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Quazepam

Quazepam , vendido bajo la marca Doral , entre otras, es un fármaco derivado de las benzodiazepinas de acción relativamente prolongada desarrollado por Schering Corporation en la década de 1970. [2] Quazepam se utiliza para el tratamiento del insomnio, incluida la inducción y el mantenimiento del sueño. [3] Quazepam induce deterioro de la función motora y tiene propiedades hipnóticas y anticonvulsivas relativamente (y únicas) selectivas con un potencial de sobredosis considerablemente menor que otras benzodiazepinas (debido a su nueva selectividad de subtipo de receptor). [4] [5] Quazepam es un hipnótico eficaz que induce y mantiene el sueño sin alterar la arquitectura del sueño . [6]

Fue patentado en 1970 y entró en uso médico en 1985. [7]

Usos médicos

Quazepam se utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio relacionado con problemas de inducción o mantenimiento del sueño y ha demostrado superioridad sobre otras benzodiazepinas como el temazepam . Tuvo una menor incidencia de efectos secundarios que el temazepam, incluyendo menos sedación, amnesia y menos deterioro motor . [8] [9] [10] [11] La dosis habitual es de 7,5 a 15 mg por vía oral antes de acostarse. [12]

Quazepam es eficaz como premedicación antes de la cirugía. [13]

Efectos secundarios

Quazepam tiene menos efectos secundarios que otras benzodiazepinas y menos potencial para inducir tolerancia y efectos de rebote . [14] [15] El potencial de quazepam para inducir depresión respiratoria o afectar negativamente la coordinación motora es significativamente menor que el de otras benzodiazepinas . [16] El diferente perfil de efectos secundarios del quazepam puede deberse a su perfil de unión más selectivo a los receptores de benzodiazepinas tipo 1. [17] [18]

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) exigió que se actualizara el recuadro de advertencia para todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, uso indebido, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos de la clase. [23]

Tolerancia y dependencia

Puede aparecer tolerancia al quazepam, pero más lentamente que la observada con otras benzodiazepinas como el triazolam . [24] Quazepam causa una tolerancia significativamente menor al fármaco y menos síntomas de abstinencia, incluido menos insomnio de rebote al suspenderlo, en comparación con otras benzodiazepinas. [25] [26] [27] [28] Quazepam puede causar menos efectos de rebote que otros fármacos no benzodiazepínicos selectivos del receptor de benzodiazepina tipo 1 debido a su vida media más larga. [29] Los hipnóticos de acción corta a menudo causan ansiedad de rebote al día siguiente . Quazepam debido a su perfil farmacológico no causa efectos de abstinencia de rebote al día siguiente durante el tratamiento. [30]

Sin embargo, no se pueden sacar conclusiones firmes sobre si el uso prolongado de quazepam no produce tolerancia, ya que se han realizado pocos ensayos clínicos a largo plazo, si es que se han realizado alguno, que se extiendan más allá de 4 semanas de uso crónico. [31] El quazepam debe retirarse gradualmente si se usa después de 4 semanas de uso para evitar el riesgo de que se desarrolle un síndrome de abstinencia de benzodiazepinas grave . La administración de dosis muy altas durante períodos prolongados, hasta 52 semanas, de quazepam en estudios con animales provocó síntomas de abstinencia graves tras una interrupción abrupta, incluyendo excitabilidad, hiperactividad , convulsiones y la muerte de dos de los monos debido a convulsiones relacionadas con la abstinencia. Sin embargo, murieron más monos en los monos tratados con diazepam. [32] Además, ahora se ha documentado en la literatura médica que uno de los principales metabolitos del quazepam, el N -desalquil-2-oxoquazepam ( N -desalquilflurazepam ), que es de acción prolongada y propenso a la acumulación, se une de forma no selectiva a las benzodiazepinas. receptores, por lo que el quazepam puede no diferir mucho farmacológicamente de otras benzodiazepinas. [33]

Precauciones especiales

Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se utilizan durante el embarazo, en niños, en personas dependientes del alcohol o drogas y en personas con trastornos psiquiátricos comórbidos . [34]

Quazepam y sus metabolitos activos se excretan en la leche materna . [35]

En los ancianos puede producirse acumulación de uno de los metabolitos activos del quazepam, el N -desalquilflurazepam . Es posible que se requiera una dosis más baja en los ancianos. [36]

Anciano

El quazepam es más tolerable para los pacientes de edad avanzada en comparación con el flurazepam debido a su menor deterioro al día siguiente. [37] Sin embargo, otro estudio mostró marcadas alteraciones al día siguiente después de la administración repetida debido a la acumulación de quazepam y sus metabolitos de acción prolongada. Así, la literatura médica muestra conflictos sobre el perfil de efectos secundarios del quazepam. [38] Otro estudio mostró importantes alteraciones del equilibrio combinadas con una postura inestable después de la administración de quazepam en sujetos de prueba. [39] Una revisión extensa de la literatura médica sobre el tratamiento del insomnio y las personas mayores encontró que existe evidencia considerable de la efectividad y durabilidad de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio en adultos de todas las edades y que estas intervenciones están infrautilizadas. En comparación con las benzodiazepinas, incluido el quazepam, los sedantes/hipnóticos no benzodiazepínicos parecieron ofrecer pocas ventajas clínicas significativas, o ninguna, en cuanto a eficacia o tolerabilidad en personas de edad avanzada. Se descubrió que los agentes más nuevos con mecanismos de acción novedosos y perfiles de seguridad mejorados, como los agonistas de la melatonina, son prometedores para el tratamiento del insomnio crónico en personas mayores. El uso a largo plazo de sedantes/hipnóticos para el insomnio carece de una base de evidencia y tradicionalmente se ha desaconsejado por razones que incluyen preocupaciones sobre posibles efectos adversos de los medicamentos como deterioro cognitivo ( amnesia anterógrada ), sedación diurna, falta de coordinación motora y mayor riesgo de sufrir accidentes automovilísticos. accidentes y caídas. Además, aún queda por determinar la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de estos agentes. Se concluyó que se necesita más investigación para evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento y la estrategia de manejo más adecuada para las personas mayores con insomnio crónico. [40]

Interacciones

Es probable que la tasa de absorción se reduzca significativamente si se toma quazepam en ayunas, lo que reduce el efecto hipnótico del quazepam. Si han pasado 3 horas o más desde que ingirió alimentos, entonces se debe comer algo antes de tomar quazepam. [41] [42]

Farmacología

Quazepam es un tipo trifluoroalquilo de benzodiazepina. Quazepam es único entre las benzodiazepinas porque se dirige selectivamente a los receptores de la subunidad GABA A α 1 que son responsables de inducir el sueño. Su mecanismo de acción es muy similar al del zolpidem y el zaleplón en su farmacología y puede sustituir con éxito al zolpidem y al zaleplón en estudios con animales. [43] [44] [45]

Quazepam es selectivo para los receptores de benzodiazepinas tipo I que contienen la subunidad α 1 , similar a otros fármacos como zaleplón y zolpidem . Como resultado, el quazepam tiene pocas o ninguna propiedad relajante muscular . La mayoría de las otras benzodiazepinas no son selectivas y se unen a los receptores GABA A tipo 1 y a los receptores GABA A tipo 2 . Los receptores GABA A tipo 1 incluyen la subunidad α 1 que contiene receptores GABA A que son responsables de las propiedades hipnóticas del fármaco. Los receptores de tipo 2 incluyen las subunidades α 2 , α 3 y α 5 que son responsables de la acción ansiolítica , la amnesia y las propiedades relajantes musculares. [46] [47] Por lo tanto, el quazepam puede tener menos efectos secundarios que otras benzodiazepinas, pero tiene una vida media muy larga de 25 horas, lo que reduce sus beneficios como hipnótico debido a la probable sedación al día siguiente. También tiene dos metabolitos activos con vidas medias de 28 y 79 horas. Quazepam también puede causar menos tolerancia al fármaco que otras benzodiazepinas como el temazepam y el triazolam , quizás debido a su selectividad de subtipo. [48] ​​[49] [50] [51] Sin embargo, la vida media más larga del quazepam puede tener la ventaja de causar menos insomnio de rebote que las no benzodiazepinas selectivas del subtipo de acción más corta . [9] [29] Sin embargo, uno de los principales metabolitos del quazepam, el N -desmetil-2-oxoquazepam (también conocido como N -desalquilflurazepam), se une de forma no selectiva a los receptores GABA A de tipo 1 y 2 . El metabolito N -desmetil-2-oxoquazepam también tiene una vida media muy larga y probablemente contribuye a los efectos farmacológicos del quazepam. [52]

Farmacocinética

2-Oxoquazepam, un importante metabolito activo de quazepam
2-Oxoquazepam, uno de los principales metabolitos activos de quazepam.

Quazepam tiene una vida media de absorción de 0,4 horas con un pico en los niveles plasmáticos después de 1,75 horas. Se elimina tanto por vía renal como por las heces. [53] Los metabolitos activos del quazepam son 2-oxoquazepam y N -desalquil-2-oxoquazepam. El metabolito N -desalquil-2-oxoquazepam solo tiene una actividad farmacológica limitada en comparación con el compuesto original quazepam y el metabolito activo 2-oxoquazepam. [ cita necesaria ] Quazepam y su principal metabolito activo, 2-oxoquazepam, muestran una alta selectividad por los receptores GABA A tipo 1 . [54] [55] [56] [57] El intervalo de vida media de eliminación del quazepam es de 27 a 41 horas. [31]

Mecanismo de acción

Quazepam modula receptores GABA A específicos a través del sitio de las benzodiazepinas en el receptor GABA A. Esta modulación mejora las acciones de GABA, provocando un aumento en la frecuencia de apertura del canal de iones cloruro, lo que resulta en una mayor entrada de iones cloruro hacia los receptores GABA A. Quazepam, único entre los fármacos benzodiazepínicos, se dirige selectivamente a los receptores de benzodiazepinas tipo 1, lo que da como resultado una reducción de la latencia del sueño para promover el sueño. [58] [59] [60] Quazepam también tiene algunas propiedades anticonvulsivas . [61]

EEG y sueño

Quazepam tiene potentes propiedades para inducir y mantener el sueño. [62] [63] Los estudios tanto en animales como en humanos han demostrado que los cambios EEG inducidos por quazepam se asemejan a los patrones de sueño normales, mientras que otras benzodiazepinas interrumpen el sueño normal. Quazepam promueve el sueño de ondas lentas . [64] [65] Este efecto positivo del quazepam en la arquitectura del sueño puede deberse a su alta selectividad por los receptores de benzodiazepinas tipo 1, como se demuestra en estudios en animales y humanos. Esto hace que el quazepam sea único en la familia de medicamentos de las benzodiazepinas . [66] [67]

abuso de drogas

Quazepam es una droga con potencial de uso indebido. Pueden ocurrir dos tipos de uso indebido de drogas, ya sea el uso indebido recreativo donde la droga se toma para lograr un efecto, o cuando la droga se continúa a largo plazo en contra del consejo médico. [68]

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