El exemestano , que se vende bajo la marca Aromasin, entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar el cáncer de mama . Es miembro de la clase de antiestrógenos conocidos como inhibidores de la aromatasa . Algunos cánceres de mama requieren estrógeno para crecer. Esos cánceres tienen receptores de estrógeno (RE) y se denominan RE positivos. También se los puede llamar sensibles a los estrógenos, sensibles a las hormonas o positivos para los receptores de hormonas. La aromatasa es una enzima que sintetiza el estrógeno. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis de estrógeno. Esto reduce el nivel de estrógeno y retarda el crecimiento de los cánceres.
El exemestano está indicado para el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana con receptores de estrógeno positivos que han recibido tamoxifeno durante dos o tres años y que ahora lo cambian para completar un total de cinco años consecutivos de terapia hormonal adyuvante. [3] La aprobación de la FDA de los EE. UU. fue en octubre de 1999. [4]
El exemestano también está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con tamoxifeno. [5]
En el caso de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, el tratamiento adyuvante con supresión ovárica más el inhibidor de la aromatasa exemestano, en comparación con la supresión ovárica más tamoxifeno, ofrece una nueva opción de tratamiento que reduce el riesgo de recurrencia. Los ensayos TEXT y SOFT demostraron una mejor supervivencia libre de enfermedad en las pacientes tratadas con exemestano y supresión ovárica en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno y supresión ovárica. Las mujeres premenopáusicas que reciben supresión ovárica ahora pueden beneficiarse de un inhibidor de la aromatasa, una clase de fármacos que hasta ahora se ha recomendado sólo para mujeres posmenopáusicas. [6]
El medicamento está contraindicado en mujeres premenopáusicas , lo que por supuesto incluye a las mujeres embarazadas y lactantes . [7]
Los efectos secundarios más comunes (más del 10% de los pacientes) son sofocos y sudoración, que son típicos de la deficiencia de estrógenos como la causada por el exemestano, y también insomnio , dolor de cabeza y dolor en las articulaciones . Las náuseas y la fatiga se observan principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado. [7] [8]
Se ha observado una disminución ocasional de los linfocitos en aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben Aromasin, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente. [9]
El exemestano tiene propiedades androgénicas similares al formestano y puede producir efectos secundarios androgénicos como acné y aumento de peso , aunque estos generalmente se asocian con dosis supraterapéuticas del fármaco. [10]
Se toleran bien dosis únicas de hasta al menos 32 veces la dosis diaria habitual (800 mg), así como terapia continua con 24 veces (600 mg). No se conocen casos de sobredosis potencialmente mortales en humanos, pero sí en estudios en animales con dosis de 2000 a 4000 veces (ajustadas a la superficie corporal ). [7]
El exemestano es metabolizado por la enzima hepática CYP3A4 . Si bien el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol no tuvo un efecto significativo en los niveles de exemestano en un ensayo clínico, el potente inductor de CYP3A4 rifampicina redujo significativamente los niveles de exemestano aproximadamente a la mitad ( AUC −54%, Cmax −41% para una dosis única), lo que potencialmente compromete su eficacia. Se espera que otros inductores de 3A4 como la carbamazepina y la hierba de San Juan tengan efectos similares. [7] [8] No se ha investigado la relevancia clínica de este efecto. [11]
Los estrógenos probablemente reducen la eficacia del exemestano: [8] Generalmente sería contraproducente reducir la síntesis de estrógenos del cuerpo con exemestano y luego sustituir el estrógeno con productos farmacéuticos.
El exemestano es un inhibidor esteroide de la aromatasa oral que se utiliza en el cáncer de mama ER positivo además de la cirugía y/o la radiación en mujeres posmenopáusicas.
La principal fuente de estrógenos son los ovarios en las mujeres premenopáusicas, mientras que en las mujeres posmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce a través de la conversión de andrógenos en estrógenos por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (es decir, tejido adiposo como el de la mama) y en varios sitios en el cerebro. El estrógeno se produce localmente a través de las acciones de la enzima aromatasa en estos tejidos periféricos donde actúa localmente. Cualquier estrógeno circulante en mujeres posmenopáusicas, así como en hombres, es el resultado del estrógeno que escapa del metabolismo local y entra al sistema circulatorio. [12]
El exemestano es un inactivador irreversible, esteroideo de la aromatasa de tipo I, relacionado estructuralmente con el sustrato natural 4-androstenediona . Actúa como un falso sustrato para la enzima aromatasa, y se procesa hasta un intermediario que se une irreversiblemente al sitio activo de la enzima provocando su inactivación, un efecto también conocido como " inhibición suicida ". Al ser estructuralmente similar a los objetivos enzimáticos, el exemestano se une permanentemente a las enzimas, impidiendo que conviertan el andrógeno en estrógeno. [7]
Por el contrario, los inhibidores de la aromatasa de tipo II, como el anastrozol y el letrozol , no son esteroides y funcionan interfiriendo con el hemo de la aromatasa . [11]
Un estudio realizado en varones adultos jóvenes descubrió que la tasa de supresión de estrógenos para el exemestano variaba del 35 % para el estradiol (E2) al 70 % para la estrona (E1). [13]
El exemestano se absorbe rápidamente en el intestino, pero sufre un fuerte efecto de primer paso en el hígado. Las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de 1,2 horas en pacientes con cáncer de mama y después de 2,9 horas en sujetos sanos. La inhibición máxima de la aromatasa se produce después de dos a tres días. [11] El 90% de la sustancia absorbida se une a las proteínas plasmáticas . La enzima hepática CYP3A4 oxida el grupo metilideno en la posición 6, y el grupo 17- ceto (en el anillo de cinco miembros) es reducido por las aldo-ceto reductasas a un alcohol . De los metabolitos resultantes, el 40% se excreta por la orina y el 40% por las heces en una semana. La sustancia original representa solo el 1% de la excreción en la orina. La vida media terminal es de 24 horas. [7] [14]
El exemestano se conoce químicamente como 6-metilidenoandrosta-1,4-dieno-3,17-diona. Al igual que los inhibidores de la aromatasa formestano y atamestano , el exemestano es un esteroide estructuralmente similar a la 4-androstenediona, el sustrato natural de la aromatasa. Se distingue de la sustancia natural solo por el grupo metilideno en la posición 6 y un doble enlace adicional en la posición 1. [15]
El exemestano puro es un polvo blanco o blanquecino soluble en DMSO hasta al menos 20 mg/ml. La rotación óptica [α] D es de +250 a 300° (por g/100 cm 3 y decímetro a una longitud de onda de 589 nm ). [16]
El exemestano se ha utilizado en el dopaje para aumentar los niveles de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH), lo que a su vez aumenta la proporción de hormonas sexuales masculinas sobre femeninas y, por lo tanto, mejora el rendimiento. El fármaco también contrarresta la ginecomastia , así como la retención de grasa y agua después de la producción excesiva de aromatasa debido al dopaje con testosterona . [17] También lo utilizan los usuarios de esteroides para reducir los niveles de hormonas sexuales femeninas después de un ciclo de esteroides, a menudo llamado "terapia post-ciclo", también se utiliza junto con moduladores selectivos del receptor de estrógeno en esto. Rara vez lo usan de forma recreativa los adolescentes para retrasar el cierre de la placa epifisaria y aumentar la altura adulta, particularmente por miembros de las comunidades Looksmaxxing e incel , y su uso está documentado en sus foros.
Junto con otros inhibidores de la aromatasa, el exemestano está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje . [18]
En un ensayo a gran escala y bien diseñado [ cita requerida ] , el exemestano oral 25 mg/día durante 2 a 3 años de terapia adyuvante fue generalmente más eficaz que el tamoxifeno adyuvante continuo durante 5 años en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo/estado de receptor desconocido en etapa temprana. Los datos preliminares del ensayo TEAM de etiqueta abierta que comparaba exemestano con tamoxifeno indicaron en 2009 que el exemestano 25 mg/día también es eficaz en el tratamiento adyuvante primario del cáncer de mama en etapa temprana en mujeres posmenopáusicas. [19]
Los resultados provisionales del ensayo de fase III en 2011 mostraron que agregar everolimus a la terapia con exemestano contra el cáncer de mama avanzado puede mejorar significativamente la supervivencia sin progresión en comparación con la terapia con exemestano solo. [20] [21]
En 2011 se publicó un ensayo de fase III en el que se concluyó que el uso de exemestano en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama reducía la incidencia de cáncer de mama invasivo. En 4.560 mujeres, después de 35 meses, la administración de exemestano a una dosis de 25 mg/día resultó en una reducción del 65% del riesgo de cáncer de mama en comparación con placebo; las tasas de incidencia anual fueron del 0,19% y del 0,55%, respectivamente (cociente de riesgos instantáneos: 0,35; IC del 95% [0,18-0,70]; p = 0,002). [22]