La insuficiencia ovárica primaria ( IPO ), también llamada insuficiencia ovárica prematura , menopausia prematura e insuficiencia ovárica prematura , es la pérdida parcial o total de la función reproductiva y hormonal de los ovarios antes de los 40 años debido a una disfunción folicular ( área productora de óvulos ) o a una pérdida temprana. de huevos. [1] [4] [6] La IOP puede verse como parte de una serie de cambios que conducen a la menopausia [7] que difieren de la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, el grado de los síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. . [8] La IOP afecta aproximadamente a 1 de cada 10 000 mujeres menores de 20 años, 1 de cada 1000 mujeres menores de 30 años y 1 de cada 100 de las menores de 40 años. [6] Una tríada médica para el diagnóstico es amenorrea , hipergonadotropismo e hipoestrogenismo . [5]
Los síntomas físicos y emocionales son similares a los observados durante la menopausia y pueden incluir sofocos , sudores nocturnos , piel seca , sequedad vaginal , menstruación irregular o ausente , ansiedad , depresión , confusión mental , irritabilidad, nerviosismo, disminución de la libido y aumento de los trastornos autoinmunes . [9] La sensación de shock y angustia al ser informado del diagnóstico puede ser abrumadora. [1] La terapia hormonal con estrógenos y progesterona es el tratamiento de primera línea y se asocia con una mejoría de los síntomas y posiblemente una mejoría en otros parámetros como la densidad ósea, la mortalidad y el riesgo cardiovascular. [10] El tratamiento general es para los síntomas, la protección ósea y la salud mental . [1] [11] Aunque entre el 5 y el 10% de las mujeres con IOP pueden ovular esporádicamente y quedar embarazadas sin tratamiento, [12] otras pueden utilizar tecnología de reproducción asistida , incluida la fertilización in vitro y la donación de óvulos [13] o decidir adoptar o permanecer sin hijos. . [14]
Las causas del IOP son heterogéneas y se desconocen en el 90% de los casos. [6] Puede estar asociado con causas genéticas , enfermedades autoinmunes , deficiencia enzimática , infección, factores ambientales , radiación o cirugía en un 10%. [15] Entre dos y cinco por ciento de las mujeres con POI y una premutación en FMR1 , una anomalía genética, tienen riesgo de tener un hijo con síndrome de X frágil , la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria . [8] [6]
El diagnóstico se basa en edades menores de 40 años, amenorrea y niveles elevados de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero . [4] Los niveles séricos típicos de FSH en pacientes con IOP se encuentran en el rango posmenopáusico. [2] El tratamiento variará dependiendo de los síntomas. Puede incluir terapia de reemplazo hormonal, control de la fertilidad y apoyo psicosocial, así como exámenes anuales de la función tiroidea y suprarrenal . [dieciséis]
Los signos y síntomas de la IOP pueden verse como parte de una serie de cambios que conducen a la menopausia. [7] La IOP contrasta con la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, el grado de los síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. [8] Como algunas mujeres conservan la función ovárica parcial, los síntomas pueden no ser tan graves como los de la menopausia normal. [8] En otros, particularmente con depresión coexistente, los síntomas como la disminución de la calidad de vida pueden ser graves. [9]
Hormonalmente, la IOP se define por niveles anormalmente bajos de estrógeno y niveles altos de FSH , lo que demuestra que los ovarios ya no responden a la FSH circulante produciendo estrógeno y desarrollando óvulos fértiles. Es probable que los ovarios parezcan más pequeños de lo normal. [ cita médica necesaria ] La edad de aparición puede ser tan temprana como los 11 años. [17] La IOP puede verse como parte de una serie de cambios que conducen a la menopausia [7] que difieren de la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, el grado de los síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. [8] Un problema contrastante puede ser cuando una niña nunca comienza a menstruar debido a una condición genética que causa amenorrea primaria. [15]
La causa de la IOP es idiopática en el 39-67% de los casos. [10] Algunos casos de IOP se atribuyen a trastornos autoinmunes como ooforitis autoinmune , [19] tiroiditis de Hashimoto , enfermedad de Addison , diabetes mellitus tipo I , anemia perniciosa , trastornos genéticos como el síndrome de Turner y el síndrome de X frágil , defectos metabólicos y alteraciones enzimáticas. defectos. [15] Un estudio mostró una fuerte correlación entre la incidencia de POI y ciertas variantes en el gen de la inhibina alfa . [20] La quimioterapia y los tratamientos de radiación (especialmente la radiación dirigida a la pelvis) para el cáncer a veces pueden causar IOP. El efecto de la quimioterapia o la radiación es variable y en un modelo de ratón, con resultados consistentes con observaciones en humanos, la ciclofosfamida puede resultar en una reducción del 87% en los folículos primordiales 72 horas después de la administración. [15] Las mujeres que se han sometido a una histerectomía tienden a pasar por la menopausia temprana y tienen un riesgo casi dos veces mayor de sufrir IOP. [15] Casi cualquier cirugía pélvica tiene el potencial de dañar el ovario al afectar su suministro de sangre o causar inflamación en el área que resulta en IOP, especialmente la cirugía de los ovarios mismos (por ejemplo, para el tratamiento de quistes ováricos o endometriosis ). [15] [10] Ciertas toxinas ambientales como ftalatos , bisfenoles y dioxinas también están asociadas con la IPO. [10] Ciertas enfermedades infecciosas, como las paperas o el VIH , también pueden dañar los ovarios y provocar IOP. [10]
Las mujeres que han heredado la galactosemia clásica ( intolerancia a la galactosa ) pueden desarrollar insuficiencia ovárica primaria. [21]
Los mecanismos patogénicos de la IOP son muy heterogéneos y se pueden dividir en cuatro categorías principales: defecto de la migración folicular en las primeras etapas de la embriogénesis; una disminución temprana de los folículos primordiales; aumento de la muerte folicular; y alteración de la maduración o reclutamiento de folículos primordiales. [15] Esto da como resultado una disminución del suministro general de óvulos de los ovarios que normalmente dura hasta una edad promedio de 51 años para la edad de menopausia apropiada para la edad . [22]
Las causas genéticas, como el síndrome de Turner, tienen un desarrollo ovárico inicial, pero luego los ovarios se degeneran rápidamente durante la vida prenatal, lo que a menudo conduce a una disgenesia gonadal con ovarios en raya. En aquellos casos en los que la IOP se asocia con autoinmunidad suprarrenal, el examen histológico casi siempre confirma la presencia de una ooforitis autoinmunitaria en la que los folículos son infiltrados por linfocitos, células plasmáticas y macrófagos que atacan principalmente a las células productoras de esteroides y eventualmente provocan un agotamiento folicular. [15]
En algunas mujeres, la FSH puede unirse al sitio del receptor de FSH, pero permanecer inactiva. Al reducir los niveles endógenos de FSH con etinilestradiol (EE) o con GnRH-a, los sitios receptores quedan libres y el tratamiento con FSH recombinante exógena activa los receptores y puede ocurrir un crecimiento normal del folículo y la ovulación. [23] [24] (Dado que el nivel sérico de la hormona antimülleriana (AMH) se correlaciona con el número de folículos primordiales restantes, algunos investigadores creen que los dos fenotipos anteriores se pueden distinguir midiendo los niveles séricos de AMH. [25]
Las asociaciones genéticas incluyen trastornos genéticos, [8] enfermedades autoinmunes, [3] defectos enzimáticos, [15] y ovarios resistentes. [8]
Las mutaciones en FOXL2 causan blefarofimosis, ptosis y síndrome de epicanto inverso (BPES). La insuficiencia ovárica prematura es parte de la variante BPES tipo I del síndrome, pero no de la variante BPES tipo II. [26]
La proteína BRCA1 juega un papel esencial en la reparación de roturas de la doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga . Las mujeres con una mutación germinal en BRCA1 tienden a tener menopausia prematura, como lo demuestra la amenorrea final que aparece a una edad más temprana. [27] Las mutaciones en BRCA1 están asociadas con PDI ocultos. [28] El deterioro de la reparación de las roturas de la doble cadena del ADN debido a un defecto en BRCA1 conduce al envejecimiento ovárico prematuro tanto en ratones como en humanos. [29]
Además de BRCA1, el complejo proteico MCM8 -MCM9 también desempeña un papel crucial en la reparación recombinacional de las roturas de la doble cadena del ADN. [30] En humanos, una mutación MCM8 puede dar lugar a insuficiencia ovárica prematura, así como a inestabilidad cromosómica . [31] Las mutaciones MCM9, así como MCM8, también están asociadas con insuficiencia ovárica e inestabilidad cromosómica . [32] [33] Es probable que el complejo MCM8-MCM9 sea necesario para la reparación recombinacional homóloga de las roturas de la doble hebra del ADN que están presentes durante la etapa paquiteno de la meiosis I. En mujeres homocigotas para mutaciones MCM8 o MCM9, la falla en la reparación de las roturas aparentemente conduce a la muerte de los ovocitos y a ovarios pequeños o ausentes . [31] [32]
El diagnóstico se basa en edad menor de cuarenta años, amenorrea y dos niveles elevados de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero y niveles reducidos de estrógeno en intervalos de un mes. [10] La hipófisis anterior secreta FSH y LH en niveles altos para tratar de aumentar los niveles bajos de estrógeno que se deben a la disfunción de los ovarios. La FSH típica en pacientes con IOP es superior a 40 mlU/ml (rango posmenopáusico). [2] La evaluación de la amenorrea para otras causas comunes incluye verificar una prueba de embarazo en sangre , verificar el nivel de prolactina , ya que los prolactinomas o ciertos medicamentos pueden aumentar los niveles de prolactina y provocar amenorrea, y verificar el nivel de tirotropina (hormona tiroidea), ya que el hipotiroidismo puede causar amenorrea. [10] También se recomienda un cariotipo (para evaluar el síndrome de Turner ) y un análisis de portador de premutación de X frágil, y posiblemente se justifiquen pruebas genéticas adicionales en función de los antecedentes familiares de amenorrea o menopausia temprana o signos y síntomas de un trastorno genético. [10]
Entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres con IOP pueden quedar embarazadas sin tratamiento. [12] Hasta 2016, no se ha encontrado que ningún tratamiento de fertilidad aumente efectivamente la fertilidad en mujeres con POI, y el uso de óvulos de donantes con fertilización in vitro (FIV) y la adopción son un medio para lograr la paternidad para las mujeres con POI. [13] Algunas mujeres con IOP eligen vivir sin tener hijos. [14]
Los investigadores han investigado el uso de una hormona llamada dehidroepiandrosterona (DHEA) en mujeres con IOP para aumentar las tasas de embarazo espontáneo. [34] [35] Los resultados de estudios sobre DHEA en 2010 indicaron que la DHEA puede aumentar los embarazos concebidos espontáneamente, disminuir las tasas de abortos espontáneos y mejorar las tasas de éxito de la FIV en mujeres con POI. [36] Esto incluye a las mujeres remitidas para donación de óvulos o subrogación en 2009. [37] En 2018, no hubo una mejora significativa en la función ovárica a los 12 meses con suplementación de DHEA en mujeres con IOP. [35] Dado que los posibles beneficios y riesgos de la suplementación con testosterona y DHEA no son concluyentes, se justifican estudios aleatorios a más largo plazo para mujeres y niñas con IOP. [38]
La criopreservación del tejido ovárico se puede realizar en niñas prepúberes con riesgo de insuficiencia ovárica prematura, y este procedimiento es tan factible y seguro como procedimientos quirúrgicos comparables en niños. [39]
En 2013, Kawamura en Japón y sus colaboradores de la Universidad de Stanford publicaron el tratamiento de la infertilidad de pacientes con IOP mediante la fragmentación de los ovarios seguida de un tratamiento in vitro de fragmentos de ovario con activadores de fosfatidilinositol-3 quinasa para mejorar la vía AKT seguido de un autoinjerto. Promovieron con éxito el crecimiento de los folículos, recuperaron ovocitos maduros y realizaron una fertilización in vitro. Tras la transferencia de embriones, nació un bebé sano. [40] [41] Una revisión de 2020 cubrió variaciones que incluyen activadores de fosfatidilinositol-3 quinasa para mejorar la vía AKT, fragmentación de la corteza ovárica, combinación de esos dos en activación in vitro (IVA) e IVA sin fármacos. Se necesitan dos laparoscopias en IVA convencional y una en IVA libre de fármacos. [40]
Las mujeres con IOP pueden desarrollar síntomas de deficiencia de estrógenos, incluidos sofocos vasomotores y sequedad vaginal que responden al reemplazo fisiológico de hormonas. [9] [4] La mayoría de las autoridades recomiendan que este reemplazo hormonal continúe hasta los 50 años, la edad normal de la menopausia. El principal régimen de reemplazo hormonal recomendado implica la administración diaria de estradiol mediante un parche cutáneo o un anillo vaginal. Este enfoque reduce el riesgo de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda al evitar el efecto de primer paso en el hígado inducido por la terapia con estrógenos orales. [4] [42] El parche transdérmico de estradiol también proporciona el reemplazo mediante infusión constante en lugar de bolo cuando se toman píldoras diarias. [42]
Las preocupaciones sobre los suplementos de estrógeno se abordan en Los Criterios médicos de elegibilidad para el uso de anticonceptivos de EE. UU., 2010, que brindan orientación sobre la seguridad de los métodos anticonceptivos e incluyen orientación para afecciones asociadas con un mayor riesgo de trombosis, como el posparto, antecedentes de trombosis, mutaciones trombogénicas, lupus eritematoso sistémico , diabetes e hipertensión. [43] También existe un mayor riesgo con valvulopatías cardíacas y miocardiopatía . [44]
Para evitar el desarrollo de cáncer de endometrio, las mujeres jóvenes que toman reemplazo de estradiol también deben tomar una progestina de forma cíclica y regular. La mayor evidencia respalda el uso de acetato de medroxiprogesterona por día durante los días uno al 12 de cada mes calendario. Esto inducirá ciclos menstruales regulares y predecibles. Es importante que las mujeres que toman este régimen mantengan un calendario menstrual. Si la próxima menstruación esperada se retrasa, es importante hacerse una prueba de embarazo. Si esto es positivo, la mujer debe dejar de tomar el reemplazo hormonal. Aproximadamente del 5 al 10% de las mujeres con IOP confirmada conciben un embarazo después del diagnóstico sin intervención médica. [4]
En estudios observacionales, la terapia de reemplazo hormonal en mujeres con insuficiencia ovárica primaria y otras causas de menopausia temprana se asoció con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular , aumento de la densidad ósea y reducción de la mortalidad. [10]
La insuficiencia ovárica primaria se asocia con comorbilidades asociadas con la menopausia, incluida la osteoporosis (disminución de la densidad ósea), que afecta a casi todas las mujeres con IOP debido a una insuficiencia de estrógeno . También existe un mayor riesgo de enfermedad cardíaca , [8] hipotiroidismo como la tiroiditis de Hashimoto , la enfermedad de Addison y otros trastornos autoinmunes. [45]
Las palabras más comunes que usan las mujeres para describir cómo se sintieron en las dos horas posteriores al diagnóstico de IOP son "devastadas", "conmocionadas" y "confundidas". [1] [46] El diagnóstico es más que infertilidad y afecta el bienestar físico y emocional de la mujer. [4] Los pacientes enfrentan el shock agudo del diagnóstico, el estigma asociado de infertilidad, el dolor por la muerte de los sueños, la ansiedad y la depresión por la interrupción de los planes de vida, la confusión en torno a la causa, la vergüenza, la inseguridad y la baja autoestima, la ira en reflejo de la decepción por el sistema médico, los síntomas de la deficiencia de estrógenos, la preocupación por las posibles secuelas médicas asociadas, como la reducción de la densidad ósea y el riesgo cardiovascular , y el futuro incierto que crean todos estos factores. [1] [4] [6] Las mujeres diagnosticadas con IOP en sus 20 años han informado de manera desproporcionada haber experimentado desdén, prejuicios y "no ser tomadas en serio" por los profesionales de la salud. [47]
Algunos han abogado por la formación de un registro de pacientes, así como de un consorcio de investigación comunitario con atención integral para comprender mejor la etiología y el tratamiento de la afección, incluido el tratamiento de sus efectos psicológicos. [7] Las mujeres con POI perciben un menor apoyo social que las mujeres de control, por lo que se esperaría que la creación de una comunidad de práctica confiable para ellas mejorara su bienestar. Además, contar con ese apoyo social suele ayudar a reducir el estrés y tener mejores habilidades de afrontamiento. [47] [48] [49] [50] Es importante conectar a las mujeres con IOP con un equipo de atención colaborativa adecuado porque la afección se ha asociado claramente con el suicidio relacionado con el estigma de la infertilidad. [49] Se sabe que las tasas de suicidio aumentan en mujeres que experimentan infertilidad. [51]
La prevalencia aumenta con la edad y es aproximadamente de 1 de cada 10.000 mujeres menores de 20 años, 1 de cada 1.000 mujeres menores de 30 años y uno por ciento a los 40 años. [6] [52] Ocurre en el 3,7% de las mujeres en todo el mundo y en el 1% de las mujeres. mujeres en los Estados Unidos. En Estados Unidos, la incidencia es del 1% en mujeres blancas, del 1,4% en mujeres negras e hispanas, y se observan tasas más bajas en mujeres chinas y japonesas, del 0,5% y 0,1% respectivamente. [10]
Fuller Albright et al. en 1942 informaron un síndrome con amenorrea, deficiencia de estrógenos, niveles de FSH menopáusicos y baja estatura. Utilizaron el término "insuficiencia ovárica primaria" para distinguir la IOP de la insuficiencia ovárica secundaria a una falla primaria de la FSH pituitaria y otras secreciones hormonales. [53] [54] El IOP se ha descrito como un término más preciso y menos estigmatizante que la insuficiencia ovárica prematura [4] o la menopausia prematura. [4] [11]
El capítulo 28 de la obra de principios de la dinastía Qing Fù Qīngzhǔ Nǚkē (《傅青主女科》Ginecología de Fù Qīngzhǔ ) describe la causa y el tratamiento adecuado de la menopausia prematura. 年未老经水断 (niánwèilǎo jīngshuǐduàn) se define como 'corte de agua menstrual aún no viejo'. [55]
Cada capítulo científico comienza con una viñeta clínica: 1. "¡Casi me caigo de la silla!" 2. "No podía dejar de llorar..." 3. "Me sentía como una anciana". 4. "¡Genial! ¡Más malas noticias!" 5. "...solo mira lo que pasó y ten esperanza". 6. "Te empujas a través de la niebla que hay en tu cabeza". 7. "Me sorprendió. Teniendo en cuenta que sólo tenía 28 años..." 8. "Ella está abrumada y angustiada". 9. "A pesar de esta devastación..." 10. "...algunas mujeres tienen respuestas de humor más pronunciadas a los cambios hormonales que otras". 11. "...¿podría un científico crear más <óvulos> a partir de una biopsia de piel?... Seguramente, este tipo de tecnología debería existir en alguna parte". y 12. "...sudores nocturnos, alteraciones graves del sueño, ojos secos y pérdida de memoria".
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