Helicobacter pylori , anteriormente conocida como Campylobacter pylori , es una bacteria gramnegativa , flagelada y helicoidal . Los mutantes pueden tener forma de bastón o de bastón curvado, que exhiben menos virulencia . [1] [2] Se cree que su cuerpo helicoidal (de donde deriva el nombre del género , Helicobacter ) ha evolucionado para penetrar el revestimiento mucoso del estómago , ayudado por sus flagelos , y así establecer la infección. [3] [2] La bacteria fue identificada por primera vez como el agente causal de las úlceras gástricas en 1983 por los médicos australianos Barry Marshall y Robin Warren . [4] [5] En 2005 recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por este descubrimiento. [6]
La infección del estómago con H. pylori no es la causa de la enfermedad en sí; más de la mitad de la población mundial está infectada, pero la mayoría es asintomática. [7] [8] La colonización persistente con cepas más virulentas puede inducir una serie de trastornos gástricos y extragástricos. [9] Los trastornos gástricos debidos a la infección comienzan con gastritis , inflamación del revestimiento del estómago . [10] Cuando la infección es persistente, la inflamación prolongada se convertirá en gastritis crónica . Inicialmente, será una gastritis no atrófica, pero el daño causado al revestimiento del estómago puede provocar el cambio a gastritis atrófica y el desarrollo de úlceras tanto dentro del propio estómago como en el duodeno , la parte más cercana del intestino. [10] En esta etapa, el riesgo de desarrollar cáncer gástrico es alto. [11] Sin embargo, el desarrollo de una úlcera duodenal tiene un menor riesgo de cáncer. [12] Helicobacter pylori es un carcinógeno de clase 1 , y los cánceres potenciales incluyen linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (MALT) y cáncer gástrico . [10] [11] La infección con H. pylori es responsable de alrededor del 89 por ciento de todos los cánceres gástricos, y está vinculada al desarrollo del 5,5 por ciento de todos los casos de cáncer en todo el mundo. [13] [14] H. pylori es la única bacteria que se sabe que causa cáncer. [15]
Las complicaciones extragástricas que se han vinculado con H. pylori incluyen anemia debido a deficiencia de hierro o deficiencia de vitamina B12, diabetes mellitus, trastornos cardiovasculares y ciertos trastornos neurológicos. [16] También se ha afirmado que existe un vínculo inverso con H. pylori que tiene un efecto protector positivo en muchos trastornos, incluidos asma , cáncer de esófago , EII (incluidas ERGE y enfermedad de Crohn ) y otros trastornos. [16]
Algunos estudios sugieren que H. pylori juega un papel importante en la ecología natural del estómago al influir en el tipo de bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal. [17] [18] Otros estudios sugieren que las cepas no patógenas de H. pylori pueden normalizar de manera beneficiosa la secreción de ácido estomacal y regular el apetito. [19]
En 2023, se estimó que alrededor de dos tercios de la población mundial estaba infectada con H. pylori , siendo más común en los países en desarrollo . [20] La prevalencia ha disminuido en muchos países debido a los tratamientos de erradicación con antibióticos e inhibidores de la bomba de protones , y al aumento del nivel de vida . [21] [22]
Helicobacter pylori es una especie de bacteria gramnegativa del género Helicobacter . [23] Aproximadamente la mitad de la población mundial está infectada con H. pylori, pero solo unas pocas cepas son patógenas . H. pylori es una bacteria helicoidal que tiene una forma predominantemente helicoidal , también descrita a menudo como con forma de espiral o de S. [24] [25] Su forma helicoidal es más adecuada para progresar a través del revestimiento mucoso viscoso del estómago y se mantiene mediante una serie de enzimas en el peptidoglicano de la pared celular . [1] Las bacterias alcanzan la mucosa menos ácida mediante el uso de sus flagelos . [26] Tres cepas estudiadas mostraron una variación en la longitud de 2,8 a 3,3 μm, pero un diámetro bastante constante de 0,55 a 0,58 μm. [24] H. pylori puede convertirse de una forma helicoidal a una forma cocoide inactiva que puede evadir el sistema inmunológico y que posiblemente se vuelva viable, conocida como viable pero no cultivable (VBNC). [27] [28]
La bacteria Helicobacter pylori es microaerófila , es decir, requiere oxígeno , pero en menor concentración que en la atmósfera . Contiene una hidrogenasa que puede producir energía oxidando el hidrógeno molecular (H 2 ) producido por las bacterias intestinales . [29]
La presencia de H. pylori en el tejido se puede demostrar mediante tinción de Gram , tinción de Giemsa , tinción de H&E , tinción de plata de Warthin-Starry , tinción de naranja de acridina y microscopía de contraste de fases . Es capaz de formar biopelículas . Las biopelículas ayudan a obstaculizar la acción de los antibióticos y pueden contribuir al fracaso del tratamiento. [30] [31]
Para colonizar con éxito a su huésped, H. pylori utiliza muchos factores de virulencia diferentes , entre ellos la oxidasa , la catalasa y la ureasa . [32] La ureasa es la proteína más abundante y su expresión representa aproximadamente el 10 % del peso total de la proteína. [33]
H. pylori posee cinco familias principales de proteínas de membrana externa . [32] La familia más grande incluye adhesinas conocidas y putativas . Las otras cuatro familias son porinas , transportadores de hierro, proteínas asociadas al flagelo y proteínas de función desconocida. Al igual que otras bacterias gramnegativas típicas, la membrana externa de H. pylori consta de fosfolípidos y lipopolisacárido (LPS). El antígeno O del LPS puede estar fucosilado e imitar los antígenos del grupo sanguíneo Lewis que se encuentran en el epitelio gástrico. [32]
Helicobacter pylori consta de una gran diversidad de cepas, y cientos de genomas han sido completamente secuenciados . [34] [35] [36] El genoma de la cepa 26695 consta de alrededor de 1,7 millones de pares de bases , con unos 1.576 genes. [37] [38] El pangenoma , que es el conjunto combinado de 30 cepas secuenciadas, codifica 2.239 familias de proteínas ( grupos ortólogos OG). [39] Entre ellos, 1.248 OG se conservan en todas las 30 cepas y representan el núcleo universal . Los 991 OG restantes corresponden al genoma accesorio en el que 277 OG son exclusivos de una cepa. [40]
Hay once sistemas de modificación de restricción en el genoma de H. pylori . [38] Este es un número inusualmente alto que proporciona una defensa contra los bacteriófagos . [38]
La transcriptómica unicelular utilizando RNA-Seq unicelular proporcionó el transcriptoma completo de H. pylori que se publicó en 2010. Este análisis de su transcripción confirmó la inducción ácida conocida de los principales loci de virulencia , incluido el operón de ureasa (ure) y la isla de patogenicidad Cag. [41] Se identificaron un total de 1.907 sitios de inicio de la transcripción, 337 operones primarios , 126 suboperones adicionales y 66 mono cistrones . Hasta 2010, solo se conocían alrededor de 55 sitios de inicio de la transcripción (TSS) en esta especie. El 27% de los TSS primarios también son TSS antisentido, lo que indica que, de manera similar a E. coli , la transcripción antisentido ocurre en todo el genoma de H. pylori . Al menos un TSS antisentido está asociado con aproximadamente el 46% de todos los marcos de lectura abiertos , incluidos muchos genes de mantenimiento . [41] Alrededor del 50% de los 5 ′ UTR (secuencias líderes) tienen una longitud de 20 a 40 nucleótidos (nt) y respaldan el motivo AAGGag ubicado aproximadamente 6 nt (distancia media) aguas arriba de los codones de inicio como la secuencia de consenso Shine–Dalgarno en H. pylori . [41]
El proteoma de H. pylori ha sido analizado sistemáticamente y más del 70% de sus proteínas han sido detectadas mediante espectrometría de masas y otros métodos. Se ha cuantificado aproximadamente el 50% del proteoma, lo que informa sobre el número de copias de proteína en una célula típica. [42]
Los estudios del interactoma han identificado más de 3000 interacciones proteína-proteína . Esto ha proporcionado información sobre cómo las proteínas interactúan entre sí, ya sea en complejos proteicos estables o en interacciones transitorias más dinámicas, que pueden ayudar a identificar las funciones de la proteína. Esto a su vez ayuda a los investigadores a descubrir cuál es la función de las proteínas no caracterizadas, por ejemplo, cuando una proteína no caracterizada interactúa con varias proteínas del ribosoma (es decir, es probable que también esté involucrada en la función del ribosoma). Aproximadamente un tercio de las ~1500 proteínas en H. pylori permanecen sin caracterizar y su función es en gran parte desconocida. [43]
Una infección por Helicobacter pylori puede no presentar síntomas incluso si dura toda la vida, o puede dañar el revestimiento del estómago y el duodeno por respuestas inflamatorias inducidas por varios mecanismos asociados con una serie de factores de virulencia . La colonización puede causar inicialmente gastritis inducida por H. pylori , una inflamación del revestimiento del estómago que se convirtió en una enfermedad incluida en la lista de la CIE11 . [44] [45] [46] Esto progresará a gastritis crónica si no se trata. La gastritis crónica puede provocar atrofia del revestimiento del estómago y el desarrollo de úlceras pépticas (gástricas o duodenales). Estos cambios pueden verse como etapas en el desarrollo del cáncer gástrico , conocido como cascada de Correa . [47] [48] Las complicaciones extragástricas que se han relacionado con H. pylori incluyen anemia debido a deficiencia de hierro o deficiencia de vitamina B12, diabetes mellitus, trastornos cardiovasculares y ciertos trastornos neurológicos. [16]
Las úlceras pépticas son una consecuencia de la inflamación que permite que el ácido del estómago y la enzima digestiva pepsina abrumen los mecanismos protectores de las membranas mucosas . La ubicación de la colonización de H. pylori , que afecta la ubicación de la úlcera, depende de la acidez del estómago. [49] En personas que producen grandes cantidades de ácido, H. pylori coloniza cerca del antro pilórico (salida al duodeno) para evitar las células parietales secretoras de ácido en el fondo (cerca de la entrada al estómago). [32] Las células G expresan niveles relativamente altos de PD-L1 que protege a estas células de la destrucción inmune inducida por H. pylori . [50] En personas que producen cantidades normales o reducidas de ácido, H. pylori también puede colonizar el resto del estómago.
La respuesta inflamatoria causada por las bacterias que colonizan cerca del antro pilórico induce a las células G en el antro a secretar la hormona gastrina , que viaja a través del torrente sanguíneo hasta las células parietales en el fondo. [51] La gastrina estimula a las células parietales a secretar más ácido en el lumen del estómago y, con el tiempo, también aumenta el número de células parietales. [52] El aumento de la carga ácida daña el duodeno, lo que eventualmente puede conducir a la formación de úlceras.
Helicobacter pylori es un carcinógeno de clase I , y los cánceres potenciales incluyen linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (MALT) y cáncer gástrico . [10] [11] [53] Con menos frecuencia, el linfoma difuso de células B grandes del estómago es un riesgo. [54] La infección con H. pylori es responsable de alrededor del 89 por ciento de todos los cánceres gástricos y está relacionada con el desarrollo del 5,5 por ciento de todos los casos de cáncer en todo el mundo. [13] [14] Aunque los datos varían entre diferentes países, en general, alrededor del 1% al 3% de las personas infectadas con Helicobacter pylori desarrollan cáncer gástrico en su vida en comparación con el 0,13% de las personas que no han tenido infección por H. pylori . [55] [32] El cáncer gástrico inducido por H. pylori es la tercera causa más alta de mortalidad por cáncer en todo el mundo a partir de 2018. [56] Debido a la habitual falta de síntomas, cuando finalmente se diagnostica el cáncer gástrico, a menudo está bastante avanzado. Más de la mitad de los pacientes con cáncer gástrico presentan metástasis en los ganglios linfáticos cuando se les diagnostica inicialmente. [57]
La inflamación crónica que es una característica del desarrollo del cáncer se caracteriza por la infiltración de neutrófilos y macrófagos al epitelio gástrico, lo que favorece la acumulación de citocinas proinflamatorias , especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) que causan daño al ADN . [58] El daño oxidativo del ADN y los niveles de estrés oxidativo pueden indicarse mediante un biomarcador, 8-oxo-dG . [58] [59] Otros daños al ADN incluyen roturas de doble cadena . [60]
Los pólipos gástricos y colorrectales pequeños son adenomas que se encuentran más comúnmente asociados con el daño de la mucosa inducido por la gastritis por H. pylori . [61] [62] Los pólipos más grandes pueden volverse cancerosos con el tiempo. [63] [61] Se ha establecido una asociación modesta de H. pylori con el desarrollo de cánceres colorrectales , pero hasta 2020 aún no se había demostrado la causalidad. [64] [63]
La mayoría de las personas infectadas con H. pylori nunca experimentan síntomas ni complicaciones, pero tendrán un riesgo del 10% al 20% de desarrollar úlceras pépticas o un riesgo del 0,5% al 2% de cáncer de estómago. [8] [65] La gastritis inducida por H. pylori puede presentarse como gastritis aguda con dolor de estómago , náuseas y dispepsia continua (indigestión) que a veces se acompaña de depresión y ansiedad. [8] [66] Cuando la gastritis se convierte en gastritis crónica o úlcera, los síntomas son los mismos y pueden incluir indigestión , dolores estomacales o abdominales, náuseas, hinchazón , eructos , sensación de hambre por la mañana, sensación de saciedad demasiado pronto y, a veces , vómitos , acidez de estómago, mal aliento y pérdida de peso. [67] [68]
Las complicaciones de una úlcera pueden causar signos y síntomas graves, como heces negras o alquitranadas indicativas de sangrado en el estómago o el duodeno; sangre, ya sea roja o de color café en el vómito; dolor abdominal agudo o intenso persistente; mareos y ritmo cardíaco acelerado. [67] [68] El sangrado es la complicación más común. En los casos causados por H. pylori hubo una mayor necesidad de hemostasia, que a menudo requirió resección gástrica. [69] El sangrado prolongado puede causar anemia que conduce a debilidad y fatiga. La inflamación del antro pilórico, que conecta el estómago con el duodeno, tiene más probabilidades de provocar úlceras duodenales, mientras que la inflamación del cuerpo puede provocar una úlcera gástrica.
El cáncer de estómago puede causar náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y pérdida de peso inexplicable. [70] Los pólipos gástricos son adenomas que suelen ser asintomáticos y benignos, pero pueden ser la causa de dispepsia, acidez de estómago, sangrado del estómago y, raramente, obstrucción del tracto gastrointestinal. [61] [71] Los pólipos más grandes pueden haberse vuelto cancerosos . [61] Los pólipos colorrectales pueden ser la causa de sangrado rectal, anemia, estreñimiento, diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal. [72]
Los factores de virulencia ayudan a un patógeno a evadir la respuesta inmune del huésped y a colonizar con éxito . Los numerosos factores de virulencia de H. pylori incluyen sus flagelos, la producción de ureasa, adhesinas, serina proteasa HtrA (requerimiento de alta temperatura A) y las principales exotoxinas CagA y VacA. [30] [73] La presencia de VacA y CagA se asocia con resultados más avanzados . [74] CagA es una oncoproteína asociada con el desarrollo de cáncer gástrico. [7]
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La infección por H. pylori se asocia con una eficiencia epigenéticamente reducida de la maquinaria de reparación del ADN , lo que favorece la acumulación de mutaciones y la inestabilidad genómica, así como la carcinogénesis gástrica. [75] Se ha demostrado que la expresión de dos proteínas de reparación del ADN, ERCC1 y PMS2 , se redujo gravemente una vez que la infección por H. pylori había progresado hasta causar dispepsia . [76] La dispepsia ocurre en aproximadamente el 20% de los individuos infectados. [77] La expresión proteica epigenéticamente reducida de las proteínas de reparación del ADN MLH1 , MGMT y MRE11 también son evidentes. La reparación reducida del ADN en presencia de un mayor daño del ADN aumenta las mutaciones cancerígenas y es probablemente una causa importante de carcinogénesis gástrica. [59] [78] [79] Estas alteraciones epigenéticas se deben a la metilación inducida por H. pylori de los sitios CpG en los promotores de genes [78] y la expresión alterada inducida por H. pylori de múltiples microARN . [79]
Se han propuesto dos mecanismos relacionados por los cuales H. pylori podría promover el cáncer. Un mecanismo implica la producción aumentada de radicales libres cerca de H. pylori y una mayor tasa de mutación de la célula huésped . El otro mecanismo propuesto se ha denominado "vía perigenética", [80] e implica la mejora del fenotipo de la célula huésped transformada por medio de alteraciones en las proteínas celulares, como las proteínas de adhesión . Se ha propuesto que H. pylori induce inflamación y niveles localmente altos de factor de necrosis tumoral (TNF), (también conocido como factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y/o interleucina 6 (IL-6). [81] De acuerdo con el mecanismo perigenético propuesto, las moléculas de señalización asociadas a la inflamación, como el TNF, pueden alterar la adhesión de las células epiteliales gástricas y conducir a la dispersión y migración de células epiteliales mutadas sin la necesidad de mutaciones adicionales en los genes supresores de tumores , como los genes que codifican las proteínas de adhesión celular. [82]
El primer factor de virulencia de Helicobacter pylori que permite la colonización es su flagelo . [83] H. pylori tiene de dos a siete flagelos en la misma ubicación polar, lo que le da una alta motilidad. Los filamentos flagelares tienen aproximadamente 3 μm de largo y están compuestos de dos flagelinas copolimerizadas , FlaA y FlaB, codificadas por los genes flaA y flaB . [26] [73] La flagelina menor FlaB se encuentra en la región proximal y la flagelina mayor FlaA constituye el resto del flagelo. [84] Los flagelos están envainados en una continuación de la membrana externa bacteriana que brinda protección contra la acidez gástrica. La vaina es también la ubicación del origen de las vesículas de la membrana externa que protegen a la bacteria de los bacteriófagos. [84]
La motilidad de los flagelos es proporcionada por la fuerza motriz de protones proporcionada por la hidrólisis impulsada por la ureasa que permite movimientos quimiotácticos hacia el gradiente de pH menos ácido en la mucosa. [30] Al llegar a la mucosa, H. pylori puede excavar en el moco y en la capa de células epiteliales subyacentes y las fosas gástricas donde colonizan y viven en las glándulas gástricas . [84] [85] Ocasionalmente, las bacterias se encuentran dentro de las propias células epiteliales. [86] El uso de la detección de quórum por parte de las bacterias permite la formación de una biopelícula que promueve la colonización persistente. En las capas de la biopelícula, H. pylori puede escapar de las acciones de los antibióticos y también estar protegido de las respuestas inmunitarias del huésped. [87] [88] En la biopelícula , H. pylori puede cambiar los flagelos para que se conviertan en estructuras adhesivas. [89]
Además de utilizar la quimiotaxis para evitar las zonas de alta acidez (pH bajo), H. pylori también produce grandes cantidades de ureasa , una enzima que descompone la urea presente en el estómago para producir amoníaco y bicarbonato que se liberan en el citosol bacteriano y en el entorno circundante creando un área neutra. [90] La acidez disminuida (pH más alto) cambia la capa de moco de un estado similar a un gel a un estado más viscoso que facilita que los flagelos muevan las bacterias a través de la mucosa y se adhieran a las células epiteliales gástricas. [90] Helicobacter pylori es uno de los pocos tipos conocidos de bacteria que tiene un ciclo de urea que está configurado de forma única en la bacteria. [91] El 10% de la célula es de nitrógeno, un equilibrio que debe mantenerse. Cualquier exceso se almacena en urea excretada en el ciclo de la urea. [91]
Una enzima de la etapa final en el ciclo de la urea es la arginasa, una enzima que es crucial para la patogénesis de H. pylori . La arginasa produce ornitina y urea que la enzima ureasa descompone en ácido carbónico y amoníaco. La ureasa es la proteína más abundante de la bacteria y representa el 10-15% del contenido proteico total de la bacteria. Su expresión no solo es necesaria para establecer la colonización inicial en la descomposición de la urea en ácido carbónico y amoníaco, sino que también es esencial para mantener la infección crónica. [92] [65] El amoníaco reduce la acidez del estómago, lo que permite que las bacterias se establezcan localmente. La arginasa promueve la persistencia de la infección al consumir arginina; los macrófagos utilizan la arginina para producir óxido nítrico, que tiene un fuerte efecto antimicrobiano. [91] [93] El amoníaco producido para regular el pH es tóxico para las células epiteliales. [94]
H. pylori debe unirse a las células epiteliales para evitar ser arrastrado por el movimiento y la renovación constantes del moco. Para darles esta adhesión, se producen proteínas de la membrana externa bacteriana como factores de virulencia llamados adhesinas . [95] BabA (adhesina de unión al antígeno del grupo sanguíneo) es más importante durante la colonización inicial, y SabA (adhesina de unión al ácido siálico) es importante en la persistencia. BabA se adhiere a los glicanos y mucinas en el epitelio. [95] BabA (codificado por el gen babA2 ) también se une al antígeno Lewis b que se muestra en la superficie de las células epiteliales. [96] La adherencia a través de BabA es sensible al ácido y puede revertirse por completo con una disminución del pH. Se ha propuesto que la respuesta ácida de BabA permite la adherencia al mismo tiempo que permite un escape efectivo de un entorno desfavorable como un pH bajo que es dañino para el organismo. [97] SabA (codificado por el gen sabA ) se une a niveles aumentados de antígeno sialil-Lewis X expresado en la mucosa gástrica. [98]
La membrana externa contiene glucósido de colesterol , un glucósido de esterol que H. pylori glicosila a partir del colesterol en las células de la glándula gástrica y lo inserta en su membrana externa. [99] Este glucósido de colesterol es importante para la estabilidad de la membrana, la morfología y la evasión inmunitaria, y rara vez se encuentra en otras bacterias. [100] [101]
La enzima responsable de esto es la colesteril α-glucosiltransferasa (αCgT) o (Cgt) codificada por el gen HP0421 . [102] Un efecto importante de la disminución del colesterol del huésped por Cgt es alterar las balsas lipídicas ricas en colesterol en las células epiteliales. Las balsas lipídicas están involucradas en la señalización celular y su alteración causa una reducción en la respuesta inflamatoria inmune particularmente al reducir el interferón gamma . [103] Cgt también es secretada por el sistema de secreción de tipo IV, y se secreta de manera selectiva para que se creen nichos gástricos donde el patógeno puede prosperar. [102] Se ha demostrado que su falta da vulnerabilidad al estrés ambiental a las bacterias, y también altera las interacciones mediadas por CagA. [99]
La colonización induce una respuesta antiinflamatoria intensa como defensa de primera línea del sistema inmunológico. Los leucocitos y monocitos fagocíticos se infiltran en el sitio de la infección y se producen anticuerpos. [104] H. pylori es capaz de adherirse a la superficie de los fagocitos e impedir su acción. Esto es respondido por el fagocito en la generación y liberación de metabolitos de oxígeno en el espacio circundante. H. pylori puede sobrevivir a esta respuesta por la actividad de la catalasa en su unión a la superficie de la célula fagocítica. La catalasa descompone el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno, protegiendo a las bacterias de la toxicidad. Se ha demostrado que la catalasa inhibe casi por completo la respuesta oxidativa fagocítica. [104] Está codificada por el gen katA . [105]
La proteína inductora de TNF alfa (Tipα) es una proteína cancerígena codificada por HP0596 exclusiva de H. pylori que induce la expresión del factor de necrosis tumoral . [82] [106] La Tipα ingresa a las células de cáncer gástrico donde se une a la nucleolina de la superficie celular e induce la expresión de vimentina . La vimentina es importante en la transición epitelial-mesenquimal asociada con la progresión de los tumores. [107]
CagA (antígeno A asociado a citotoxina) es un factor de virulencia importante para H. pylori , una oncoproteína codificada por el gen cagA . Las cepas bacterianas con el gen cagA están asociadas con la capacidad de causar úlceras, linfomas MALT y cáncer gástrico. [108] [109] El gen cagA codifica una proteína relativamente larga (1186 aminoácidos ). La isla de patogenicidad cag (PAI) tiene alrededor de 30 genes, parte de los cuales codifican un sistema de secreción complejo de tipo IV (T4SS o TFSS). El bajo contenido de GC de la PAI cag en relación con el resto del genoma de Helicobacter sugiere que la isla se adquirió por transferencia horizontal de otra especie bacteriana. [38] La serina proteasa HtrA también juega un papel importante en la patogénesis de H. pylori . La proteína HtrA permite que la bacteria transmigre a través del epitelio de las células huésped y también es necesaria para la translocación de CagA. [110]
La virulencia de H. pylori puede verse incrementada por los genes de la isla de patogenicidad cag ; aproximadamente el 50-70% de las cepas de H. pylori en los países occidentales la portan. [111] Las personas occidentales infectadas con cepas que portan la isla cag PAI tienen una respuesta inflamatoria más fuerte en el estómago y tienen un mayor riesgo de desarrollar úlceras pépticas o cáncer de estómago que las infectadas con cepas que carecen de la isla. [32] Después de la unión de H. pylori a las células epiteliales del estómago, el sistema de secreción de tipo IV expresado por la isla cag PAI "inyecta" el agente inductor de inflamación , el peptidoglicano, desde sus propias paredes celulares a las células epiteliales. El peptidoglicano inyectado es reconocido por el receptor de reconocimiento de patrones citoplasmáticos (sensor inmunológico) Nod1, que luego estimula la expresión de citocinas que promueven la inflamación. [112]
El aparato de secreción de tipo IV también inyecta la proteína CagA codificada por PAI cag en las células epiteliales del estómago, donde altera el citoesqueleto , la adherencia a las células adyacentes, la señalización intracelular, la polaridad celular y otras actividades celulares. [113] Una vez dentro de la célula, la proteína CagA es fosforilada en residuos de tirosina por una tirosina quinasa asociada a la membrana de la célula huésped (TK). Luego, CagA activa alostéricamente la proteína tirosina fosfatasa / protooncogén Shp2 . [114] Estas proteínas son directamente tóxicas para las células que recubren el estómago y envían una fuerte señal al sistema inmunológico de que se está produciendo una invasión. Como resultado de la presencia bacteriana, los neutrófilos y macrófagos se establecen en el tejido para combatir el ataque de las bacterias. [115] Se ha demostrado que las cepas patógenas de H. pylori activan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína de membrana con un dominio TK . La activación del EGFR por H. pylori se asocia con una alteración de la transducción de señales y la expresión génica en las células epiteliales del huésped que puede contribuir a la patogénesis. También se ha sugerido que una región C-terminal de la proteína CagA (aminoácidos 873-1002) puede regular la transcripción génica de la célula huésped , independientemente de la fosforilación de la proteína tirosina. [109] Existe una gran diversidad entre las cepas de H. pylori , y la cepa que infecta a una persona puede predecir el resultado.
VacA (autotransportador de citotoxina vacuoladora) es otro factor de virulencia importante codificado por el gen vacA . [116] Todas las cepas de H. pylori portan este gen, pero hay mucha diversidad y solo el 50% produce la citotoxina codificada. [92] [33] Los cuatro subtipos principales de vacA son s1/m1, s1/m2, s2/m1 y s2/m2 . Se sabe que s1/m1 y s1/m2 causan un mayor riesgo de cáncer gástrico. [117] VacA es un complejo proteico oligomérico que causa una vacuolación progresiva en las células epiteliales que conduce a su muerte. [118] La vacuolización también se ha asociado con la promoción de reservorios intracelulares de H. pylori al interrumpir la membrana celular del canal de calcio TRPML1 . [119] Se ha demostrado que VacA aumenta los niveles de COX2 , una regulación positiva que aumenta la producción de una prostaglandina, lo que indica una fuerte respuesta inflamatoria de la célula huésped. [118] [120]
Alrededor del 4% del genoma codifica proteínas de la membrana externa que pueden agruparse en cinco familias. [121] La familia más grande incluye adhesinas bacterianas . Las otras cuatro familias son porinas , transportadores de hierro, proteínas asociadas al flagelo y proteínas de función desconocida. Al igual que otras bacterias gramnegativas típicas, la membrana externa de H. pylori consta de fosfolípidos y lipopolisacárido (LPS). El antígeno O del LPS puede estar fucosilado e imitar los antígenos del grupo sanguíneo Lewis que se encuentran en el epitelio gástrico. [32]
H. pylori forma ampollas a partir de la membrana externa que se desprenden como vesículas de membrana externa para proporcionar un sistema de administración alternativo para factores de virulencia, incluido CagA. [99]
Se sabe que una proteína HcpA rica en cisteína de Helicobacter desencadena una respuesta inmunitaria, causando inflamación. [122] Un factor de virulencia de Helicobacter pylori, DupA, está asociado con el desarrollo de úlceras duodenales. [123]
La necesidad de supervivencia ha llevado al desarrollo de diferentes mecanismos de tolerancia que permiten la persistencia de H. pylori . [124] Estos mecanismos también pueden ayudar a superar los efectos de los antibióticos. [124] H. pylori no solo tiene que sobrevivir a la dura acidez gástrica, sino también al barrido de moco por peristalsis continua y al ataque fagocítico acompañado de la liberación de especies reactivas de oxígeno . [125] Todos los organismos codifican programas genéticos para la respuesta a condiciones estresantes, incluidas aquellas que causan daño al ADN. [126] Las condiciones de estrés activan mecanismos de respuesta bacteriana que están regulados por proteínas expresadas por genes reguladores . [124] El estrés oxidativo puede inducir aductos de ADN mutagénicos potencialmente letales en su genoma. La supervivencia a este daño del ADN está respaldada por la reparación recombinatoria mediada por transformación , que contribuye a una colonización exitosa. [127] [128] H. pylori es naturalmente competente para la transformación. Si bien muchos organismos son competentes sólo en determinadas condiciones ambientales, como la inanición, H. pylori es competente durante todo el crecimiento logarítmico. [126]
La transformación (la transferencia de ADN de una célula bacteriana a otra a través del medio intermedio) parece ser parte de una adaptación para la reparación del ADN . [126] La recombinación homóloga es necesaria para reparar las roturas de doble cadena (DSB). El complejo helicasa-nucleasa AddAB reseca las DSB y carga RecA en el ADN de cadena sencilla (ssDNA), que luego media el intercambio de cadenas, lo que lleva a la recombinación homóloga y la reparación. El requisito de RecA más AddAB para una colonización gástrica eficiente sugiere que H. pylori está expuesto a un daño del ADN de doble cadena que debe repararse o requiere algún otro evento mediado por recombinación. En particular, la transformación natural aumenta por el daño del ADN en H. pylori , y existe una conexión entre la respuesta al daño del ADN y la captación de ADN en H. pylori . [126] Esta competencia natural contribuye a la persistencia de H. pylori . H. pylori tiene tasas mucho mayores de recombinación y mutación que otras bacterias. [3] Se pueden encontrar cepas genéticamente diferentes en el mismo huésped y también en diferentes regiones del estómago. [129] Una respuesta global a múltiples factores estresantes puede ser el resultado de una interacción de los mecanismos. [124]
Las proteínas RuvABC son esenciales para el proceso de reparación recombinatoria, ya que resuelven intermediarios en este proceso denominados uniones de Holliday . Los mutantes de H. pylori que son defectuosos en RuvC tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN y al estrés oxidativo, muestran una supervivencia reducida dentro de los macrófagos y son incapaces de establecer una infección exitosa en un modelo de ratón. [130] De manera similar, la proteína RecN juega un papel importante en la reparación de DSB. [131] Un mutante recN de H. pylori muestra una capacidad atenuada para colonizar estómagos de ratones, lo que resalta la importancia de la reparación recombinatoria del ADN en la supervivencia de H. pylori dentro de su huésped. [131]
Una respuesta de colonización sostenida eficaz es la formación de una biopelícula . Tras adherirse primero a las superficies celulares, las bacterias producen y secretan sustancia polimérica extracelular (EPS). La EPS está formada principalmente por biopolímeros y proporciona el marco para la estructura de la biopelícula. [90] H. pylori ayuda a la formación de la biopelícula modificando los flagelos para convertirlos en estructuras adhesivas que proporcionan adhesión entre las células. [89] Las capas de bacterias agregadas en forma de microcolonias se acumulan para espesar la biopelícula.
La matriz de EPS impide la entrada de antibióticos y células inmunes, y proporciona protección contra el calor y la competencia de otros microorganismos. [90] Se forman canales entre las células en la matriz del biofilm que permiten el transporte de nutrientes, enzimas, metabolitos y desechos. [90] Las células en las capas profundas pueden verse privadas de nutrientes y entrar en un estado latente similar al cocoide. [132] [133] Al cambiar la forma de la bacteria a una forma cocoide, la exposición de LPS (objetivo de los antibióticos) se limita y, por lo tanto, evade la detección por parte del sistema inmunológico. [134] También se ha demostrado que la isla de patogenicidad CAG permanece intacta en la forma cocoide. [134] Algunas de estas células resistentes a los antibióticos pueden permanecer en el huésped como células persistentes . Después de la erradicación, las células persistentes pueden causar una recurrencia de la infección. [132] [133] Las bacterias pueden desprenderse del biofilm para reubicarse y colonizar otras partes del estómago para formar otros biofilms. [90]
La colonización por H. pylori no es una enfermedad en sí misma, sino una afección asociada a diversas enfermedades estomacales . [32] Se recomienda realizar pruebas en casos de úlcera péptica o linfoma MALT gástrico de bajo grado ; después de una resección endoscópica de un cáncer gástrico temprano ; para familiares de primer grado con cáncer gástrico y en ciertos casos de indigestión. Otras indicaciones que justifican la realización de pruebas para H. pylori incluyen el uso prolongado de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides , anemia ferropénica inexplicable o en casos de púrpura trombocitopénica inmunitaria . [135] Existen varios métodos de prueba, tanto invasivos como no invasivos.
Las pruebas no invasivas para la infección por H. pylori incluyen pruebas serológicas para anticuerpos , pruebas de heces y pruebas de aliento con urea . Las pruebas de aliento con urea de carbono incluyen el uso de carbono-13 o un carbono-14 radiactivo que produce un dióxido de carbono marcado que puede detectarse en el aliento. [136] Las pruebas de aliento con urea de carbono tienen una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de H. pylori . [136]
Los inhibidores de la bomba de protones y los antibióticos deben suspenderse al menos 30 días antes de realizar la prueba de infección o erradicación de H. pylori , ya que ambos agentes inhiben el crecimiento de H. pylori y pueden dar lugar a resultados falsos negativos. [135] Se recomienda realizar la prueba para confirmar la erradicación 30 días o más después de completar el tratamiento para la infección por H. pylori . La prueba de aliento de H. pylori o la prueba de antígeno en heces son pruebas razonables para confirmar la erradicación. [135] Las pruebas serológicas de H. pylori , incluidos los anticuerpos IgG, no se recomiendan como prueba de erradicación, ya que pueden permanecer elevadas durante años después del tratamiento exitoso de la infección. [135]
La biopsia endoscópica es un método invasivo para detectar la infección por H. pylori . Las infecciones de bajo nivel pueden pasar desapercibidas mediante la biopsia, por lo que se recomiendan múltiples muestras. El método más preciso para detectar la infección por H. pylori es un examen histológico de dos sitios después de la biopsia endoscópica , combinado con una prueba rápida de ureasa o un cultivo microbiano. [137] En general, no se recomienda repetir la endoscopia para confirmar la erradicación de H. pylori , a menos que haya indicaciones específicas para repetir el procedimiento. [135]
Helicobacter pylori es contagioso y se transmite a través del contacto directo con saliva (vía oral-oral) o heces ( vía fecal-oral ), pero principalmente a través de la vía oral-oral. [8] En consonancia con estas vías de transmisión, la bacteria ha sido aislada de heces , saliva y placa dental . [138] H. pylori también puede transmitirse al consumir alimentos o agua contaminados. [139] La transmisión ocurre principalmente dentro de las familias en las naciones desarrolladas, pero también de la comunidad en general en los países en desarrollo. [140]
Para prevenir el desarrollo de enfermedades relacionadas con H. pylori cuando se sospecha una infección, se recomiendan regímenes de terapia basados en antibióticos para erradicar las bacterias . [46] Cuando es exitoso, se detiene la progresión de la enfermedad. Se recomienda la terapia de primera línea si se diagnostica linfoma MALT gástrico de bajo grado, independientemente de la evidencia de H. pylori . Sin embargo, si se alcanza una condición grave de gastritis atrófica con lesiones gástricas, no se recomiendan regímenes de tratamiento basados en antibióticos ya que dichas lesiones a menudo no son reversibles y progresarán a cáncer gástrico. [46] Si se logra tratar el cáncer, se recomienda seguir un programa de erradicación para prevenir una recurrencia de la infección o reducir una recurrencia del cáncer, conocido como metacrónico. [46] [141] [142]
Debido al papel de H. pylori como una de las principales causas de ciertas enfermedades (en particular cánceres) y su resistencia cada vez mayor a la terapia con antibióticos , existe una necesidad obvia de tratamientos alternativos. [143] Una vacuna dirigida al desarrollo del cáncer gástrico, incluido el linfoma MALT, también evitaría el desarrollo de úlceras gástricas. [5] Una vacuna que sería profiláctica para su uso en niños, y una que sería terapéutica más adelante son los principales objetivos. Los desafíos para esto son la extrema diversidad genómica mostrada por H. pylori y las complejas respuestas inmunitarias del huésped. [143] [144]
Estudios previos en los Países Bajos y en los EE. UU. han demostrado que un programa de vacunación profiláctica de este tipo sería, en última instancia, rentable. [145] [146] Sin embargo, a fines de 2019 no ha habido ningún candidato a vacuna avanzado y solo una vacuna en un ensayo clínico de fase I. Además, el desarrollo de una vacuna contra H. pylori no ha sido una prioridad de las principales compañías farmacéuticas. [147] Un objetivo clave para una posible terapia es el canal de urea controlado por protones , ya que la secreción de ureasa permite la supervivencia de la bacteria. [148]
El Informe de Consenso de Maastricht de 2022 reconoció la gastritis por H. pylori como gastritis inducida por Helicobacter pylori y se incluyó en la CIE11 . [44] [45] [46] Inicialmente, la infección tiende a ser superficial, localizada en las capas mucosas superiores del estómago. [149] La intensidad de la inflamación crónica está relacionada con la citotoxicidad de la cepa de H. pylori . Una mayor citotoxicidad dará lugar al cambio de una gastritis no atrófica a una gastritis atrófica con pérdida de glándulas mucosas . Esta afección es una precuela del desarrollo de úlceras pépticas y adenocarcinoma gástrico. [149]
Se recomienda la erradicación de H. pylori para tratar la infección, incluso cuando está avanzada y se convierte en enfermedad ulcerosa péptica . Las recomendaciones para el tratamiento de primera línea son una terapia cuádruple que consiste en un inhibidor de la bomba de protones , amoxicilina , claritromicina y metronidazol . Antes del tratamiento, se recomienda realizar pruebas de resistencia a los antibióticos. En áreas con resistencia conocida a la claritromicina, la terapia de primera línea se cambia a un régimen basado en bismuto que incluye tetraciclina y metronidazol durante 14 días. Se ha reconocido una alta tasa de resistencia al metronidazol. Si uno de estos cursos de tratamiento falla, se sugiere utilizar la alternativa. [44]
El fracaso del tratamiento puede atribuirse a la resistencia a los antibióticos y también a una supresión ácida inadecuada por parte de los inhibidores de la bomba de protones. [150] Tras los ensayos clínicos, en 2022 se aprobó en EE. UU. el uso de vonoprazan , un bloqueador de ácido competitivo con potasio que tiene una mayor acción supresora de la acidez. [151] [150] Se recomienda su uso en combinación con amoxicilina, con o sin claritromicina. Se ha demostrado que tiene una acción más rápida y se puede utilizar con o sin alimentos. [150] Los regímenes de erradicación exitosos han revolucionado el tratamiento de las úlceras pépticas. [152] [153] La erradicación de H. pylori también se asocia con una disminución posterior del riesgo de recurrencia de úlceras duodenales o gástricas. [135]
Los extractos de plantas y los alimentos probióticos se utilizan cada vez más como complementos a los tratamientos habituales. Los yogures probióticos que contienen bacterias del ácido láctico , Bifidobacteria y Lactobacillus ejercen un efecto supresor sobre la infección por H. pylori , y se ha demostrado que su uso mejora las tasas de erradicación. [14] Algunas bacterias intestinales comensales como parte de la microbiota intestinal producen butirato que actúa como un prebiótico y mejora la barrera inmune de la mucosa. Su uso como probióticos puede ayudar a equilibrar la disbiosis intestinal que acompaña al uso de antibióticos. [154] Se ha demostrado que algunas cepas probióticas tienen actividad bactericida y bacteriostática contra H. pylori , y también ayudan a equilibrar la disbiosis intestinal. [155] [134] Los antibióticos tienen un impacto negativo en la microbiota gastrointestinal y causan náuseas, diarrea y malestar que los probióticos pueden aliviar. [134]
La creciente resistencia a los antibióticos es la principal causa del fracaso inicial del tratamiento. Los factores vinculados a la resistencia incluyen mutaciones, bombas de eflujo y la formación de biopelículas . [156] [157] Uno de los principales antibióticos utilizados en terapias de erradicación es la claritromicina , pero las cepas resistentes a la claritromicina se han establecido bien y se debe considerar el uso de antibióticos alternativos. Afortunadamente, se han puesto a disposición pruebas de heces no invasivas para claritromicina que permiten la selección de pacientes que probablemente respondan a la terapia. [158] La resistencia a múltiples fármacos también ha aumentado. [157] Se pueden utilizar rondas adicionales de antibióticos u otras terapias. [159] [160] [161] Se busca la secuenciación de próxima generación para identificar resistencias antibióticas específicas iniciales que ayudarán a orientar un tratamiento más eficaz. [162]
En 2018, la OMS incluyó a H. pylori en la lista de patógenos de alta prioridad para la investigación y el descubrimiento de nuevos medicamentos y tratamientos. [163] La creciente resistencia a los antibióticos encontrada ha estimulado el interés en desarrollar terapias alternativas utilizando una serie de compuestos vegetales. [164] [165] Los compuestos vegetales tienen menos efectos secundarios que los medicamentos sintéticos. La mayoría de los extractos de plantas contienen una mezcla compleja de componentes que pueden no actuar por sí solos como antimicrobianos, pero pueden trabajar junto con los antibióticos para mejorar el tratamiento y trabajar para superar la resistencia. [164] Los compuestos vegetales tienen un mecanismo de acción diferente que ha demostrado ser útil para combatir la resistencia a los antimicrobianos. Varios compuestos pueden actuar, por ejemplo, inhibiendo enzimas como la ureasa y las adherencias a la membrana mucosa. [166] Se ha demostrado que los compuestos que contienen azufre de plantas con altas concentraciones de polisulfuros, cumarinas y terpenos son eficaces contra H. pylori . [164]
La H. pylori se encuentra en la saliva y en la placa dental . Se sabe que su transmisión incluye la vía oral-oral, lo que sugiere que la biopelícula de la placa dental puede actuar como reservorio de la bacteria. Por lo tanto, se ha sugerido la terapia periodontal o el raspado y alisado radicular como un tratamiento adicional para mejorar las tasas de erradicación, pero se necesita más investigación. [139] [167]
El Helicobacter pylori es un factor de riesgo para los adenocarcinomas gástricos . [168] El tratamiento es muy agresivo, incluso la enfermedad localizada se trata secuencialmente con quimioterapia y radioterapia antes de la resección quirúrgica. [169] Dado que este cáncer, una vez desarrollado, es independiente de la infección por H. pylori , no se utilizan regímenes de erradicación. [170]
Los linfomas MALT son neoplasias malignas del tejido linfoide asociado a las mucosas . Los MALTomas gástricos tempranos debidos a H. pylori pueden tratarse con éxito (70-95% de los casos) con uno o más programas de erradicación . [14] Alrededor del 50-80% de los pacientes que experimentan la erradicación del patógeno desarrollan dentro de 3-28 meses una remisión y un control clínico a largo plazo de su linfoma. La radioterapia al estómago y los ganglios linfáticos circundantes (es decir, perigástricos) también se ha utilizado para tratar con éxito estos casos localizados. Los pacientes con enfermedad no localizada (es decir, estadio III y IV de Ann Arbor sistémico) que no presentan síntomas han sido tratados con espera vigilante o, si son sintomáticos, con el fármaco de inmunoterapia , rituximab , (administrado durante 4 semanas) combinado con el fármaco de quimioterapia , clorambucilo , durante 6-12 meses; el 58% de estos pacientes alcanzan una tasa de supervivencia libre de progresión del 58% a los 5 años. Los pacientes frágiles en estadio III/IV han sido tratados con éxito con rituximab o el fármaco de quimioterapia, ciclofosfamida , solos. [171] La terapia de erradicación con antibióticos e inhibidores de la bomba de protones y la radioterapia localizada se han utilizado con éxito para tratar los linfomas MALT positivos para H. pylori del recto; sin embargo, la radioterapia ha dado resultados ligeramente mejores y, por lo tanto, se ha sugerido que es el tratamiento preferido de la enfermedad. [172] Sin embargo, el tratamiento de elección generalmente reconocido para pacientes con compromiso sistémico utiliza varios fármacos de quimioterapia a menudo combinados con rituximab.
Un linfoma MALT puede transformarse raramente en un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) más agresivo. [173] Cuando esto se asocia con una infección por H. pylori , el DLBCL es menos agresivo y más susceptible al tratamiento. [174] [175] [176] Cuando se limitan al estómago, a veces se han tratado con éxito con programas de erradicación de H. pylori . [54] [175] [177] [176] Si no responde o muestra un deterioro, se puede considerar una quimioterapia más convencional ( CHOP ), inmunoterapia o radioterapia local, y cualquiera de estas o una combinación han tratado con éxito estos tipos más avanzados. [175] [176]
La Helicobacter pylori coloniza el estómago durante décadas en la mayoría de las personas e induce gastritis crónica, una inflamación prolongada del estómago. En la mayoría de los casos, nunca se presentan síntomas, pero entre el 10 y el 20 % de las personas infectadas acaban desarrollando úlceras gástricas y duodenales y tienen un riesgo de padecer cáncer gástrico a lo largo de la vida del 1 al 2 %. [65]
La H. pylori prolifera en una dieta rica en sal, lo que se considera un factor de riesgo ambiental para su asociación con el cáncer gástrico. Una dieta rica en sal mejora la colonización, aumenta la inflamación, aumenta la expresión de los factores de virulencia de la H. pylori e intensifica la gastritis crónica. [178] [179] Paradójicamente, se ha descubierto que los extractos de kimchi , un alimento probiótico salado, tienen un efecto preventivo sobre la carcinogénesis gástrica asociada a la H. pylori . [180]
En ausencia de tratamiento, la infección por H. pylori suele persistir de por vida. [181] La infección puede desaparecer en los ancianos a medida que la mucosa del estómago se vuelve cada vez más atrófica e inhóspita para la colonización. Algunos estudios en niños pequeños de hasta dos años de edad han demostrado que la infección puede ser transitoria en este grupo de edad. [182] [183]
Es posible que el H. pylori se restablezca en una persona después de la erradicación. Esta recurrencia puede ser causada por la cepa original ( recrudecimiento ) o por una cepa diferente ( reinfección ). Un metanálisis de 2017 mostró que las tasas anuales globales per cápita de recurrencia, reinfección y recrudecimiento son del 4,3 %, 3,1 % y 2,2 % respectivamente. No está claro cuáles son los principales factores de riesgo. [184]
Cada vez hay más pruebas que sugieren que H. pylori desempeña un papel importante en la protección contra algunas enfermedades. [16] La incidencia de la enfermedad por reflujo ácido , el esófago de Barrett y el cáncer de esófago han aumentado drásticamente al mismo tiempo que disminuye la presencia de H. pylori . [185] En 1996, Martin J. Blaser planteó la hipótesis de que H. pylori tiene un efecto beneficioso al regular la acidez del contenido del estómago. [51] [185] La hipótesis no es universalmente aceptada, ya que varios ensayos controlados aleatorios no lograron demostrar un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad por reflujo ácido tras la erradicación de H. pylori . [186] [187] Sin embargo, Blaser ha reafirmado su opinión de que H. pylori es un miembro de la microbiota gástrica normal . [17] Postula que los cambios en la fisiología gástrica causados por la pérdida de H. pylori explican el reciente aumento en la incidencia de varias enfermedades, incluyendo la diabetes tipo 2 , la obesidad y el asma. [17] [188] Su grupo ha demostrado recientemente que la colonización por H. pylori está asociada con una menor incidencia de asma infantil. [189]
En 2023, se estimó que alrededor de dos tercios de la población mundial estaba infectada con la infección por H. pylori , siendo más común en los países en desarrollo . [20] La infección por H. pylori es más frecuente en América del Sur, África subsahariana y Oriente Medio. [153] La prevalencia mundial disminuyó notablemente en la década posterior a 2010, con una reducción particular en África. [21]
La edad en la que alguien adquiere esta bacteria parece influir en el resultado patológico de la infección. Las personas infectadas a una edad temprana tienen probabilidades de desarrollar una inflamación más intensa que puede ser seguida por gastritis atrófica con un mayor riesgo posterior de úlcera gástrica, cáncer gástrico o ambos. La adquisición a una edad más avanzada trae diferentes cambios gástricos con mayor probabilidad de conducir a úlcera duodenal. [181] Las infecciones generalmente se adquieren en la primera infancia en todos los países. [32] Sin embargo, la tasa de infección de los niños en las naciones en desarrollo es más alta que en las naciones industrializadas , probablemente debido a las malas condiciones sanitarias, tal vez combinadas con un menor uso de antibióticos para patologías no relacionadas. En las naciones desarrolladas, actualmente es poco común encontrar niños infectados, pero el porcentaje de personas infectadas aumenta con la edad. La mayor prevalencia entre los ancianos refleja mayores tasas de infección incurridas en la infancia. [32] En los Estados Unidos, la prevalencia parece ser mayor en las poblaciones afroamericanas e hispanas , muy probablemente debido a factores socioeconómicos. [190] [191] La menor tasa de infección en Occidente se atribuye en gran medida a los estándares de higiene más elevados y al uso generalizado de antibióticos. A pesar de las altas tasas de infección en ciertas áreas del mundo, la frecuencia general de la infección por H. pylori está disminuyendo. [192] Sin embargo, está apareciendo resistencia a los antibióticos en H. pylori ; se encuentran muchas cepas resistentes al metronidazol y a la claritromicina en la mayor parte del mundo. [193]
El Helicobacter pylori emigró de África junto con su huésped humano hace unos 60.000 años. [194] Las investigaciones han demostrado que la diversidad genética del H. pylori , al igual que la de su huésped, disminuye con la distancia geográfica desde África Oriental . Utilizando los datos de diversidad genética, los investigadores han creado simulaciones que indican que la bacteria parece haberse propagado desde África Oriental hace unos 58.000 años. Sus resultados indican que los humanos modernos ya estaban infectados por el H. pylori antes de sus migraciones fuera de África, y ha permanecido asociado con los huéspedes humanos desde entonces. [195]
La bacteria H. pylori fue descubierta por primera vez en el estómago de pacientes con gastritis y úlceras en 1982 por Barry Marshall y Robin Warren de Perth, Australia Occidental . En ese momento, la idea convencional era que ninguna bacteria podía vivir en el ambiente ácido del estómago humano. En reconocimiento a su descubrimiento, Marshall y Warren recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2005. [196]
Antes de las investigaciones de Marshall y Warren, los científicos alemanes encontraron bacterias con forma de espiral en el revestimiento del estómago humano en 1875, pero no pudieron cultivarlas , y los resultados finalmente fueron olvidados. [185] El investigador italiano Giulio Bizzozero describió bacterias de forma similar que vivían en el ambiente ácido del estómago de los perros en 1893. [197] El profesor Walery Jaworski de la Universidad Jagellónica de Cracovia investigó sedimentos de lavados gástricos obtenidos por lavado de humanos en 1899. Entre algunas bacterias con forma de bastón, también encontró bacterias con una forma espiral característica, a las que llamó Vibrio rugula . Fue el primero en sugerir un posible papel de este organismo en la patogénesis de las enfermedades gástricas. Su trabajo fue incluido en el Manual de enfermedades gástricas , pero tuvo poco impacto, ya que se publicó solo en polaco. [198] Varios estudios pequeños realizados a principios del siglo XX demostraron la presencia de varillas curvas en los estómagos de muchas personas con úlceras pépticas y cánceres de estómago. [199] Sin embargo, el interés en las bacterias disminuyó cuando un estudio estadounidense publicado en 1954 no logró observar las bacterias en 1180 biopsias de estómago. [200]
El interés por comprender el papel de las bacterias en las enfermedades del estómago se reavivó en la década de 1970, con la visualización de bacterias en los estómagos de personas con úlceras gástricas. [201] Las bacterias también habían sido observadas en 1979, por Robin Warren, quien las investigó más a fondo con Barry Marshall a partir de 1981. Después de intentos infructuosos de cultivar las bacterias del estómago, finalmente lograron visualizar colonias en 1982, cuando involuntariamente dejaron sus placas de Petri incubando durante cinco días durante el fin de semana de Pascua . En su artículo original, Warren y Marshall sostuvieron que la mayoría de las úlceras de estómago y la gastritis eran causadas por una infección bacteriana y no por el estrés o la comida picante , como se había asumido anteriormente. [202]
Al principio se expresó cierto escepticismo, pero en pocos años varios grupos de investigación habían verificado la asociación de H. pylori con la gastritis y, en menor medida, con las úlceras. [203] Para demostrar que H. pylori causaba gastritis y no era un mero espectador, Marshall bebió un vaso de cultivo de H. pylori . Enfermó con náuseas y vómitos varios días después. Una endoscopia 10 días después de la inoculación reveló signos de gastritis y la presencia de H. pylori . Estos resultados sugirieron que H. pylori era el agente causal. Marshall y Warren continuaron demostrando que los antibióticos son eficaces en el tratamiento de muchos casos de gastritis. En 1994, los Institutos Nacionales de Salud declararon que la mayoría de las úlceras duodenales y gástricas recurrentes eran causadas por H. pylori , y recomendaron que se incluyeran antibióticos en el régimen de tratamiento. [204]
La bacteria fue inicialmente llamada Campylobacter pyloridis , luego renombrada C. pylori en 1987 ( pylori es el genitivo de píloro , la abertura circular que conduce del estómago al duodeno, de la palabra griega antigua πυλωρός , que significa guardián [205] ). [206] Cuando la secuenciación del gen del ARN ribosómico 16S y otras investigaciones mostraron en 1989 que la bacteria no pertenecía al género Campylobacter , se colocó en su propio género , Helicobacter del griego antiguo έλιξ ( hělix ) "espiral" o "bobina". [205] [207]
En octubre de 1987, un grupo de expertos se reunió en Copenhague para fundar el European Helicobacter Study Group (EHSG), un grupo de investigación multidisciplinario internacional y la única institución centrada en H. pylori . [208] El Grupo participa en el Taller Internacional Anual sobre Helicobacter y Bacterias Relacionadas, [209] (renombrado como European Helicobacter and Microbiota Study Group [210] ), los Informes de Consenso de Maastricht (Consenso Europeo sobre el manejo de H. pylori ), [211] [212] [213] [214] y otros proyectos educativos y de investigación, incluidos dos proyectos internacionales a largo plazo:
Los resultados de estudios in vitro sugieren que los ácidos grasos , principalmente los ácidos grasos poliinsaturados , tienen un efecto bactericida contra H. pylori , pero sus efectos in vivo no han sido demostrados. [218]
La resistencia a los antibióticos que proporcionan las biopelículas ha generado mucha investigación orientada a los mecanismos de detección de quórum utilizados en la formación de biopelículas. [88]
El objetivo de la investigación actual es encontrar una vacuna adecuada contra el H. pylori , ya sea profiláctica o terapéutica. [8] El Instituto de Investigación Infantil Murdoch está trabajando en el desarrollo de una vacuna que, en lugar de atacar específicamente a la bacteria, tenga como objetivo inhibir la inflamación que provoca las enfermedades asociadas. [147]
Los organoides gástricos se pueden utilizar como modelos para el estudio de la patogénesis de H. pylori . [95]
