataque del sistema del complemento. [64]
Ejemplos de virus transportados por cerdos incluyen herpesvirus porcino , rotavirus , parvovirus y circovirus . Los herpesvirus y rotavirus porcinos pueden eliminarse del grupo de donantes mediante pruebas de detección; sin embargo, otros (como el parvovirus y el circovirus) pueden contaminar los alimentos y el calzado y luego volver a infectar la manada. Por lo tanto, los cerdos que se utilizarán como donantes de órganos deben ser alojados bajo estrictas regulaciones y examinados periódicamente para detectar microbios y patógenos. También pueden suponer riesgos virus desconocidos, así como aquellos que no son perjudiciales para el animal. [64] De particular preocupación son los PERVS (retrovirus endógenos porcinos), microbios de transmisión vertical que se incrustan en genomas porcinos. Los riesgos de la xenosis son dobles, ya que no sólo el individuo podría infectarse, sino que una nueva infección podría iniciar una epidemia en la población humana. Debido a este riesgo, la FDA ha sugerido que cualquier receptor de xenotrasplantes debe ser monitoreado de cerca por el resto de su vida y puesto en cuarentena si muestra signos de xenosis. [sesenta y cinco]
Los babuinos y los cerdos portan innumerables agentes transmisibles que son inofensivos en su huésped natural, pero extremadamente tóxicos y mortales en los humanos. El VIH es un ejemplo de una enfermedad que se cree que pasó de los monos a los humanos. Los investigadores tampoco saben si podría producirse un brote de enfermedades infecciosas y si podrían contenerlo aunque tengan medidas de control. Otro obstáculo al que se enfrentan los xenotrasplantes es el rechazo del cuerpo a objetos extraños por parte del sistema inmunológico. Estos antígenos (objetos extraños) a menudo se tratan con potentes fármacos inmunosupresores que, a su vez, podrían hacer que el paciente sea vulnerable a otras infecciones y, de hecho, ayudar a curar la enfermedad. Esta es la razón por la que habría que modificar los órganos para que se ajusten al ADN de los pacientes ( histocompatibilidad ). [ cita necesaria ]
En 2005, el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (NHMRC) declaró una moratoria de dieciocho años sobre todos los trasplantes de animales a humanos, concluyendo que los riesgos de transmisión de virus animales a los pacientes y a la comunidad en general no se habían resuelto. [66] Esto fue derogado en 2009 después de que una revisión del NHMRC declarara "... los riesgos, si se regulan adecuadamente, son mínimos y aceptables dados los beneficios potenciales", citando desarrollos internacionales sobre la gestión y regulación de los xenotrasplantes por parte de la Organización Mundial de la Salud. y la Agencia Europea de Medicamentos. [67]
Los retrovirus endógenos son restos de antiguas infecciones virales que se encuentran en los genomas de la mayoría, si no de todas, las especies de mamíferos. Integrados en el ADN cromosómico, se transfieren verticalmente mediante herencia. [60] Debido a las muchas deleciones y mutaciones que acumulan con el tiempo, generalmente no son infecciosos en la especie huésped, sin embargo, el virus puede volverse infeccioso en otra especie. [49] Los PERVS se descubrieron originalmente como partículas de retrovirus liberadas de células cultivadas de riñón porcino. [68] La mayoría de las razas de cerdos albergan aproximadamente 50 genomas PERV en su ADN. [69] Aunque es probable que la mayoría de estos sean defectuosos, algunos pueden producir virus infecciosos, por lo que cada genoma proviral debe secuenciarse para identificar cuáles representan una amenaza. Además, mediante complementación y recombinación genética, dos genomas PERV defectuosos podrían dar origen a un virus infeccioso. [70] Hay tres subgrupos de PERV infecciosos (PERV-A, PERV-B y PERV-C). Los experimentos han demostrado que PERV-A y PERV-B pueden infectar células humanas en cultivo. [69] [71] Hasta la fecha, ningún xenotrasplante experimental ha demostrado la transmisión de PERV, pero esto no significa que las infecciones por PERV en humanos sean imposibles. [64] Se han diseñado células de cerdo para inactivar los 62 PERV en el genoma utilizando la tecnología de edición del genoma CRISPR Cas9 , [72] y se eliminó la infección del cerdo a las células humanas en cultivo. [73] [74] [75]
Los xenoinjertos han sido un procedimiento controvertido desde que se intentaron por primera vez. Muchos, incluidos los grupos defensores de los derechos de los animales, se oponen firmemente a matar animales para extraer sus órganos para uso humano. [76] En la década de 1960, muchos órganos procedían de los chimpancés y fueron transferidos a personas que padecían enfermedades mortales y, a su vez, no vivieron mucho más después. [77] Los científicos modernos que apoyan los xenotrasplantes argumentan que los beneficios potenciales para la sociedad superan los riesgos, lo que hace que la realización de xenotrasplantes sea la opción moral. [78] Ninguna de las religiones principales se opone al uso de órganos de cerdo genéticamente modificados para trasplantes que salvan vidas. [79] Religiones como el budismo y el jainismo , sin embargo, han propugnado durante mucho tiempo la no violencia hacia todas las criaturas vivientes. [51] En general, el uso de tejido de cerdo y vaca en humanos ha encontrado poca resistencia, salvo algunas creencias religiosas y algunas objeciones filosóficas. Hoy en día se siguen doctrinas de experimentación sin consentimiento, lo que no era el caso en el pasado, lo que puede conducir a nuevas directrices religiosas o a una mayor investigación médica sobre directrices ecuménicas pronunciadas. La "Regla Común" es el mandato de bioética de los Estados Unidos a partir de 2011 [actualizar]. [80]
A principios del siglo XX, cuando apenas comenzaban los estudios sobre xenotrasplantes, pocos cuestionaban su moralidad, recurriendo a los animales como una alternativa "natural" a los aloinjertos . [81] Si bien las obras satíricas se burlaban de los xenoinjertadores como Serge Voronoff , y aparecían algunas imágenes que mostraban primates emocionalmente angustiados (a quienes Voronoff había privado de sus testículos), todavía no se hicieron intentos serios de cuestionar la ciencia basándose en preocupaciones sobre los derechos de los animales. [81] Los xenotrasplantes no se tomaron en serio, al menos en Francia, durante la primera mitad del siglo XX. [81]
Con el incidente de Baby Fae de 1984 como impulso, los activistas por los derechos de los animales comenzaron a protestar, atrayendo la atención de los medios y demostrando que algunas personas sentían que no era ético y una violación de los propios derechos del animal usar sus órganos para preservar la vida de un humano enfermo. [81] Tratar a los animales como meras herramientas para el sacrificio a petición de la voluntad humana conduciría a un mundo que no preferirían. [81] Los partidarios del trasplante respondieron, alegando que salvar una vida humana justifica el sacrificio de una animal. [81] La mayoría de los activistas por los derechos de los animales consideraron que el uso de órganos de primates era más reprensible que el de, por ejemplo, el de los cerdos. [81] Como señalan Peter Singer y otros. Como han expresado, muchos primates exhiben una mayor estructura social, habilidades de comunicación y afecto que los humanos y los bebés con deficiencias mentales. [82] A pesar de esto, es considerablemente improbable que el sufrimiento animal proporcione suficiente impulso para que los reguladores impidan los xenotrasplantes. [51]
La autonomía y el consentimiento informado son importantes al considerar los usos futuros de los xenotrasplantes. Un paciente sometido a un xenotrasplante debe ser plenamente consciente del procedimiento y no debe tener ninguna fuerza externa que influya en su elección. [83] El paciente debe comprender los riesgos y beneficios de dicho trasplante. También se puede considerar una dimensión de salud pública . [84]
El Comité de Ética de la Asociación Internacional de Xenotrasplantes señaló en 2003 que una cuestión ética importante es la respuesta social a tal procedimiento. [85]
La aplicación de los cuatro principios de la bioética está estandarizada en la conducta moral de los laboratorios. [86] Los cuatro principios enfatizan el consentimiento informado, el juramento hipocrático de no causar daño, el uso de habilidades para ayudar a otros y la protección del derecho a una atención de calidad. [87]
Aunque los xenotrasplantes pueden tener beneficios médicos futuros, también conllevan el grave riesgo de introducir y propagar enfermedades infecciosas entre la población humana. [88] Los gobiernos han redactado directrices con el fin de sentar las bases de la vigilancia de enfermedades infecciosas. [88] Las directrices del Reino Unido establecen que los pacientes deben aceptar "el suministro periódico de muestras corporales que luego se archivarían con fines epidemiológicos", "el análisis post-mortem en caso de muerte, el almacenamiento de muestras post-mortem y el divulgación de este acuerdo a su familia", "abstenerse de donar sangre, tejidos u órganos", "el uso de anticonceptivos de barrera al mantener relaciones sexuales", "mantener tanto el nombre como la dirección actual en el registro y notificar a las autoridades sanitarias pertinentes cuando mudarse al extranjero" y "divulgar información confidencial, incluida la propia condición de receptor de xenotrasplantes, a los investigadores, a todos los profesionales de la salud de quienes se buscan servicios profesionales y a contactos cercanos, como parejas sexuales actuales y futuras". [88] El paciente debe cumplir con estas reglas durante toda su vida o hasta que el gobierno determine que no hay necesidad de salvaguardias de salud pública. [88]
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) también ha afirmado que si se realiza un trasplante, el receptor deberá someterse a un seguimiento durante el resto de su vida y renunciar a su derecho a retirarse. El motivo de requerir seguimiento de por vida se debe al riesgo de infecciones agudas que pueden ocurrir. La FDA sugiere que se debería implementar un programa de detección pasiva y que debería extenderse durante toda la vida del receptor. [89]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )