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Acetilcisteína

La N -acetilcisteína , también conocida como acetilcisteína y NAC , es un medicamento que se utiliza para tratar la sobredosis de paracetamol (acetaminofén) y para aflojar la mucosidad espesa en personas con trastornos broncopulmonares crónicos como la neumonía y la bronquitis . [9] Se ha utilizado para tratar el lactobezoar en bebés. Se puede tomar por vía intravenosa , oral (tragar por la boca) o inhalar como una niebla . [9] [ aclaración necesaria ] También se utiliza a veces como suplemento dietético . [12] [13]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y vómitos cuando se toma por vía oral. [9] Ocasionalmente, la piel puede enrojecerse y picar con cualquier vía de administración. [9] También puede ocurrir un tipo de anafilaxia no inmune . [9] Parece ser seguro durante el embarazo. [9] Para la sobredosis de paracetamol, funciona aumentando el nivel de glutatión , un antioxidante que puede neutralizar los productos de degradación tóxicos del paracetamol. [9] Cuando se inhala, actúa como un mucolítico al disminuir el espesor de la mucosidad. [14]

La acetilcisteína fue patentada inicialmente en 1960 y entró en uso médico en 1968. [15] [16] [17] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [18] [19] Está disponible como medicamento genérico . [20]

Los aminoácidos que contienen azufre, cisteína y metionina, se oxidan más fácilmente que los demás aminoácidos. [21] [22]

Usos

Usos médicos

Antídoto contra la sobredosis de paracetamol

Existen formulaciones intravenosas y orales de acetilcisteína disponibles para el tratamiento de la sobredosis de paracetamol (acetaminofén). [23] Cuando se toma paracetamol en grandes cantidades, un metabolito menor llamado N -acetil- p -benzoquinona imina ( NAPQI ) se acumula dentro del cuerpo. Normalmente se conjuga con glutatión , pero cuando se toma en exceso, las reservas de glutatión del cuerpo no son suficientes para desactivar el NAPQI tóxico. Este metabolito queda entonces libre para reaccionar con enzimas hepáticas clave, dañando así las células hepáticas . Esto puede provocar daño hepático grave e incluso la muerte por insuficiencia hepática aguda .

En el tratamiento de la sobredosis de paracetamol (acetaminofén), la acetilcisteína actúa para mantener o reponer las reservas de glutatión agotadas en el hígado y mejorar el metabolismo no tóxico del paracetamol. [24] Estas acciones sirven para proteger las células hepáticas de la toxicidad del NAPQI. Es más eficaz para prevenir o reducir la lesión hepática cuando se administra dentro de las 8 a 10 horas posteriores a la sobredosis. [24] Las investigaciones sugieren que la tasa de toxicidad hepática es de aproximadamente el 3 % cuando la acetilcisteína se administra dentro de las 10 horas posteriores a la sobredosis. [23]

Aunque la acetilcisteína intravenosa y oral son igualmente eficaces para esta indicación, la administración oral generalmente es mal tolerada debido a la mayor dosis requerida para superar su baja biodisponibilidad oral , [25] su mal sabor y olor, y una mayor incidencia de efectos adversos cuando se toma por vía oral, particularmente náuseas y vómitos. Estudios farmacocinéticos previos de acetilcisteína no consideraron la acetilación como una razón para la baja biodisponibilidad de la acetilcisteína. [26] La acetilcisteína oral es idéntica en biodisponibilidad a los precursores de cisteína. [26] Sin embargo, del 3% al 6% de las personas a las que se les administra acetilcisteína intravenosa muestran una reacción alérgica grave similar a la anafilaxia , que puede incluir dificultad respiratoria extrema (debido a broncoespasmo ), una disminución de la presión arterial , erupción cutánea, angioedema y, a veces, también náuseas y vómitos. [27] Las dosis repetidas de acetilcisteína intravenosa harán que estas reacciones alérgicas empeoren progresivamente en estas personas.

Varios estudios han descubierto que esta reacción similar a la anafilaxia ocurre con mayor frecuencia en personas que reciben acetilcisteína intravenosa a pesar de que los niveles séricos de paracetamol no son lo suficientemente altos como para considerarse tóxicos. [28] [29] [30] [31]

Agente mucolítico

La acetilcisteína exhibe propiedades mucolíticas , lo que significa que reduce la viscosidad y adhesividad del moco . Este efecto terapéutico se logra a través de la escisión de los enlaces disulfuro [32] dentro de las mucoproteínas ( mucinas fuertemente reticuladas ), [33] disminuyendo así la viscosidad del moco y facilitando su eliminación del tracto respiratorio. Este mecanismo es particularmente beneficioso en condiciones caracterizadas por moco excesivo o espesado, [34] como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis quística, la rinitis o la sinusitis. [35] La acetilcisteína se puede administrar como parte de una molécula compleja, acetilcisteína glicinato de tiamfenicol , que también contiene tiamfenicol , un antibiótico. [36]

Pulmones

La acetilcisteína inhalada se ha utilizado como terapia mucolítica , además de otras terapias, en afecciones respiratorias con producción excesiva y/o espesa de moco. También se utiliza en el posoperatorio, como ayuda diagnóstica y en el cuidado de traqueotomías . Puede considerarse ineficaz en la fibrosis quística . [37] Una revisión Cochrane de 2013 sobre fibrosis quística no encontró evidencia de beneficio. [38]

La acetilcisteína se utiliza en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva como tratamiento adyuvante. [39] [40] [41]

Otros usos

La acetilcisteína se ha utilizado para formar complejos con paladio , para facilitar su disolución en agua. Esto ayuda a eliminar el paladio de los fármacos o precursores sintetizados mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio . [42] La N -acetilcisteína se puede utilizar para proteger el hígado. [43]

Uso microbiológico

La acetilcisteína se puede utilizar en el método de Petroff de licuefacción y descontaminación del esputo , en preparación para la recuperación de micobacterias . [44] También muestra una actividad antiviral significativa contra los virus de la influenza A. [ 45]

La acetilcisteína tiene propiedades bactericidas y descompone las biopelículas bacterianas de patógenos clínicamente relevantes, incluidos Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis , Enterobacter cloacae , Staphylococcus epidermidis y Klebsiella pneumoniae . [46]

Efectos secundarios

Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia para las formulaciones intravenosas de acetilcisteína son erupción cutánea, urticaria y picazón . [24]

Los efectos adversos de las formulaciones inhalatorias de acetilcisteína incluyen náuseas, vómitos, estomatitis , fiebre, rinorrea , somnolencia, sensación de humedad, opresión en el pecho y broncoconstricción. Aunque es poco frecuente, se ha informado que el broncoespasmo ocurre de manera impredecible en algunos pacientes. [47]

Se han informado efectos adversos de las formulaciones orales de acetilcisteína que incluyen náuseas, vómitos, sarpullido y fiebre. [47]

Grandes dosis en un modelo de ratón mostraron que la acetilcisteína podría potencialmente causar daño al corazón y a los pulmones . [48] Encontraron que la acetilcisteína se metabolizaba a S -nitroso- N -acetilcisteína (SNOAC ), que aumentóla presión arterialen los pulmones yel ventrículo derechodel corazón (hipertensión de la arteria pulmonar) enratonestratados con acetilcisteína. El efecto fue similar al observado después de una exposición de 3 semanas a un entorno privado de oxígeno (hipoxia). Los autores también encontraron que SNOAC indujo una respuesta similar a la hipoxia en laexpresiónde variosgenestanto in vitro como in vivo . Las implicaciones de estos hallazgos para el tratamiento a largo plazo con acetilcisteína aún no se han investigado. La dosis utilizada por Palmer y colegas fue dramáticamente más alta que la utilizada en humanos, el equivalente a unos 20 gramos por día.[48]En humanos, se ha observado que dosis mucho más bajas (600 mg por día) contrarrestan cierta disminución relacionada con la edad en larespuesta ventilatoria hipóxica,como se probó induciendohipoxia.[49]

Aunque la N -acetilcisteína previno el daño hepático en ratones cuando se tomó antes del alcohol, cuando se tomó cuatro horas después del alcohol empeoró el daño hepático de manera dependiente de la dosis. [50]

Farmacología

Farmacodinamia

La acetilcisteína actúa como profármaco de la L -cisteína , un precursor del antioxidante biológico glutatión . Por lo tanto, la administración de acetilcisteína repone las reservas de glutatión. [51]

La L-cisteína también sirve como precursor de la cistina , que a su vez sirve como sustrato para el antiportador cistina-glutamato en los astrocitos ; por lo tanto , hay una creciente liberación de glutamato en el espacio extracelular. Este glutamato a su vez actúa sobre los receptores mGluR 2/3 y, a dosis más altas de acetilcisteína, mGluR 5. [57] [58] La acetilcisteína puede tener otras funciones biológicas en el cerebro, como la modulación de la liberación de dopamina y la reducción de la formación de citocinas inflamatorias posiblemente a través de la inhibición de NF-κB y la modulación de la síntesis de citocinas. [55] Estas propiedades, junto con la reducción del estrés oxidativo y el restablecimiento del equilibrio glutamatérgico, conducirían a un aumento de los factores de crecimiento, como el factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), y la regulación de la muerte celular neuronal a través de la expresión del linfoma de células B 2 ( BLC-2 ). [59]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la acetilcisteína es relativamente baja debido al extenso metabolismo de primer paso en la pared intestinal y el hígado. Varía entre el 6% y el 10%.

La administración intravenosa de acetilcisteína evita el metabolismo de primer paso, lo que da como resultado una biodisponibilidad mayor en comparación con la administración oral. La administración intravenosa de acetilcisteína garantiza una biodisponibilidad cercana al 100%, ya que ingresa directamente al torrente sanguíneo.

La acetilcisteína se metaboliza ampliamente en el hígado, la CYP450 es mínima, la excreción urinaria es del 22 al 30% con una vida media de 5,6 horas en adultos y 11 horas en recién nacidos. [ cita médica necesaria ]

Química

La acetilcisteína es el derivado N - acetilado del aminoácido L -cisteína, y es un precursor en la formación del antioxidante glutatión en el organismo. El grupo tiol (sulfhidrilo) le confiere efectos antioxidantes y es capaz de reducir los radicales libres .

La N -acetil- L -cisteína es soluble en agua y alcohol, y prácticamente insoluble en cloroformo y éter. [60]

Es un polvo blanco a blanco con un tono amarillo claro y tiene un p K a de 9,5 a 30 °C. [11]

Sociedad y cultura

La acetilcisteína se estudió por primera vez como fármaco en 1963. Amazon eliminó la acetilcisteína de la venta en los EE. UU. en 2021, debido a las afirmaciones de la FDA de que estaba clasificada como un fármaco en lugar de un suplemento. [61] [62] [63] [64] En abril de 2022, la FDA publicó un borrador de orientación sobre la política de la FDA con respecto a los productos etiquetados como suplementos dietéticos que contienen N -acetil- L -cisteína. [65] Posteriormente, Amazon volvió a incluir los productos NAC en el listado a partir de agosto de 2022. [66]

Investigación

Si bien se han investigado muchos antioxidantes para tratar una gran cantidad de enfermedades al reducir el efecto negativo del estrés oxidativo , la acetilcisteína es uno de los pocos que ha arrojado resultados prometedores y actualmente ya está aprobado para el tratamiento de la sobredosis de paracetamol. [67]

Riñón y vejiga

Se cree ampliamente que la N -acetilcisteína previene los efectos adversos de la ketamina a largo plazo en la vejiga y los riñones, y hay cada vez más evidencia que respalda esto. [82]

La evidencia sobre el beneficio de la acetilcisteína para prevenir la enfermedad renal inducida por radiocontraste es mixta. [83]

La acetilcisteína se ha utilizado para la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida , aunque generalmente se prefiere el mesna debido a la capacidad de la acetilcisteína de disminuir la eficacia de la ciclofosfamida. [84]

Psiquiatría

La acetilcisteína se ha estudiado para los principales trastornos psiquiátricos, [85] [59] [55] [69] incluido el trastorno bipolar , [85] el trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia . [59] [55]

También existe evidencia tentativa de la N -acetilcisteína en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , autismo , trastorno obsesivo-compulsivo , [86] adicciones a drogas específicas ( cocaína ), neuropatía inducida por drogas , tricotilomanía , trastorno de excoriación y una cierta forma de epilepsia ( mioclónica progresiva ). [59] [55] [87] La ​​evidencia preliminar mostró eficacia en el trastorno de ansiedad , trastorno por déficit de atención con hiperactividad y lesión cerebral traumática leve , aunque se requieren estudios confirmatorios. [87] [88] [89] [90] La evidencia tentativa también apoya el uso en el trastorno por consumo de cannabis . [91]

También se está estudiando su uso como tratamiento del comportamiento repetitivo centrado en el cuerpo . [92] [93]

Adicción

La evidencia hasta la fecha no respalda la eficacia de la N -acetilcisteína en el tratamiento de las adicciones al juego , la metanfetamina o la nicotina . [87] Con base en evidencia limitada, la NAC parece normalizar la neurotransmisión de glutamato en el núcleo accumbens y otras estructuras cerebrales, en parte al regular positivamente la expresión del transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EAAT2), también conocido como transportador de glutamato 1 (GLT1), en individuos con adicción. [78] Si bien se ha demostrado que la NAC modula la neurotransmisión de glutamato en humanos adultos adictos a la cocaína , la NAC no parece modular la neurotransmisión de glutamato en humanos adultos sanos. [78] Se ha planteado la hipótesis de que la NAC ejerce efectos beneficiosos a través de su modulación de la neurotransmisión de glutamato y dopamina, así como de sus propiedades antioxidantes. [55]

Trastorno bipolar

En el trastorno bipolar , la N -acetilcisteína se ha reutilizado como una estrategia de refuerzo para los episodios depresivos a la luz del posible papel de la inflamación en la patogénesis de los trastornos del estado de ánimo . No obstante, la evidencia metaanalítica muestra que la N -acetilcisteína adicional fue más eficaz que el placebo solo para reducir las puntuaciones en las escalas de depresión (evidencia de baja calidad), sin efectos positivos en los resultados de respuesta y remisión, lo que limita su posible papel en la práctica clínica hasta la fecha. [85] [94]

COVID-19

Se ha estudiado la acetilcisteína como posible tratamiento para la COVID-19 . [95] [96] [97]

Se ha descubierto que una combinación de guanfacina y N -acetilcisteína disipa la “ niebla mental ” de ocho pacientes con COVID prolongada , según los investigadores. [98]

Se sospecha que una combinación de glicina y N -acetilcisteína tiene el potencial de reponer de forma segura los niveles de glutatión agotados en pacientes con COVID-19. [99]

Enlaces externos

Referencias

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