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Receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos

El receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR-3 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FGFR3 . [5] FGFR3 también ha sido designado como CD333 ( grupo de diferenciación 333). El gen, que se encuentra en el cromosoma 4 , ubicación p16.3, se expresa en tejidos como el cartílago, el cerebro, el intestino y los riñones. [6]

El gen FGFR3 produce diversas formas de la proteína FGFR-3; la ubicación varía según la isoforma de FGFR-3. Dado que las diferentes formas se encuentran en diferentes tejidos, la proteína es responsable de múltiples interacciones con factores de crecimiento. [7] Las mutaciones de ganancia de función en FGFR3 inhiben la proliferación de condrocitos y son la base de la acondroplasia y la hipocondroplasia .

Función

FGFR-3 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos , donde la secuencia de aminoácidos está altamente conservada entre los miembros y durante toda la evolución. Los miembros de la familia FGFR se diferencian entre sí en sus afinidades de ligando y distribución tisular. Una proteína representativa de longitud completa consistiría en una región extracelular, compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulinas , un único segmento hidrofóbico que atraviesa la membrana y un dominio de tirosina quinasa citoplasmática . La porción extracelular de la proteína interactúa con los factores de crecimiento de los fibroblastos , poniendo en marcha una cascada de señales posteriores que, en última instancia, influyen en la mitogénesis y diferenciación celular.

Este miembro particular de la familia se une al factor de crecimiento de fibroblastos tanto ácido como básico y desempeña un papel en el desarrollo y mantenimiento de los huesos. La proteína FGFR-3 desempeña un papel en el crecimiento óseo al regular la osificación . [7] Se produce un empalme alternativo y se han descrito variantes adicionales, incluidas aquellas que utilizan el exón 8 alternativo en lugar del 9, pero no se ha determinado su naturaleza completa. [8]

Mutaciones

Simplificación de la mutación 46 XX 4q16.3 (femenino), 46XY 4q16.3 (masculino). Las mutaciones de ganancia de función en este gen pueden desarrollar proteínas disfuncionales "impiden el crecimiento y desarrollo del cartílago y afectan la proliferación y calcificación de los condrocitos" [6], lo que puede provocar craneosinostosis y múltiples tipos de displasia esquelética ( osteocondrodisplasia ).

En la acondroplasia, el gen FGFR3 tiene una mutación sin sentido en el nucleótido 1138 que resulta de G>A o G>C. [9] Esta mutación puntual en el gen FGFR3 hace que se formen enlaces de hidrógeno entre dos cadenas laterales de arginina que conducen a la estabilización independiente del ligando de los dímeros de FGFR3. La hiperactividad de FGFR3 inhibe la proliferación de condrocitos y restringe la longitud de los huesos largos. [7]

Las mutaciones de FGFR3 también están relacionadas con el tumor espermatocítico, que ocurre con mayor frecuencia en hombres mayores. [10]

Vinculación de enfermedades

Los defectos en el gen FGFR3 se han asociado con varias afecciones, incluidas la craneosinostosis y la queratosis seborreica . [11]

Cáncer de vejiga

Las mutaciones de las proteínas de fusión FGFR3, FGFR3- TACC3 y FGFR3- BAIAP2L1 se asocian frecuentemente con el cáncer de vejiga , mientras que algunas mutaciones de FGFR3 también se asocian con un mejor pronóstico. Por tanto, FGFR3 representa una diana terapéutica potencial para el tratamiento del cáncer de vejiga. [12]

La modificación postraduccional de FGFR3 ocurre en el cáncer de vejiga que no ocurre en las células normales y puede ser atacada por anticuerpos inmunoterapéuticos . [13]

Glioblastoma

Las fusiones FGFR3-TACC3 se han identificado como los principales impulsores mitogénicos en un subconjunto de glioblastomas (aproximadamente 4%) y otros gliomas y pueden asociarse con una supervivencia general ligeramente mejorada. [14] La fusión FGFR3-TACC3 representa un posible objetivo terapéutico en el glioblastoma.

Acondroplasia

La acondroplasia es un trastorno genético dominante causado por mutaciones en FGFR3 que hacen que la proteína resultante sea hiperactiva. Las personas con esta mutación tienen un tamaño de cabeza más grande de lo normal y una altura significativamente más baja. [15] [16] Sólo una única copia del gen FGFR3 mutado produce acondroplasia. [17] Generalmente es causada por mutaciones espontáneas en las células germinales; Aproximadamente el 80 por ciento de las veces, los padres con hijos que padecen este trastorno tienen un tamaño normal. [16] [17]

displasia tanatofórica

La displasia tanatofórica es un trastorno genético causado por mutaciones de ganancia de función en FGFR3 que a menudo es fatal durante el período perinatal porque el niño no puede respirar. [18] [19] Hay dos tipos. La TD tipo I es causada por una mutación del codón de parada que se localiza en parte del gen que codifica el dominio extracelular de la proteína. [18] La TD tipo II es el resultado de una sustitución en un Lsy650Glu que se encuentra en el área de tirosina quinasa de FGFR3. [18]

síndrome de muenke

El síndrome de Muenke , un trastorno caracterizado por craneosinostosis, es causado por cambios en las proteínas del FGFR3. La variante patógena específica c.749C>G cambia la proteína p.Pro250Arg, lo que a su vez produce esta afección. [20] Las características del síndrome de Muenke incluyen sinostosis coronal (generalmente bilateral ), retrusión mediofacial , estrabismo , pérdida de audición y retraso en el desarrollo . También son posibles la turribraquicefalia , el cráneo en forma de hoja de trébol y la protuberancia frontal . [21]

Como objetivo de drogas

Los inhibidores de FGFR3 se encuentran en ensayos clínicos iniciales como tratamiento del cáncer, [ cita necesaria ] , por ejemplo, BGJ398 para el carcinoma urotelial . [22] El receptor FGFR3 tiene una vía de señalización de tirosina quinasa que está asociada con muchos desarrollos biológicos embrionarios y en los tejidos. [ cita necesaria ] El estudio de la vía de señalización de la tirosina quinasa que muestra FGFR3 ha desempeñado un papel crucial en el desarrollo de la investigación de varias actividades celulares, como la proliferación celular y la resistencia celular a los medicamentos contra el cáncer. [ cita necesaria ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos interactúa con FGF8 [23] [24] y FGF9 . [23] [24]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000068078 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000054252 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Keegan K, Johnson DE, Williams LT, Hayman MJ (febrero de 1991). "Aislamiento de un miembro adicional de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR-3". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (4): 1095–9. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.1095K. doi : 10.1073/pnas.88.4.1095 . PMC 50963 . PMID  1847508. 
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  7. ^ a b "gen FGFR3". Referencia del hogar de genética . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 27 de septiembre de 2018 .
  8. ^ "Entrez Gene: receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos FGFR3 (acondroplasia, enanismo tanatofórico)".
  9. ^ Foldynova-Trantirkova S, Wilcox WR, Krejci P (enero de 2012). "Dieciséis años y contando: la comprensión actual de la señalización del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) en displasias esqueléticas". Mutación humana . 33 (1): 29–41. doi :10.1002/humu.21636. PMC 3240715 . PMID  22045636. 
  10. ^ Kelleher FC, O'Sullivan H, Smyth E, McDermott R, Viterbo A (octubre de 2013). "Receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, corrupción del desarrollo y enfermedades malignas". Carcinogénesis . 34 (10): 2198–205. doi : 10.1093/carcin/bgt254 . PMID  23880303.
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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .