El rabdomiosarcoma embrionario ( EMRS ) es una forma histológica rara de cáncer en el tejido conectivo en la que las células malignas derivadas del mesenquima se asemejan al músculo esquelético en desarrollo primitivo del embrión. Es el sarcoma de tejidos blandos más común que se presenta en niños. [1] El rabdomiosarcoma embrionario también se conoce como PAX - fusión negativa o rabdomiosarcoma de fusión negativa, ya que los tumores de este subtipo están unificados por la falta de un oncogén de fusión PAX3-FOXO1 (u otras fusiones PAX observadas en el rabdomiosarcoma alveolar ). [2] [3] El estado de fusión se refiere a la presencia o ausencia de un gen de fusión , que es un gen formado al unir dos genes diferentes mediante reordenamientos del ADN. Estos tipos de tumores se clasifican como rabdomiosarcoma embrionario "debido a su notable parecido con el músculo esquelético embrionario y fetal en desarrollo". [4]
El rabdomiosarcoma embrionario es el más común de los dos subtipos principales de rabdomiosarcoma . El ERMS representa del 60% al 70% de los rabdomiosarcomas, el otro es el rabdomiosarcoma alveolar (ARMS), también conocido como rabdomiosarcoma de fusión PAX positiva o de fusión positiva. [3] [5] Con mayor frecuencia, ERMS se encuentra en niños de 0 a 5 años de edad; sin embargo, el ERMS puede desarrollarse en cualquier etapa de la vida. [6] El rabdomiosarcoma embrionario se puede dividir en tres subcategorías: botrioide, de células fusiformes y no especificado de otra manera (NOS). [7] Estos dos subtipos de rabdomiosarcoma, ERMS y ARMS, también son causados por diferentes vías de mutación genética. [8]
La clasificación de Horn-Enterline utiliza características morfológicas para dividir el rabdomiosarcoma en los subtipos embrionario, alveolar, botrioide y pleomórfico. [9] Sin embargo, debido a los avances recientes en genética molecular, los factores genéticos y epigenéticos que contribuyen a estas diferencias morfológicas se han examinado más de cerca. [9] Como resultado, la Organización Mundial de la Salud actualmente tiene en cuenta tanto la genética molecular como la morfología para clasificar el rabdomiosarcoma en los subtipos embrionario, alveolar, de células fusiformes/esclerosantes y pleomórfico. [9]
Al examinar los tumores de rabdomiosarcoma embrionario frente a los tumores de rabdomiosarcoma alveolar, un estudio de 2013 descubrió que había más tasas de mutación en los tumores ERMS. [10] El estudio utilizó la secuenciación del genoma completo para secuenciar el ADN de 16 tumores RMS y encontró que las mutaciones de la vía RAS tienden a estar más asociadas con el rabdomiosarcoma embrionario de riesgo intermedio y alto. [10] Además, el rabdomiosarcoma embrionario tiende a ser más común en hombres que en mujeres, con una incidencia de 1,4:1. [10]
El rabdomiosarcoma embrionario se ha clasificado informalmente como un "pequeño tumor redondo de células azules" [1] debido a la apariencia microscópica característica de sus células después de la tinción histológica con hematoxilina y eosina. Histológicamente, el rabdomiosarcoma embrionario comúnmente se presenta como parches de células densas y laxas que se alternan, incluidos componentes de células redondas y células fusiformes. [11] [9] La estructura heterogénea se asemeja al músculo estriado en varias etapas del desarrollo embrionario. [12]
El rabdomiosarcoma embrionario puede desarrollarse en los tejidos blandos de todo el cuerpo; sin embargo, se encuentra comúnmente en el "área de la cabeza y el cuello o en los órganos genitales o urinarios" [5] [13] La variante botrioide de ERMS ocurre en órganos revestidos de mucosa, como el conducto biliar común, la vejiga y la vagina. [9] La etimología de esta variante del nombre proviene de "racimos de uva", en referencia a la apariencia grosera de masas parecidas a uvas. [9]
RMS tiene una mayor incidencia de afectar a los hombres en comparación con las mujeres. [14] [15] El rabdomiosarcoma embrionario es el más común en niños pequeños, pero se ha informado de un segundo pico en la adolescencia. [14] [16]
Como la forma más común de sarcoma de tejidos blandos, el RMS afecta alrededor de 4,5 personas por millón de personas menores de 20 años en los Estados Unidos. [16] De 1975 a 2005 en los Estados Unidos, hubo una tasa de incidencia más baja de rabdomiosarcoma y mejores tasas de supervivencia a cinco años en niños indios nativos/nativos de Alaska/asiáticos/isleños del Pacífico en comparación con niños blancos o negros; sin embargo, los indios nativos/nativos de Alaska/asiáticos/isleños del Pacífico representan sólo el 6,5% de la población total estudiada. [15]
La incidencia de RMS en Europa es similar a la de Estados Unidos, mientras que la incidencia en algunas partes de Asia es la mitad de la de Estados Unidos. [dieciséis]
El rabdomiosarcoma embrionario resulta de alteraciones en el número de copias, así como de mutaciones en la vía RAS . [17] Los patrones genómicos asociados con ERMS incluyen ganancias en los cromosomas 8, 2, 11, 12, 13 y 20 y pérdidas en los cromosomas 10 y 15. Otra alteración genómica común es la pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 11p, el brazo corto del cromosoma 11. [9] Se cree que algunas de las mutaciones genéticas identificadas que pueden causar ERMS incluyen la pérdida de p53 , la activación de la vía RAS y las mutaciones MYOD1. [8] Los pacientes del grupo con fusión negativa tenían perfiles de mutación genética diferentes a los del grupo con fusión positiva. [18]
Centrándose en la población con fusión negativa, se demostró que la mayoría de los tumores con fusión negativa fueron causados por mutaciones en la isoforma RAS. [18] Aproximadamente el 50 % de los ERMS se asocian con mutaciones RAS, siendo las mutaciones NRAS más comunes en los casos de adolescentes y las mutaciones HRAS y KRAS que ocurren en el 70 % de los casos infantiles. [9] El rabdomiosarcoma embrionario comúnmente es impulsado por una mutación en la familia RAS de protooncogenes , creando una señal poderosa que ahora se sabe que promueve el crecimiento tumoral al prevenir la progresión del linaje muscular al bloquear la expresión del factor de transcripción miogenina . [19] Recientemente se ha demostrado que la inhibición de esta vía de señalización con un medicamento contra el cáncer, trametinib , supera este bloqueo de diferenciación y reduce la progresión tumoral en modelos animales de rabdomiosarcoma embrionario. [19]
Se mostraron mutaciones en genes supresores de tumores , como las mutaciones TP53, en aproximadamente el 13 % de las mutaciones y se observaron mutaciones MYOD1 en aproximadamente el 3 % de las mutaciones. [18] Los supresores de tumores indican a la célula que detenga el ciclo celular y comience la apoptosis , conocida como muerte celular programada, cuando la célula detecta daño o patrones irregulares de crecimiento del ciclo celular. [4] Aproximadamente el 10% de los casos de ERMS incluyen una mutación de pérdida de función en TP53, lo que resulta en anaplasia , una diferenciación celular deficiente que se puede identificar a través de núcleos que son más grandes y de color más oscuro de lo normal. [9] Un estudio internacional de más de 600 personas con RMS mostró los peores resultados en los casos con anaplasia, independientemente del estado de fusión. [9]
Se ha demostrado que afecciones genéticas como el síndrome de Gorlin , la neurofibromatosis tipo 1 , el síndrome de Beckwith-Wiedemann , el síndrome de Li-Fraumeni , el síndrome de Noonan , el síndrome de Costello y el síndrome DICER1 predisponen a los individuos al rabdomiosarcoma embrionario. [17] [9] Los factores de riesgo asociados con el rabdomiosarcoma embrionario incluyen el tabaquismo, la edad avanzada de los padres biológicos, la exposición a rayos X y el uso materno de drogas. [15] Es de destacar que el desarrollo del síndrome de Noonan, el síndrome de Costello y la neurofibromatosis tipo 1 son rasopatías asociadas con mutaciones en la vía de señalización de las células RAS . [9] Los ERMS causados por mutaciones genéticamente heredadas no se pueden distinguir morfológicamente de los ERMS adquiridos espontáneamente. [9]
El rabdomiosarcoma se diagnostica mediante la presencia de miogénesis embrionaria o formación de músculo esquelético, que puede identificarse mediante un examen morfológico y ensayos que contienen marcadores miogénicos. [17] [20] Los ensayos inmunohistoquímicos utilizan la expresión de proteínas para determinar el estado de fusión del crecimiento, diferenciando el rabdomiosarcoma con fusión negativa del rabdomiosarcoma con fusión positiva. [21] En los últimos años, ha habido un cambio hacia el uso de la clasificación molecular en lugar de la clasificación histológica, ya que la histología por sí sola no predice el tipo de fusión del rabdomiosarcoma. [22] La realización de pruebas genéticas moleculares, así como la comparación del resultado genotípico con la presentación clínica, son necesarias para confirmar el diagnóstico de rabdomiosarcoma e identificar un subtipo. [9]
El estado de fusión se determina mediante la expresión de ciertas proteínas que indican diferenciación muscular o inmunomarcadores, aunque el panel de ensayo específico utilizado para el diagnóstico depende de la morfología del tumor. [21] [20] Estos inmunomarcadores incluyen desmina , actina específica del músculo , miogenina y MyoD1 ; estos dos últimos son factores de transcripción que participan en la diferenciación muscular. [9] El rabdomiosarcoma embrionario se puede clasificar por la falta de fusiones de los genes PAX3-FOXO1 o PAX7-FOXO1, pero también se determina que aproximadamente el 20 % de los rabdomiosarcomas alveolares son de fusión negativa. [23] Sin embargo, se sugiere que estos ARMS "de fusión negativa" pueden ser una clasificación errónea de rabdomiosarcomas embrionarios con morfología predominantemente densa. [9] La Organización Mundial de la Salud recomienda considerar ARMS "de fusión negativa" como una "forma primitiva de ERMS". [9] En cualquier caso, el rabdomiosarcoma alveolar "fusión negativa" tiene una presentación clínica y resultados similares a los del rabdomiosarcoma embrionario, por lo que la estratificación del riesgo, el pronóstico y la intensidad del tratamiento del rabdomiosarcoma ahora se determinan mediante el estado de la fusión en lugar de la clasificación histológica. [23] [9]
Después de un examen físico, el diagnóstico formal de RMS en pacientes adultos requiere una tomografía computarizada (TC) , que puede evaluar las áreas afectadas y delimitar el tumor. [22] En los niños, los médicos pueden optar por imágenes por resonancia magnética (MRI) para limitar la exposición a la radiación en las poblaciones más jóvenes. [22] En la mayoría de las personas diagnosticadas con rabdomiosarcoma, más de la mitad son diagnosticadas antes de los 10 años. [15]
El pronóstico del rabdomiosarcoma ha mejorado mucho en las últimas décadas: más del 70% de las personas sobreviven cinco años después del diagnóstico. [24] El uso combinado de radioterapia y cirugía ha reducido significativamente las tasas de mortalidad en comparación con los pacientes que no se sometieron a ningún tratamiento de radioterapia o quimioterapia. [25] El rabdomiosarcoma embrionario generalmente se asocia con un mejor pronóstico que el rabdomiosarcoma alveolar, con un pronóstico de supervivencia a cinco años de 82 % y 53 %, respectivamente. [26] [17] Esto puede deberse a la naturaleza más agresiva y metastásica de ARMS que puede atribuirse a sus fusiones de genes PAX3-FOXO1 o PAX7-FOXO1. [27] Sin embargo, algunos pacientes con rabdomiosarcoma embrionario con una rara mutación Leu122Arg en el gen MYOD1 tienen un resultado muy deficiente. [28] En dos estudios diferentes, ninguno de los sujetos con la mutación MYOD1 sobrevivió. [29] Los tumores debidos a esta mutación comúnmente se manifiestan en el área de la cabeza y el cuello, lo que hace que la proteína mutada se comporte como un oncogén. [29]
No se han realizado muchos estudios que vinculen el perfil genético y el resultado clínico del ERMS. Sin embargo, en "Un informe de un consorcio internacional", [18] los autores analizaron datos de pacientes del Grupo de Oncología Infantil (COG) y del Grupo de estudio europeo de sarcoma de tejido blando pediátrico (EpSSG), con la esperanza de identificar y analizar cualquier relación entre los resultados clínicos. y mutaciones genéticas. [18] El estudio estuvo compuesto por 641 pacientes con datos suficientes para analizar. [18]
Al contrario de investigaciones anteriores, los hallazgos de este estudio sugieren que tener mutaciones en la isoforma RAS no necesariamente equivale a un desarrollo deficiente de la enfermedad. [18] Sin embargo, se encontró un patrón entre la mutación de la isoforma RAS observada y la etapa de la vida; Isoforma HRAS en bebés, isoforma KRAS en niños pequeños e isoforma NRAS en la adolescencia. [18] Este estudio clínico también encontró resultados similares a estudios anteriores con la correlación de las mutaciones de TP53 y el resultado clínico. Las mutaciones de TP53 tendieron a provocar un empeoramiento del desarrollo y del resultado clínico de la enfermedad. [18] Aunque las mutaciones MYOD1 representan un pequeño porcentaje de ERMS, se ha observado que estas mutaciones tienen un pronóstico negativo y se deben realizar más estudios para comprender cómo tratar la condición clínica de esta mutación específica. [18]
La ubicación del tumor juega un papel importante ya que los EMR localizados en el área parameníngea, retroperitonio, pelvis, vulva, útero, vagina o tronco generalmente tienen mal pronóstico. [30] La posición anatómica de la RMS parameníngea dificulta la resección completa del tumor mediante cirugía y puede provocar recurrencia del tumor. [31] Además, las imágenes que muestran un tumor de más de 5 cm, la presencia de metástasis o un estado positivo de los ganglios linfáticos pueden indicar un pronóstico precario. [30] Las personas que tienen tumores más distantes (tumores que se han diseminado a partes distantes del sitio primario) tienen una tasa de mortalidad más alta en comparación con las personas que solo tienen tumores localizados. [25]
En un estudio de casos de 2020 de 464 adolescentes de 0 a 19 años diagnosticados con rabdomiosarcoma entre 1988 y 2016, los niños diagnosticados entre 5 y 9 años tuvieron el pronóstico más prometedor. [25] Por el contrario, los bebés menores de 1 año tuvieron el peor resultado, lo que puede estar asociado a las dosis más bajas de quimioterapia y radioterapia administradas y al sistema inmunológico ingenuo. [25]
El tratamiento del rabdomiosarcoma embrionario implica el uso de una terapia combinada que consiste en quimioterapia, cirugía y/o radioterapia. [32] Para crear un plan de tratamiento óptimo para el individuo, la terapia a menudo se basa en la estratificación del riesgo (riesgo bajo, intermedio o alto) según el estadio de la enfermedad del individuo, el tamaño del tumor, la progresión de la enfermedad, la resección quirúrgica, la edad. en el momento del diagnóstico y el sitio del tumor. [33] En los EE. UU., una combinación de vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida suelen ser los quimioterapéuticos utilizados para tratar el rabdomiosarcoma. [32] Por el contrario, el régimen en Europa utiliza vincristina, actinomicina D e ifosfamida. [32] Cuando los regímenes estadounidense y europeo se estudiaron uno al lado del otro, los dos regímenes fueron comparables en términos de resultados de eficacia. [32] La radioterapia sigue siendo un componente integral del tratamiento del rabdomiosarcoma; sin embargo, la seguridad a largo plazo y las complicaciones relacionadas con el tratamiento siguen siendo motivo de preocupación. [34] El avance en el uso de la radioterapia incluye el uso de radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) para crear una imagen tridimensional del tumor para que los proveedores puedan determinar la dosis de radiación por paciente y al mismo tiempo limitar la exposición a la radiación a los tejidos normales. [22] Técnicas como la optimización de campos múltiples (MFP) permiten una distribución más precisa de los haces de protones. [22]
En personas con rabdomiosarcoma localizado, la cirugía y la radioterapia se utilizan principalmente para eliminar el tumor. Por lo general, el rabdomiosarcoma localizado se puede tratar con éxito con el estándar actual de atención y resultados de supervivencia. [34]
En personas con rabdomiosarcoma metastásico, la terapia combinada no puede tratar sitios específicos como la médula ósea o los pulmones. [32] El tratamiento del rabdomiosarcoma metastásico no ha cambiado en las últimas tres décadas y los resultados de supervivencia a cinco años en personas con rabdomiosarcoma de alto riesgo siguen siendo inferiores a 40 %. [37] En términos de supervivencia general, el rabdomiosarcoma metastásico permanece en 21%, mientras que el rabdomiosarcoma recurrente permanece en 30%. [32] En un estudio europeo en 174 adolescentes con rabdomiosarcoma metastásico, la quimioterapia de dosis alta en comparación con la quimioterapia estándar no mostró una diferencia estadística en las tasas de supervivencia general a cinco años. [23] De hecho, aquellos que recibieron dosis altas de quimioterapia habían experimentado un aumento en los eventos adversos como mielosupresión, neuropatía periférica y luego requirieron una reducción de la dosis. [23] En personas con rabdomiosarcoma más resistente, han sido de interés terapias más dirigidas e inmunoterapias en ensayos clínicos para obtener mejores resultados de supervivencia y reducir las toxicidades y la resistencia al tratamiento. [37]