Varias mutaciones genéticas pueden provocar el síndrome de Noonan. [1] La afección puede heredarse como una afección autosómica dominante o ocurrir como una nueva mutación. [3] [1] El síndrome de Noonan es un tipo de rasopatía , cuyo mecanismo subyacente implica la atenuación de la vía de señalización de las células RAS/MAPK . [1] El diagnóstico se puede sospechar basándose en los síntomas, las imágenes médicas y los análisis de sangre. [2] [4] La confirmación se puede lograr con pruebas genéticas . [2]
No se conoce cura para el NS. [5] El tratamiento se basa en los síntomas y los problemas subyacentes, y es posible que se requiera apoyo adicional en la escuela. [3] La terapia con hormona del crecimiento durante la infancia puede aumentar la altura final de una persona afectada. [3] Los resultados a largo plazo generalmente dependen de la gravedad de los problemas cardíacos. [3]
Se estima que 1 de cada 1.000 personas se ve afectada levemente por el NS, mientras que aproximadamente 1 de cada 2.000 padece una forma más grave de la enfermedad. [4] Los hombres parecen verse afectados con más frecuencia que las mujeres. [2] La afección lleva el nombre de la cardióloga pediátrica estadounidense Jacqueline Noonan , quien describió su primer caso en 1963. [2]
Signos y síntomas
Características anormales del síndrome de Noonan a la edad de 3 meses: Nótese la inclinación de las cejas y la caída del párpado izquierdo. [6]Características anormales del síndrome de Noonan a la edad de 3 meses: Obsérvese la oreja de implantación baja, rotada hacia atrás y con forma anormal. [6]
Los signos más comunes que conducen al diagnóstico del síndrome de Noonan son las características faciales y los rasgos musculoesqueléticos únicos. Las características faciales son más prominentes en la infancia y se vuelven menos evidentes con la edad en muchas personas con síndrome de Noonan. [7]
Cabeza
Algunos de los rasgos característicos del síndrome de Noonan incluyen una cabeza grande con exceso de piel en la parte posterior del cuello, línea del cabello baja en la nuca, línea del cabello alta en la parte frontal de la cabeza, forma de cara triangular, frente ancha y frente corta. , cuello palmeado.
En los ojos, el hipertelorismo (ojos muy separados) es una característica definitoria, presente en el 95% de las personas con síndrome de Noonan. Esto puede ir acompañado de pliegues epicánticos (pliegue extra de piel en la esquina interna del ojo), ptosis (párpados caídos), proptosis (ojos saltones), estrabismo (giro de los ojos hacia adentro o hacia afuera), nistagmo (movimiento brusco de los ojos) y errores visuales refractivos.
La nariz puede ser pequeña, ancha y respingona.
El desarrollo de los oídos y del sistema auditivo puede verse afectado en personas con síndrome de Noonan. Esto puede resultar en orejas de implantación baja (en más del 90%), orejas giradas hacia atrás (más del 90%), hélice gruesa (borde exterior) de la oreja (más del 90%), plegado incompleto de las orejas, otitis media crónica (infecciones del oído). ) y pérdida de audición.
El desarrollo de la boca también puede verse afectado en el síndrome de Noonan. Esto puede provocar un surco profundo (línea superior del labio) (más del 90%), micrognatia (mandíbula inferior de tamaño insuficiente), paladar arqueado alto y dificultades de articulación (los dientes no se alinean), lo que puede provocar problemas dentales. De manera similar a las manifestaciones musculares anteriores, en la boca se puede observar un control deficiente de la lengua.
Piel
Los signos y síntomas cutáneos del síndrome de Noonan incluyen linfedema (hinchazón linfática de las extremidades), formación de queloides , formación excesiva de cicatrices, hiperqueratosis (desarrollo excesivo de la capa externa de la piel), nevos pigmentados (manchas cutáneas de pigmentación oscura) y enfermedad del tejido conectivo .
musculoesquelético
En el síndrome de Noonan pueden producirse anomalías en los miembros y las extremidades. Esto puede manifestarse como dedos con puntas romas, acolchado adicional en los dedos de manos y pies, edema en el dorso de las manos y en la parte superior de los pies y cúbito valgo (ángulo de carga amplio de los codos).
Para la baja estatura, la hormona del crecimiento a veces se combina con IGF-1 (o, como alternativa, el IGF-1 como independiente) se puede usar para lograr una mayor altura/altura final más rápido. La altura adulta final de las personas con síndrome de Noonan es de aproximadamente 161 a 167 cm en los hombres y de 150 a 155 cm en las mujeres, lo que se acerca al límite inferior normal. [8]
Las anomalías de la columna pueden estar presentes hasta el 30% de las veces y esto puede requerir cirugía para corregirlas en más del 60% de estos casos. Otras manifestaciones musculoesqueléticas en el síndrome de Noonan se asocian con trastornos indiferenciados del tejido conectivo que pueden estar asociados con contracturas articulares (tensión) o hipermovilidad articular (flojamiento). Pueden presentarse factores adicionales en forma de ala de la escápula, escoliosis, prominencia del esternón (pectus carinatum), depresión del esternón (pectus excavatum). Las anomalías musculares pueden presentarse como hipotonía (tono muscular bajo), que puede provocar lordosis (aumento del hueco en la espalda) debido al tono deficiente de los músculos abdominales.
En algunas personas se ha informado de función pulmonar restrictiva.
Gastrointestinal
Se han asociado varios síntomas gastrointestinales (GI) diversos con el síndrome de Noonan. Estos incluyen dificultades para tragar , baja motilidad intestinal, gastroparesia (retraso en el vaciamiento gástrico), malrotación intestinal y vómitos frecuentes o contundentes . Estos problemas digestivos pueden provocar disminución del apetito , retraso del crecimiento desde la infancia hasta la pubertad (75%) y, en ocasiones, la necesidad de una sonda de alimentación.
Sistema genitourinario
En algunos varones con síndrome de Noonan, los testículos no descienden ( criptorquidia ).
Circulación
Las anomalías linfáticas, incluido el higroma cervical posterior (cuello palmeado) y el linfedema , pueden presentarse en personas con síndrome de Noonan.
Se han asociado varios trastornos hemorrágicos con el síndrome de Noonan, entre los que se incluyen disfunción plaquetaria, trastornos de la coagulación sanguínea , deficiencia parcial del factor VIII :C, deficiencia parcial del factor XI :C, deficiencia parcial del factor XII :C y un desequilibrio del plasminógeno. actividad del inhibidor activador tipo 1 (PAI-1) y del activador del plasminógeno tisular (t-PA). Se ha asociado con enfermedad de Von Willebrand , trombocitopenia amegacariocítica (recuento bajo de plaquetas), tiempo prolongado de tromboplastina parcial activada y defectos de coagulación combinados . Cuando están presentes, estos trastornos que acompañan al síndrome de Noonan pueden asociarse con una predisposición a sufrir hematomas con facilidad o hemorragia.
Deterioro neurológico y cognitivo.
Las personas con SN exhiben una amplia gama de habilidades cognitivas, que generalmente van desde una discapacidad intelectual leve hasta una inteligencia completamente normal. La mayoría de los pacientes tienen niveles de coeficiente intelectual normales (70-120), mientras que alrededor del 20% puede tener deterioro cognitivo (CI <70). [13] [14] [15] Ocasionalmente, puede ocurrir una malformación de Chiari (tipo 1), que puede provocar hidrocefalia . [16] También se han informado convulsiones. [17]
Trastornos hemorrágicos
Las personas pueden experimentar trastornos hemorrágicos de varios tipos, a menudo asociados con trombocitopenia, niveles bajos de factores de coagulación, función plaquetaria alterada y más. [18] [19]
Causas
El NS normalmente se hereda con un patrón autosómico dominante con expresión variable.
La recurrencia entre hermanos y la aparente transmisión de padres a hijos han sugerido durante mucho tiempo un defecto genético con herencia autosómica dominante y expresión variable. Se sabe que las mutaciones en las vías de señalización de la proteína quinasa activada por Ras / mitógeno son responsables de aproximadamente el 70% de los casos de NS. [20]
Las personas con SN tienen hasta un 50% de posibilidades de transmitirlo a su descendencia. Sin embargo, mientras que entre el 30% y el 75% de los casos muestran una herencia notable de uno de los padres, el resto son causados por mutaciones genéticas de novo que ocurren por primera vez en el individuo afectado. En tales casos, el riesgo de recurrencia es inferior al 1%, pero aún representa un riesgo mayor que en la población general. [21] [22]
El hecho de que no siempre se identifique a un padre afectado en los niños con SN sugiere varias posibilidades:
Las manifestaciones pueden ser tan sutiles que pasan desapercibidas ( expresividad variable ).
El SN es heterogéneo y comprende más de una afección similar de diferentes causas, y algunas de ellas pueden no heredarse.
Una alta proporción de casos puede representar mutaciones nuevas y esporádicas .
Correlaciones entre fenotipo y genotipo.
Varios genes están involucrados en la etiología genética del SN, siendo los principales PTPN11 que representan el 50% de los casos diagnosticados genéticamente, SOS1 responsable del 10-13% de los casos y RAF1 o RIT1, cada uno de los cuales contribuye a un 5% adicional de los casos. . Existen correlaciones entre fenotipo y genotipo, y la identificación de la causa genética puede arrojar luz sobre los síntomas esperados. Por ejemplo, las mutaciones en el gen PTPN11 están asociadas con una mayor tendencia a la estenosis pulmonar o leucemia, mientras que las mutaciones en el gen SOS1 están relacionadas con un desarrollo y una estatura relativamente normales en comparación con otros casos de NS. Alrededor del 15-20% de los casos de SN permanecen sin diagnosticar genéticamente. [23] [24] [25]
Las mutaciones heterocigotas en NRAS , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 y CBL también se han asociado con un porcentaje menor de NS y fenotipos relacionados. [33]
El diagnóstico de SN se basa en los síntomas clínicos que presenta el individuo, acompañado de intentos de confirmar el diagnóstico mediante pruebas genéticas moleculares para identificar el cambio genético específico que conduce a la afección. Sin embargo, a pesar de la identificación de 14 genes causantes, la ausencia de una mutación conocida no excluirá el diagnóstico, ya que hay más genes aún no descubiertos que pueden causar NS. Por tanto, el diagnóstico de SN todavía se basa en las características clínicas. En otras palabras, se elabora cuando un médico considera que una persona tiene suficientes características para justificar la etiqueta. Los principales valores de hacer un diagnóstico genético son que orienta evaluaciones médicas y de desarrollo adicionales, excluye otras posibles explicaciones de las características y permite estimaciones más precisas del riesgo de recurrencia. A medida que se realizan más estudios de correlación genotipo-fenotipo, un diagnóstico genético positivo ayudará al médico a ser consciente de posibles anomalías específicas de esa determinada mutación genética. Por ejemplo, se observa un aumento de la miocardiopatía hipertrófica en personas con una mutación de KRAS y existe un mayor riesgo de leucemia mielomonocítica juvenil por una mutación de PTPN11 . En el futuro, los estudios pueden conducir a un tratamiento específico de los síntomas del SN que depende de la mutación genética que tenga una persona.
antes del nacimiento
Las características prenatales que podrían llevar a los médicos a considerar un diagnóstico de síndrome de Noonan incluyen higroma quístico, aumento de la translucidez nucal, derrame pleural y edema. [35]
Diagnóstico diferencial
Si bien el síndrome de Turner tiene similitudes con anomalías renales y retraso en el desarrollo, el síndrome de Turner solo se encuentra en mujeres y a menudo se expresa de manera diferente. En el síndrome de Turner, hay una menor incidencia de retrasos en el desarrollo, los defectos cardíacos del lado izquierdo son constantes y la aparición de anomalías renales es mucho menor. [36]
Otras rasopatías
Síndrome de Watson : el síndrome de Watson tiene varias características similares al síndrome de Noonan, como baja estatura, estenosis de la válvula pulmonar, desarrollo intelectual variable y cambios en la pigmentación de la piel. [36] [37]
Síndrome cardiofaciocutáneo (CFC): el síndrome CFC es muy similar al síndrome de Noonan debido a características cardíacas y linfáticas similares. Sin embargo, en el síndrome de CFC la discapacidad intelectual y los problemas gastrointestinales suelen ser más graves y pronunciados. [36] [38]
Síndrome de Costello : al igual que el síndrome CFC, el síndrome de Costello tiene características que se superponen con el síndrome de Noonan. Sin embargo, las condiciones se pueden distinguir por su causa genética. [39] [40]
No existe un tratamiento único diseñado para aliviar todos los síntomas posibles del SN. En cambio, el tratamiento varía según las complicaciones, pero tiende a ser bastante estándar, lo que refleja el tratamiento de la población general. [36] Se han publicado directrices de manejo, divididas por sistemas, incluidos general, de desarrollo, dental, de crecimiento y alimentación, cardiovascular, audiológico, hematológico, renal y esquelético, que tienen en cuenta las acciones que se deben tomar en el momento del diagnóstico, después del diagnóstico y si son sintomáticos. por un consorcio americano. [35]
Específicamente, el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares se asemeja al de la población general y el tratamiento de la diátesis hemorrágica se guía por la deficiencia del factor específico o agregación plaquetaria. [36]
Se recomiendan pruebas neuropsicológicas para encontrar fortalezas y desafíos para adaptar el apoyo necesario para la escuela y la carrera.
Terapia del habla si se presentan problemas del habla y la articulación.
Fisioterapia y terapia ocupacional para retrasos motores gruesos y finos.
La hipotonía y las dificultades motoras a menudo afectan la escritura. Las adaptaciones para reducir las demandas de escritura mejorarán el rendimiento y preservarán la función manual a largo plazo.
Se recomienda un seguimiento periódico y de por vida de las anomalías encontradas en cualquier sistema, especialmente el sistema cardiovascular. [43] [8]
Riesgo de anestesia
Aunque se ha informado que algunas personas con síndrome de Noonan desarrollan hipertermia maligna , la mutación genética de las enfermedades que se sabe están asociadas con la hipertermia maligna es diferente de la del síndrome de Noonan. [44]
Pronóstico
La esperanza de vida de las personas con síndrome de Noonan puede ser similar a la de la población general; sin embargo, el síndrome de Noonan puede estar asociado con varias condiciones de salud que pueden contribuir a la mortalidad. El mayor contribuyente a la mortalidad en personas con síndrome de Noonan son las complicaciones de la enfermedad cardiovascular. [45] [8] Por lo tanto, el pronóstico depende en gran medida de la presencia o ausencia de enfermedad cardíaca, así como del tipo y la gravedad de la enfermedad (si la enfermedad está presente). [8] En particular, el síndrome de Noonan con miocardiopatía hipertrófica se asocia con una mayor mortalidad. [45] [8]
Historia
El caso más antiguo conocido de NS, descrito en 1883 por Kobylinski
Jacqueline Noonan ejercía como cardióloga pediátrica en la Universidad de Iowa cuando notó que los niños con un tipo raro de defecto cardíaco, la estenosis pulmonar valvular , a menudo tenían una apariencia física característica, con estatura baja , cuello palmeado , ojos muy espaciados y altura baja . -orejas puestas . Tanto niños como niñas se vieron afectados. Estas características a veces se observaron en familias, pero no se asociaron con anomalías cromosómicas graves . Estudió a 833 personas con síndrome de Noonan en la clínica de cardiopatías congénitas, buscando otras anomalías congénitas y, en 1963, presentó un artículo: "Malformaciones no cardíacas asociadas en niños con cardiopatías congénitas". [46] Esto describió a nueve niños que, además de una cardiopatía congénita, tenían rasgos faciales característicos, deformidades en el pecho y baja estatura.
El Dr. John Opitz, un antiguo alumno de Noonan, comenzó a llamar a la enfermedad "síndrome de Noonan" cuando vio niños que se parecían a los que el Dr. Noonan había descrito. Noonan produjo un artículo titulado "Hipertelorismo con fenotipo de Turner" en 1968, donde estudió a 19 pacientes que presentaban síntomas indicativos del síndrome de Noonan. [47] En 1971, en el Simposio sobre defectos cardiovasculares, se reconoció oficialmente el nombre "síndrome de Noonan".
^ abcdefghijklm "Síndrome de Noonan". Referencia del hogar de genética . Consultado el 24 de diciembre de 2018 .
^ abcdefg "Síndrome de Noonan". NORD (Organización Nacional de Enfermedades Raras) . 2016 . Consultado el 24 de diciembre de 2018 .
^ abcdefghi "Síndrome de Noonan". Centro de información sobre enfermedades genéticas y raras (GARD): un programa NCATS . Consultado el 25 de diciembre de 2018 .
^ abcd Bhambhani V, Muenke M (enero de 2014). "Síndrome de Noonan". Médico de familia estadounidense . 89 (1): 37–43. PMC 4099190 . PMID 24444506.
^ "Síndrome de Noonan: problemas de salud infantil". Manuales Merck Versión para el consumidor . Consultado el 25 de diciembre de 2018 .
^ ab Nosan G, Bertok S, Vesel S, Yntema HG, Paro-Panjan D (diciembre de 2013). "Un curso letal de miocardiopatía hipertrófica en el síndrome de Noonan debido a una nueva mutación de la línea germinal en el gen KRAS: estudio de caso". Revista médica croata . 54 (6): 574–8. doi :10.3325/cmj.2013.54.574. PMC 3893993 . PMID 24382853.
^ Romano, Alicia A.; Allanson, Judith E.; Dahlgren, Jovanna; Gelb, Bruce D.; Salón, Bryan; Pierpont, María Ella; Roberts, Amy E.; Robinson, Wanda; Takemoto, Clifford M.; Noonan, Jacqueline A. (octubre de 2010). "Síndrome de Noonan: características clínicas, diagnóstico y pautas de tratamiento". Pediatría . 126 (4): 746–759. doi :10.1542/peds.2009-3207. ISSN 1098-4275. PMID 20876176. S2CID 11297756.
^ ABCDE Allanson, Judith E.; Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Síndrome de Noonan", GeneReviews® , Universidad de Washington, Seattle, PMID 20301303 , consultado el 18 de noviembre de 2019
^ Anderson, Kailyn; Cnota, James; James, Juana; Miller, Erin M.; Parrott, Ashley; Pilipenko, Valentina; Tejedor, Kathryn Nicole; Shikany, Amy (16 de diciembre de 2018). "Prevalencia de trastornos del espectro de Noonan en una población pediátrica con estenosis pulmonar valvular". Cardiopatía congénita . 14 (2): 264–273. doi :10.1111/chd.12721. ISSN 1747-079X. PMID 30556322. S2CID 58767341.
^ Rivero-García, Pamela; Campuzano-Estrada, Isabel del Carmen; Hernández-Félix, Jorge Humberto (2023). "Miocardiopatía hipertrófica en un paciente adulto con síndrome de Noonan con múltiples léntigos". Informes de casos clínicos . 11 (6): e7607. doi : 10.1002/ccr3.7607 . ISSN 2050-0904. PMC 10290193 . PMID 37361648.
^ Marino, Bruno; Digilio, María Cristina; Toscano, Alessandra; Giannotti, Aldo; Dallapiccola, Bruno (diciembre de 1999). "Enfermedades cardíacas congénitas en niños con síndrome de Noonan: un espectro cardíaco ampliado con alta prevalencia del canal auriculoventricular". La Revista de Pediatría . 135 (6): 703–706. doi :10.1016/s0022-3476(99)70088-0. ISSN 0022-3476. PMID 10586172.
^ Linglart, Lea; Gelb, Bruce D. (5 de febrero de 2020). "Defectos cardíacos congénitos en el síndrome de Noonan: diagnóstico, manejo y tratamiento". American Journal of Medical Genetics Parte C: Seminarios de genética médica . 184 (1): 73–80. doi : 10.1002/ajmg.c.31765. ISSN 1552-4868. PMC 7682536 . PMID 32022400.
^ Roelofs, Renée L.; Janssen, Nikki; Wingbermühle, Ellen; Kessels, Roy PC; Egger, José IM (3 de mayo de 2016). "Desarrollo intelectual en el síndrome de Noonan: un estudio longitudinal". Cerebro y comportamiento . 6 (7): e00479. doi : 10.1002/brb3.479 . ISSN 2162-3279. PMC 4864201 . PMID 27247851.
^ van der Burgt, Ineke; Thoonen, Geert; Roosenboom, Natasja; Assman-Hulsmans, Claire; Gabreels, Fons; Otten, Barto; Brunner, Han G. (1999). "Patrones de funcionamiento cognitivo en niños en edad escolar con síndrome de Noonan asociados con variabilidad en la expresión fenotípica". La Revista de Pediatría . 135 (6): 707–713. doi :10.1016/s0022-3476(99)70089-2. ISSN 0022-3476. PMID 10586173.
^ Wingbermühle, E.; Roelofs, RL; van der Burgt, I.; Souren, PM; Verhoeven, WMA; Kessels, RPC; Egger, JIM (10 de agosto de 2012). "Funcionamiento cognitivo de adultos con síndrome de Noonan: un estudio de casos y controles". Genes, cerebro y comportamiento . 11 (7): 785–793. doi :10.1111/j.1601-183x.2012.00821.x. ISSN 1601-1848. PMID 22783933. S2CID 31704142.
^ Galarza, Marcelo; Martínez-Lage, Juan F.; Jamón, Steven; Bien, Sandeep (2010). "Anomalías cerebrales y malformación de Chiari tipo 1". Neurocirugía Pediátrica . 46 (6): 442–449. doi :10.1159/000327220. ISSN 1016-2291. PMID 21540621. S2CID 11867857.
^ Davico, Chiara; D'Alessandro, Rossella; Borgogno, Marta; Campaña, Filippa; Torta, Francesca; Ricci, Federica; Amianto, Federico; Vittorini, Roberta; Carli, Diana; Mussa, Alejandro; Vitiello, Benedetto; Ferrero, Giovanni Battista (16 de mayo de 2022). "Epilepsia en una cohorte de niños con síndrome de Noonan y trastornos relacionados". Revista europea de pediatría . 181 (8): 2919–2926. doi :10.1007/s00431-022-04497-6. ISSN 1432-1076. PMID 35575813. S2CID 248800780.
^ Unuma, Kana; Tomomasa, Dan; Noma, Kosuke; Yamamoto, Kouhei; Matsuyama, Taka-aki; Makino, Yohsuke; Hijikata, Atsushi; Wen, Shuheng; Ogata, Tsutomu; Okamoto, Nobuhiko; Okada, Satoshi; Ohashi, Kenichi; Uemura, Koichi; Kanegane, Hirokazu (18 de abril de 2023). "Informe de caso: la autopsia molecular es la base de la mortalidad infantil repentina e inexplicable asociada a COVID-19". Fronteras en Inmunología . 14 . doi : 10.3389/fimmu.2023.1121059 . ISSN 1664-3224. PMC 10151512 . PMID 37143668.
^ Fernández, Delia I.; Diender, Marije; Hermida-Nogueira, Lidia; Huang, Jingnan; Veiras, Sonia; Henskens, Yvonne MC; te Loo, Maroeska WM; Heemskerk, Johan WM; Kuijpers, Marijke JE; García, Ángel (2023). "Papel de SHP2 (PTPN11) en la formación de trombos dependiente de la glicoproteína VI: capacidad de respuesta plaquetaria mejorada por el fármaco alostérico SHP099 en pacientes con síndrome de Noonan". Investigación de trombosis . 228 : 105-116. doi : 10.1016/j.thromres.2023.06.001 . ISSN 0049-3848. PMID 37302266.
^ Razzaque MA, Komoike Y, Nishizawa T, Inai K, Furutani M, Higashinakagawa T, Matsuoka R (marzo de 2012). "Caracterización de una nueva mutación de KRAS identificada en el síndrome de Noonan". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A. 158A (3): 524–32. doi :10.1002/ajmg.a.34419. PMID 22302539. S2CID 34135931.
^ Sharland, Michael; Morgan, Maureen; Smith, Gill; Burch, Michael; Patton, Michael A. (15 de febrero de 1993). "Consejo genético en el síndrome de Noonan". Revista Estadounidense de Genética Médica . 45 (4): 437–440. doi :10.1002/ajmg.1320450407. ISSN 0148-7299. PMID 8465845.
^ El Bouchikhi, Ihssane; Belhassan, Jadiya; Moufid, Fátima Zohra; el iraquí Houssaini, Mohammed; Bouguenouch, Laila; Samri, Imane; Atmani, Samir; Ouldim, Karim (2016). "Genes que causan el síndrome de Noonan: actualización molecular y evaluación de la tasa de mutación". Revista Internacional de Pediatría y Medicina del Adolescente . 3 (4): 133-142. doi : 10.1016/j.ijpam.2016.06.003 . ISSN 2352-6467. PMC 6372459 . PMID 30805484.
^ Zenker, Martín; Buheitel, Gernot; Rauch, Ralf; Koenig, Rainer; Bosse, Kirstin; Kress, Wolfram; Tietze, Hans-Ulrich; Doerr, Helmuth-Guenther; Hofbeck, Michael; Cantante, Helmut; Reis, André; Rauch, Anita (2004). "Correlaciones genotipo-fenotipo en el síndrome de Noonan". La Revista de Pediatría . 144 (3): 368–374. doi :10.1016/j.jpeds.2003.11.032. ISSN 0022-3476. PMID 15001945.
^ Ko, Jung Min; Kim, Jae Min; Kim, Gu-Hwan; Yoo, Han-Wook (20 de noviembre de 2008). "Análisis de los genes PTPN11, SOS1, KRAS y RAF1 y correlación genotipo-fenotipo en pacientes coreanos con síndrome de Noonan". Revista de genética humana . 53 (11–12): 999–1006. doi : 10.1007/s10038-008-0343-6 . ISSN 1434-5161. PMID 19020799.
^ Lee, Beom Hee; Kim, Jae Min; Jin, Hye Young; Kim, Gu-Hwan; Choi, Jin-Ho; Yoo, Han-Wook (2011). "Espectro de mutaciones en el síndrome de Noonan y su correlación con los fenotipos". La Revista de Pediatría . 159 (6): 1029-1035. doi :10.1016/j.jpeds.2011.05.024. ISSN 0022-3476. PMID 21784453.
^ Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. (Diciembre de 2001). "Las mutaciones en PTPN11, que codifica la proteína tirosina fosfatasa SHP-2, causan el síndrome de Noonan". Genética de la Naturaleza . 29 (4): 465–8. doi :10.1038/ng772. PMID 11704759. S2CID 14627986.
^ Shchelochkov OA, Patel A, Weissenberger GM, Chinault AC, Wiszniewska J, Fernandes PH y col. (Abril de 2008). "La duplicación de la banda cromosómica 12q24.11q24.23 da como resultado un aparente síndrome de Noonan". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A. 146A (8): 1042–8. doi :10.1002/ajmg.a.32215. PMID 18348260. S2CID 205309115.
^ van Der Burgt I, Brunner H (septiembre de 2000). "Heterogeneidad genética en el síndrome de Noonan: evidencia de una forma autosómica recesiva". Revista Estadounidense de Genética Médica . 94 (1): 46–51. doi :10.1002/1096-8628(20000904)94:1<46::AID-AJMG10>3.0.CO;2-I. PMID 10982482.
^ Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein C, Bollag G, et al. (Marzo de 2006). "Las mutaciones de la línea germinal KRAS causan el síndrome de Noonan". Genética de la Naturaleza . 38 (3): 331–6. doi :10.1038/ng1748. PMID 16474405. S2CID 8193354.
^ Bentires-Alj M, Kontaridis MI, Neel BG (marzo de 2006). "Se detiene a lo largo de la vía RAS en enfermedades genéticas humanas". Medicina de la Naturaleza . 12 (3): 283–5. doi :10.1038/nm0306-283. PMID 16520774. S2CID 6989331.
^ Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. (Enero de 2007). "Las mutaciones de ganancia de función de la línea germinal en SOS1 causan el síndrome de Noonan". Genética de la Naturaleza . 39 (1): 70–4. doi :10.1038/ng1926. PMID 17143285. S2CID 10222262.
^ Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. (Agosto de 2007). "Las mutaciones de ganancia de función de la línea germinal en RAF1 causan el síndrome de Noonan". Genética de la Naturaleza . 39 (8): 1013–7. doi :10.1038/ng2078. PMID 17603482. S2CID 29753972.
^ "Descargar catálogo - Mayo Medical Laboratories". www.mayomedicallaboratories.com . Archivado desde el original el 17 de mayo de 2017 . Consultado el 8 de julio de 2014 .
^ De Luca A, Bottillo I, Sarkozy A, Carta C, Neri C, Bellacchio E, et al. (Diciembre de 2005). "Las mutaciones del gen NF1 representan el principal evento molecular subyacente a la neurofibromatosis-síndrome de Noonan". Revista Estadounidense de Genética Humana . 77 (6): 1092–101. doi :10.1086/498454. PMC 1285166 . PMID 16380919.
^ ab Roberts, Amy E.; Allanson, Judith E.; Tartaglia, Marco; Gelb, Bruce D. (26 de enero de 2013). "Síndrome de Noonan". Lanceta . 381 (9863): 333–342. doi :10.1016/S0140-6736(12)61023-X. ISSN 1474-547X. PMC 4267483 . PMID 23312968.
^ abcdefg Allanson, Judith E.; Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Síndrome de Noonan", GeneReviews® , Universidad de Washington, Seattle, PMID 20301303 , consultado el 25 de noviembre de 2019
^ Allanson, JE; Upadhyaya, M.; Watson, GH; Partington, M.; MacKenzie, A.; Lahey, D.; MacLeod, H.; Sarfarazi, M.; Cabeza ancha, W.; Harper, PS (noviembre de 1991). "Síndrome de Watson: ¿es un subtipo de neurofibromatosis tipo 1?". Revista de genética médica . 28 (11): 752–756. doi :10.1136/jmg.28.11.752. ISSN 0022-2593. PMC 1017110 . PMID 1770531.
^ Armadura, CM; Allanson, JE (abril de 2008). "Delineación adicional del síndrome cardiofaciocutáneo: características clínicas de 38 individuos con mutaciones comprobadas". Revista de genética médica . 45 (4): 249–254. doi :10.1136/jmg.2007.054460. ISSN 1468-6244. PMID 18039946. S2CID 9742395.
^ Kerr, B.; Delrue, MA; Sigaudy, S.; Perveen, R.; Marcas, M.; Burgelin, I.; Stef, M.; Tang, B.; Edén, OB; O'Sullivan, J.; De Sandre-Giovannoli, A. (mayo de 2006). "Correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de Costello: análisis de mutaciones HRAS en 43 casos". Revista de genética médica . 43 (5): 401–405. doi :10.1136/jmg.2005.040352. ISSN 1468-6244. PMC 2564514 . PMID 16443854.
^ Gripp, Karen W.; Lin, Ángela E.; Estable, Deborah L.; Nicholson, Linda; Scott, Carlos I.; Doyle, Daniel; Aoki, Yoko; Matsubara, Yoichi; Zackai, Elaine H .; Lapunzina, Pablo; González-Meneses, Antonio (1 de enero de 2006). "Análisis de mutaciones HRAS en el síndrome de Costello: correlación de genotipo y fenotipo". Revista Estadounidense de Genética Médica , Parte A. 140A (1): 1–7. doi :10.1002/ajmg.a.31047. ISSN 1552-4825. PMID 16329078. S2CID 27334655.
^ Bertola, Débora R.; Pereira, Alexandre C.; Passetti, Fabio; de Oliveira, Paulo SL; Messiaen, Ludwine; Gelb, Bruce D.; Kim, Chong A.; Krieger, José Eduardo (30 de julio de 2005). "Neurofibromatosis-síndrome de Noonan: evidencia molecular de la concurrencia de ambos trastornos en un paciente". Revista Estadounidense de Genética Médica , Parte A. 136A (3): 242–245. doi :10.1002/ajmg.a.30813. ISSN 1552-4825. PMID 15948193. S2CID 40235559.
^ Morris, Colleen A. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Williams Syndrome", GeneReviews® , Universidad de Washington, Seattle, PMID 20301427 , consultado el 25 de noviembre de 2019
^ "Síndrome de Noonan: síntomas, diagnóstico y tratamiento | Mejores prácticas de BMJ". bestpractice.bmj.com . Consultado el 18 de noviembre de 2019 .
^ "¿El síndrome de Noonan aumenta la susceptibilidad a la hipertermia maligna? - MHAUS". www.mhaus.org . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
^ ab "DynaMed". www.dynamed.com . Consultado el 11 de noviembre de 2019 .
^ Noonan JA, Ehmke DA (1963). "Malformaciones no cardíacas asociadas en niños con cardiopatías congénitas". Midwest Soc Pediatr Res . 63 : 468–70.
^ Noonan, Jacqueline A. (1 de octubre de 1968). "Hipertelorismo con fenotipo de Turner: un nuevo síndrome con cardiopatía congénita asociada". Revista Estadounidense de Enfermedades de los Niños . 116 (4): 373–80. doi :10.1001/archpedi.1968.02100020377005. ISSN 0002-922X. PMID 4386970.
enlaces externos
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