Interacciones farmacológicas con el jugo de pomelo
Algunos jugos de frutas y frutas pueden interactuar con numerosos medicamentos, en muchos casos causando efectos adversos . [1] El efecto está más estudiado con la toronja y el jugo de toronja , [1] pero se han observado efectos similares con ciertas otras frutas cítricas . [1] [2] [3] [4]
Una toronja entera o un vaso pequeño (200 ml, 6,8 onzas líquidas estadounidenses) de jugo de toronja pueden causar toxicidad por sobredosis de medicamentos. [1] La fruta consumida tres días antes de la medicación aún puede tener efecto. [5] Los riesgos relativos de los diferentes tipos de frutas cítricas no se han estudiado sistemáticamente. [1] Los medicamentos afectados suelen tener una etiqueta auxiliar que dice "No tomar con toronja" en el envase, y la interacción se detalla en el prospecto. [6] También se recomienda a las personas que pregunten a su médico o farmacéutico sobre las interacciones farmacológicas. [6 ] Sin embargo, algunos expertos creen que para la mayoría de los pacientes, evitar por completo la toronja no está justificado. [7]
Aunque un estudio de cohorte prospectivo de mujeres de mediana edad indicó que algunos alimentos ricos en flavonoides están asociados con una reducción de la mortalidad por todas las causas , el consumo frecuente de pomelo se asoció con un pequeño aumento de la mortalidad por todas las causas, posiblemente debido a las interacciones farmacológicas clínicamente significativas de los componentes no flavonoides. [8]
Historia
El efecto del jugo de pomelo con respecto a la absorción de fármacos fue descubierto originalmente en 1989 por un grupo dirigido por el farmacólogo David Bailey . Su primer informe clínico publicado sobre las interacciones de la toronja con medicamentos fue en 1991. [9] El efecto fue descubierto por primera vez accidentalmente en 1989, cuando una prueba de interacciones de medicamentos con alcohol utilizó jugo de pomelo para ocultar el sabor del etanol. [9] [10] Una revisión médica de 2005 recomendó a los pacientes evitar todos los jugos cítricos hasta que una investigación más exhaustiva aclare los riesgos. [11] Se informó en 2008 que se habían observado efectos similares con el jugo de manzana. [2] [12] [13]
Los efectos son causados por las furanocumarinas (y, en menor medida, los flavonoides ), que son compuestos producidos por muchas plantas, incluyendo, entre otras, la toronja. [18] Estos productos químicos inhiben las enzimas metabolizadoras de fármacos clave , como el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). CYP3A4 es una enzima metabolizadora de casi el 50 % de los fármacos y se encuentra en el hígado y en las células epiteliales del intestino delgado. [19] Los derivados orgánicos de la furanocumarina interfieren con la enzima hepática e intestinal CYP3A4 y pueden ser responsables de los efectos de la toronja sobre la enzima. [20] Las isoformas del citocromo afectadas por los componentes de la toronja también incluyen CYP1A2 , CYP2C9 y CYP2D6 , [21] [22] [23] [24 ] [25] pero CYP3A4 es la principal enzima CYP en el intestino. [26]
La inhibición de enzimas puede tener dos efectos diferentes:
La inhibición mediada por el jugo de pomelo de las enzimas que metabolizan el fármaco en un metabolito inactivo conduce a dosis demasiado altas del fármaco en el cuerpo [27]
La inhibición mediada por el jugo de pomelo de las proteínas de transporte de membrana desde el intestino hasta la sangre, o la inhibición de las enzimas que activan un profármaco a un metabolito activo, conduce a dosis insuficientes del fármaco en el cuerpo, lo que resulta en la pérdida del efecto terapéutico [27].
La toronja o el jugo de toronja también pueden reducir la absorción de muchos fármacos al inhibir el transporte a través de las membranas celulares, por los transportadores P-glicoproteína (un miembro de la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) ) y miembros de la familia de transportadores de aniones orgánicos . [26] [7] Sin embargo, estos transportadores parecen tener un efecto mínimo en la exposición sistémica de los fármacos a los que afectan. [7] Muchos fármacos se ven afectados por el consumo de jugo de cítricos. Cuando se inhibe la enzima metabolizadora, menos fármaco será metabolizado por ella en las células epiteliales. [19] Esta interacción es particularmente peligrosa cuando el fármaco en cuestión tiene un índice terapéutico bajo , de modo que un pequeño aumento en la concentración sanguínea puede ser la diferencia entre el efecto terapéutico y la toxicidad. El jugo de cítricos inhibe la enzima solo dentro de los intestinos si se consume en pequeñas cantidades. Cuando se consumen cantidades mayores, también pueden inhibir la enzima en el hígado. La inhibición de la enzima hepática puede provocar un aumento adicional de la potencia y una vida media metabólica prolongada (vida media metabólica prolongada para todas las formas de administración del fármaco). [28]
Duración y tiempo
Interacciones metabólicas
Las interacciones entre pomelo y fármacos que afectan el metabolismo presistémico (es decir, el metabolismo que ocurre antes de que el fármaco entre en la sangre) de los fármacos tienen una duración de acción diferente a las interacciones que funcionan por otros mecanismos, como la absorción, que se analizan a continuación. [19]
La interacción es mayor cuando el jugo se ingiere con el fármaco o hasta 4 horas antes del fármaco. [1] [5] [29]
La inhibición se produce en el revestimiento de los intestinos, no en el hígado. [30] Los efectos perduran porque la inhibición mediada por el pomelo de las enzimas que metabolizan fármacos, como la CYP3A4 , es irreversible ; [30] es decir, una vez que el pomelo ha "roto" la enzima, las células intestinales deben producir más enzima para restaurar su capacidad de metabolizar los fármacos que la enzima utiliza para metabolizar. [19] Se necesitan alrededor de 24 horas para recuperar el 50% de la actividad enzimática basal de la célula y pueden pasar 72 horas para que la actividad enzimática vuelva por completo a la basal. Por esta razón, simplemente separar el consumo de cítricos y los medicamentos que se toman a diario no evita la interacción farmacológica. [5]
Interacciones de absorción
Para los medicamentos que interactúan debido a la inhibición de OATP (polipéptidos transportadores de aniones orgánicos) , se necesita un período de tiempo relativamente corto para evitar esta interacción, y un intervalo de 4 horas entre el consumo de pomelo y el medicamento debería ser suficiente. [19] [31] Para los medicamentos vendidos recientemente en el mercado, los medicamentos tienen páginas de información (monografías) que brindan información sobre cualquier interacción potencial entre un medicamento y el jugo de pomelo. [19] Debido a que existe un número creciente de medicamentos que se sabe que interactúan con los cítricos, [1] los pacientes deben consultar a un farmacéutico o médico antes de consumir cítricos mientras toman sus medicamentos.
Fruta afectada
La toronja no es la única fruta cítrica que puede interactuar con los medicamentos. [1] [2] [3] [4] Una revisión médica recomendó a los pacientes evitar todos los cítricos. [11]
Hay tres formas de comprobar si una fruta interactúa con los medicamentos:
Probar una combinación de fármaco y fruta en humanos [11]
Pruebe químicamente una fruta para detectar la presencia de compuestos polifenólicos interactuantes.
Analizar genéticamente una fruta para determinar los genes necesarios para producir los compuestos polifenólicos que interactúan [32]
El primer enfoque implica un riesgo para los voluntarios que participan en el ensayo. El primero y el segundo plantean otro problema: la misma variedad de fruta podría analizarse dos veces con resultados diferentes. Según las condiciones de cultivo y procesamiento, las concentraciones de los compuestos polifenólicos que interactúan pueden variar drásticamente. El tercer enfoque se ve obstaculizado por la escasez de conocimientos sobre los genes en cuestión. [32]
Genética de los cítricos y sus interacciones
Frutos cítricos agrupados por similitud genética. La mayoría de las variedades comerciales de cítricos son híbridos de las tres especies en las esquinas del diagrama ternario , y los híbridos genéticamente distintos a menudo llevan el mismo nombre común . [33] La producción de furanocumarina ha sido heredada por algunos cultivares híbridos ; otros no han heredado los genes productores de furanocumarina.
Un descendiente de cultivares de cítricos que no pueda producir los compuestos polifenólicos problemáticos probablemente también carecería de los genes para producirlos. Muchos cultivares de cítricos son híbridos de un pequeño número de especies ancestrales, que ahora han sido completamente secuenciadas genéticamente. [33] [34]
Muchos grupos tradicionales de cítricos, como las naranjas dulces y los limones, parecen ser híbridos de yemas , descendientes mutantes de un único ancestro híbrido. [35] En teoría, los cultivares de un grupo de híbridos de yemas serían todos seguros o todos problemáticos. No obstante, es cada vez más probable que las nuevas variedades de cítricos que llegan al mercado sean híbridos creados sexualmente, no híbridos creados asexualmente.
Puede que no se conozca la ascendencia de una variedad híbrida. Incluso si se conoce, no es posible tener la certeza de que una variedad no interactuará con medicamentos basándose en la taxonomía, ya que no se sabe qué ancestros carecen de la capacidad de producir los compuestos polifenólicos problemáticos. No obstante, muchas de las variedades de cítricos que se sabe que son problemáticas parecen estar estrechamente relacionadas.
Especies ancestrales
El pomelo (la fruta asiática que se cruzó con una naranja para producir pomelo) contiene altas cantidades de derivados de furanocumarina . Los parientes del pomelo y otras variedades de pomelo tienen cantidades variables de furanocumarina. [11] [2] [36] [37]
El cultivar Dancy tiene una pequeña cantidad de ascendencia de pomelo, [34] pero genéticamente es similar a una mandarina verdadera no híbrida (a diferencia de la mayoría de las mandarinas comerciales, que pueden tener una hibridación mucho más extensa). Se mezclaron y analizaron ocho frutos de Dancy, todos recolectados a la vez de un árbol, para detectar furanocumarinas; no se detectó ninguna. [36]
Tanto las naranjas dulces como las amargas son híbridos de mandarina y pomelo . [34] [35] Las naranjas amargas (como las naranjas de Sevilla que se usan a menudo en mermelada ) pueden interferir con medicamentos [38] , incluido el etopósido , un medicamento de quimioterapia, algunos medicamentos betabloqueantes utilizados para tratar la presión arterial alta y la ciclosporina , que toman los pacientes trasplantados para prevenir el rechazo de sus nuevos órganos. [12] La evidencia sobre las naranjas dulces es más mixta. [11]
Las pruebas realizadas en algunos tangelos (híbridos de mandarinas y pomelo o toronja) no han mostrado cantidades significativas de furanocumarina; estos estudios también se llevaron a cabo en ocho frutas recogidas al mismo tiempo de un árbol. [36]
Los limones comunes son el producto de la hibridación de naranja/cidra, y por lo tanto tienen ascendencia de pomelo, y aunque las limas Key son híbridos de papeda/cidra, las limas persas y variedades similares más prevalentes comercialmente son cruces de la lima Key con limones, y por lo tanto también tienen ascendencia de pomelo. [33] [34] Estas limas también pueden inhibir el metabolismo de fármacos. [38] Otras especies de cítricos menos comunes también conocidas como limones o limas son genéticamente distintas de las variedades más comunes, con diferentes proporciones de ascendencia de pomelo. [33]
Etiquetado inexacto
Las clasificaciones de comercialización a menudo no corresponden a las taxonómicas. El cultivar "Ambersweet" se clasifica y se vende como una naranja, pero no desciende del mismo ancestro común que las naranjas dulces; tiene ascendencia de pomelo, naranja y mandarina. Las frutas a menudo se venden como mandarina, tangerina o satsuma (que pueden ser sinónimos [39] ). Las frutas vendidas bajo estos nombres incluyen muchas que son, como Sunbursts y Murcotts , híbridos con ascendencia de pomelo. [36] [40] [41]
Otras frutas y verduras
El descubrimiento de que los flavonoides son responsables de algunas interacciones hace plausible que otras frutas y verduras se vean afectadas. [31]
El jugo de granada inhibe la acción de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C9 y CYP3A4 . [44] Sin embargo, a partir de 2014 [actualizar], la literatura actualmente disponible no parece indicar un impacto clínicamente relevante del jugo de granada sobre los fármacos que son metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4. [44]
Medicamentos afectados
Los investigadores han identificado más de 85 fármacos con los que se sabe que el pomelo tiene una reacción adversa. [45] [1] Según una revisión realizada por la Asociación Médica Canadiense , [1] hay un aumento en el número de medicamentos potenciales que pueden interactuar con el jugo de pomelo, y del número de tipos de frutas que pueden interactuar con esos medicamentos. De 2008 a 2012, el número de medicamentos que se sabe que pueden interactuar con el pomelo, con riesgo de efectos nocivos o incluso peligrosos (hemorragia gastrointestinal, nefrotoxicidad ), aumentó de 17 a 43. [1]
Rasgos
La interacción entre los cítricos y los medicamentos depende del fármaco en cuestión y no de la clase de fármaco. Los fármacos que interactúan suelen tener tres características comunes: se toman por vía oral, normalmente solo una pequeña cantidad entra en la circulación sanguínea sistémica y son metabolizados por el CYP3A4. [1] Los efectos sobre el CYP3A4 en el hígado podrían, en principio, causar interacciones con fármacos no orales, [ cita requerida ] y también existen efectos no mediados por el CYP3A4. [31]
Las isoformas del citocromo afectadas por los componentes del pomelo incluyen CYP3A4 , CYP1A2 , CYP2C9 y CYP2D6 . [21] Los fármacos que son metabolizados por estas enzimas pueden tener interacciones con los componentes del pomelo.
Una manera fácil de saber si un medicamento puede verse afectado por el jugo de pomelo es investigar si otro fármaco inhibidor conocido del CYP3A4 ya está contraindicado con el fármaco activo del medicamento en cuestión. Ejemplos de dichos inhibidores conocidos del CYP3A4 incluyen cisaprida (Propulsid), [46] eritromicina , itraconazol (Sporanox), ketoconazol (Nizoral) y mibefradil (Posicor). [47]
Lista incompleta de medicamentos afectados
Por enzima
Los medicamentos que interactúan con los compuestos de pomelo en CYP3A4 incluyen
Se han realizado investigaciones sobre la interacción entre las anfetaminas y la enzima CYP2D6, y los investigadores concluyeron que algunas partes de las moléculas del sustrato contribuyen a la unión de la enzima. [59]
Otras interacciones
Otros medicamentos que se han visto afectados por el jugo de pomelo incluyen, entre otros:
Amlodipino : El pomelo aumenta la cantidad disponible del fármaco en el torrente sanguíneo, lo que produce un aumento impredecible de los efectos antihipertensivos.
Se encontró que las concentraciones de acetaminofeno /paracetamol (Tylenol) aumentaron en la sangre de ratones con jugo de pomelo blanco y rosado, y que el jugo blanco actuó más rápido. [63] "La biodisponibilidad del paracetamol se redujo significativamente después de la administración múltiple de GFJ" en ratones y ratas. Esto sugiere que la ingesta repetida de jugo de pomelo reduce la eficacia y la biodisponibilidad del acetaminofeno/paracetamol en comparación con una dosis única de jugo de pomelo, lo que, a la inversa, aumenta la eficacia y la biodisponibilidad del acetaminofeno/paracetamol. [64] [65]
La codeína es un profármaco que produce sus propiedades analgésicas tras su metabolismo a morfina enteramente por CYP2D6. [68]
Ciclosporina (ciclosporina, Neoral): los niveles sanguíneos de ciclosporina aumentan si se toma con jugo de pomelo, jugo de naranja o jugo de manzana. [12] Un mecanismo plausible implica la inhibición combinada de CYP3A4 entérico y MDR1, que potencialmente conduce a eventos adversos graves (p. ej., nefrotoxicidad). Los niveles sanguíneos de tacrolimus (Prograf) también pueden verse igualmente afectados por la misma razón que la ciclosporina, ya que ambos fármacos son inhibidores de la calcineurina. [69]
El exemestano , la aromasina y, por extensión, todos los compuestos similares al estrógeno y los inhibidores de la aromatasa que imitan al estrógeno en su función aumentarán su efecto, lo que provocará una mayor retención de estrógeno y una mayor retención del fármaco. [71]
El etopósido interfiere con los jugos de pomelo, naranja y manzana. [12]
Las concentraciones de fexofenadina (Allegra) disminuyen en lugar de aumentar, como sucede con la mayoría de las interacciones entre pomelo y medicamentos. [72] [73]
Fluvoxamina (Luvox, Faverin, Fevarin y Dumyrox) [74]
Imatinib (Gleevec): Aunque no se han realizado estudios formales con imatinib y jugo de pomelo, el hecho de que el jugo de pomelo sea un inhibidor conocido del CYP 3A4 sugiere que la administración conjunta puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de imatinib. Asimismo, aunque no se han realizado estudios formales, la administración conjunta de imatinib con otro tipo específico de jugo de cítrico llamado jugo de naranja amarga (SOJ) puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de imatinib a través de la inhibición de las isoenzimas CYP3A. El jugo de naranja amarga no suele consumirse como jugo debido a su sabor ácido, pero se encuentra en mermeladas y otras confituras. Se ha informado que el jugo de naranja amarga es un posible inhibidor de las enzimas CYP3A sin afectar a MDR1 cuando se toma concomitantemente con ciclosporina. [75]
Ketamina : después de beber 200 ml de jugo de pomelo diariamente durante cinco días, la absorción general de ketamina ingerida por vía oral aumentó tres veces en comparación con el grupo de control en un ensayo clínico. La concentración máxima de ketamina en sangre aumentó más del doble. [76]
Levotiroxina (Eltroxin, Levoxyl, Synthroid): "El jugo de pomelo puede retrasar levemente la absorción de levotiroxina, pero parece tener solo un efecto menor en su biodisponibilidad". [ aclaración necesaria ] [77]
Oxicodona : El jugo de pomelo aumenta la exposición a la oxicodona oral. En un ensayo controlado aleatorio, 12 voluntarios sanos ingirieron 200 ml de jugo de pomelo o agua tres veces al día durante cinco días. El cuarto día se administraron 10 mg de clorhidrato de oxicodona por vía oral. Se informaron efectos analgésicos y conductuales durante 12 horas y se analizaron muestras de plasma para detectar metabolitos de oxicodona durante 48 horas. El jugo de pomelo aumentó el área media bajo la curva de concentración-tiempo de oxicodona (AUC(0-∞)) en 1,7 veces, la concentración plasmática máxima en 1,5 veces y la vida media de la oxicodona en 1,2 veces en comparación con el agua. Las proporciones de metabolito a progenitor de noroxicodona y noroximorfona disminuyeron en un 44% y un 45% respectivamente. El AUC(0-∞) de oximorfona aumentó 1,6 veces, pero la relación metabolito-agente original se mantuvo sin cambios. [80]
Tamoxifeno (Nolvadex): el tamoxifeno es metabolizado por el CYP2D6 en su metabolito activo 4-hidroxitamoxifeno. El jugo de pomelo puede reducir potencialmente la eficacia del tamoxifeno. [83]
Trazodona (Desyrel): poca o ninguna interacción con el jugo de pomelo. [84]
Verapamilo (Calan SR, Covera HS, Isoptin SR, Verelan): trastornos de la conducción auriculoventricular. [61]
Zolpidem (Ambien): poca o ninguna interacción con el jugo de pomelo [84]
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