Las adhesinas bacterianas son componentes de la superficie celular o apéndices de las bacterias que facilitan la adhesión o adherencia a otras células o superficies, generalmente en el huésped que están infectando o en el que viven. Las adhesinas son un tipo de factor de virulencia .
La adherencia es un paso esencial en la patogénesis o infección bacteriana , necesaria para colonizar un nuevo huésped . [1] La adhesión y las adhesinas bacterianas también son un objetivo potencial ya sea para la profilaxis o para el tratamiento de infecciones bacterianas. [2]
Las bacterias se encuentran típicamente adheridas a superficies y viviendo en estrecha asociación con ellas. Durante su vida, una bacteria está sujeta a frecuentes fuerzas de cizallamiento . En el sentido más simple, las adhesinas bacterianas sirven como anclas que permiten a las bacterias superar estas fuerzas de cizallamiento ambientales, permaneciendo así en su entorno deseado. Sin embargo, las adhesinas bacterianas no sirven como una especie de velcro bacteriano universal. Más bien, actúan como moléculas de reconocimiento de superficies específicas, lo que permite que una bacteria en particular se dirija a una superficie particular, como el tejido de la raíz en las plantas, los tejidos del conducto lagrimal en los mamíferos o incluso el esmalte dental. [3]
La mayoría de las fimbrias de las bacterias gramnegativas funcionan como adhesinas, pero en muchos casos es una subunidad proteica menor en la punta de las fimbrias la que es la adhesina real. En las bacterias grampositivas, una capa superficial de proteína o polisacárido actúa como adhesina específica. Para lograr una adherencia eficaz a las superficies del huésped, muchas bacterias producen múltiples factores de adherencia llamados adhesinas .
Las adhesinas bacterianas proporcionan tropismo tisular y de especie . Las adhesinas son expresadas tanto por bacterias patógenas como por bacterias saprofitas . Esta prevalencia las marca como factores clave de virulencia microbiana , además de la capacidad de una bacteria para producir toxinas y resistir las defensas inmunitarias del huésped.
A través de los mecanismos de la evolución, diferentes especies de bacterias han desarrollado diferentes soluciones al problema de la unión de proteínas específicas de receptores a la superficie bacteriana. Hoy en día, se pueden observar en la literatura muchos tipos y subclases diferentes de adhesinas bacterianas.
La estructura típica de una adhesina bacteriana es la de una fimbria o pilus . [3] La adhesina bacteriana consiste principalmente en una proteína estructural intramembranosa que proporciona un andamiaje sobre el cual se pueden unir varias adhesinas extracelulares. [3] Sin embargo, como en el caso de las fimbrias CFA1, la proteína estructural en sí misma a veces puede actuar como una adhesina si una porción de la proteína se extiende hacia la matriz extracelular .
La adhesina bacteriana mejor caracterizada es la adhesina fimbrial tipo 1 FimH. Esta adhesina es responsable de la adhesión sensible a la D-manosa . [3] La bacteria sintetiza una proteína precursora que consta de 300 aminoácidos y luego procesa la proteína eliminando varios péptidos señal, lo que finalmente deja una proteína de 279 aminoácidos. [3] La FimH madura se muestra en la superficie bacteriana como un componente del orgánulo fimbrial tipo 1. [3]
En 1999, la estructura de FimH se resolvió mediante cristalografía de rayos X. FimH está plegado en dos dominios. El dominio adhesivo N-terminal desempeña el papel principal en el reconocimiento de la superficie, mientras que el dominio C-terminal es responsable de la integración de los orgánulos. [5] Un bucle tetrapeptídico une los dos dominios. Además, se ha identificado un bolsillo de unión de carbohidratos en la punta del dominio adhesivo N-terminal. [5] Esta estructura básica se conserva en las adhesinas fimbriales de tipo 1, aunque estudios recientes han demostrado que las mutaciones inducidas in vitro pueden conducir a la adición de especificidad del dominio C-terminal, lo que resulta en una adhesión bacteriana con sitios de flexión dual y fenotipos de unión relacionados. [6]
La mayoría de los patógenos bacterianos explotan la adhesión específica a las células huésped como su principal factor de virulencia . "Se ha identificado una gran cantidad de adhesinas bacterianas con especificidades de receptor individuales". [3] Muchos patógenos bacterianos pueden expresar una variedad de adhesinas diferentes. La expresión de estas adhesinas en diferentes fases durante la infección desempeña el papel más importante en la virulencia basada en la adhesión. [3] Numerosos estudios han demostrado que inhibir una sola adhesina en este esfuerzo coordinado a menudo puede ser suficiente para hacer que una bacteria patógena no sea virulenta . Esto ha llevado a la exploración de la interrupción de la actividad de la adhesina como un método de tratamiento de la infección bacteriana.
El estudio de las adhesinas como un punto de explotación para las vacunas proviene de estudios tempranos que indicaban que un componente importante de la inmunidad protectora contra ciertas bacterias provenía de la capacidad de prevenir la unión de las adhesinas. [7] Además, las adhesinas son candidatos atractivos para las vacunas porque a menudo son esenciales para la infección y están ubicadas en la superficie, lo que las hace fácilmente accesibles a los anticuerpos .
La eficacia de los anticuerpos antiadhesina se ilustra con estudios realizados con FimH, la adhesina de la Escherichia coli uropatógena (UPEC). El trabajo con E. coli se basa en observaciones de la inmunidad adquirida en humanos. Los niños de países del tercer mundo pueden sufrir varios episodios de diarrea asociada a E. coli durante los primeros tres años de vida. Si el niño sobrevive a este período inicial de susceptibilidad, las tasas de infección suelen disminuir sustancialmente. Los estudios de campo muestran que esta inmunidad adquirida se dirige principalmente contra las adhesinas bacterianas. [3]
Estudios recientes del Instituto Politécnico de Worcester muestran que el consumo de jugo de arándano puede inhibir la acción de las adhesinas de UPEC. Mediante el uso de microscopio de fuerza atómica , los investigadores han demostrado que las fuerzas de adhesión disminuyen con el tiempo después del consumo de jugo de arándano . [8] Esta investigación ha abierto la puerta a una mayor exploración de vacunas administradas por vía oral que aprovechen las adhesinas bacterianas.
Una serie de problemas plantean desafíos para el investigador que explora el concepto de inmunidad antiadhesina. En primer lugar, una gran cantidad de adhesinas bacterianas diferentes se dirigen a los mismos tejidos humanos. Además, una bacteria individual puede producir múltiples tipos diferentes de adhesina, en diferentes momentos, en diferentes lugares y en respuesta a diferentes desencadenantes ambientales. [3] Finalmente, muchas adhesinas se presentan como diferentes variedades antigénicas inmunológicamente distintas, incluso dentro del mismo clon (como es el caso de Neisseria gonorrhoeae ). [9]
A pesar de estos desafíos, se están logrando avances en la creación de vacunas antiadherentes. En modelos animales, la inmunización pasiva con anticuerpos anti FimH y la vacunación con la proteína redujeron significativamente la colonización por UPEC. [10] Además, las adhesinas de Bordetella pertussis FHA y pertactina son componentes de tres de las cuatro vacunas acelulares contra la tos ferina actualmente autorizadas para su uso en los EE. UU. Además, se están explorando vacunas antiadherentes como una solución para las infecciones del tracto urinario (ITU). Se demostró que el uso de péptidos de adhesión sintéticos FimH previene la infección de la mucosa urogenital por E. coli en ratones. [11]
La familia de adhesinas Dr se une al componente antigénico del grupo sanguíneo Dr del factor acelerador de la descomposición (DAF). [12] Estas proteínas contienen estructuras de adherencia tanto fimbriadas como afimbriadas y median la adherencia de Escherichia coli uropatógena al tracto urinario. [13] Lo hacen induciendo el desarrollo de largas extensiones celulares que envuelven a la bacteria. [12] También confieren el fenotipo de hemaglutinación resistente a la manosa, que puede inhibirse con cloranfenicol . Se cree que la porción N-terminal de la proteína madura es responsable de la sensibilidad al cloranfenicol. [14] Además, inducen la activación de varias cascadas de transducción de señales , incluida la activación de la quinasa PI-3 . [12]
La familia de adhesinas Dr está particularmente asociada con la cistitis y la pielonefritis asociada al embarazo . [12]
Moléculas de adhesión multivalentes
Las moléculas de adhesión multivalentes (MAM) son una familia muy extendida de adhesinas que se encuentran en bacterias gramnegativas, entre las que se incluyen E. coli , Vibrio , Yersinia y Pseudomonas aeruginosa . [15] Las MAM contienen repeticiones en tándem de dominios de entrada a células de mamíferos (MCE) que se unen específicamente a proteínas de la matriz extracelular y lípidos aniónicos en los tejidos del huésped. Dado que son abundantes en muchos patógenos de importancia clínica, las moléculas de adhesión multivalentes son un objetivo potencial para antiinfecciosos profilácticos o terapéuticos. Se ha demostrado que el uso de un inhibidor de la adhesión dirigido a MAM reduce significativamente la colonización de heridas por quemaduras por Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos en ratas. [16]
El hospedador de N. gonorrhoeae está restringido casi por completo a los humanos. [3] "Estudios exhaustivos han establecido que las adhesinas fimbriales de tipo 4 sonfactores de virulencia de N. gonorrhoeae ". [3] Estos estudios han demostrado que solo las cepas capaces de expresar fimbrias son patógenas. La alta supervivencia de los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) caracteriza las infecciones por Neisseria gonorrhoeae . Además, estudios recientes realizados en Estocolmo han demostrado que Neisseria puede adherirse a los PMN utilizando sus pili de adhesina, ocultándolos así de la actividad fagocítica de los neutrófilos . Esta acción facilita la propagación del patógeno a lo largo de la capa de células epiteliales. [17]
Las cepas de Escherichia coli más conocidas por causar diarrea se pueden encontrar en el tejido intestinal de cerdos y humanos, donde expresan K88 y CFA1. [18] para unirse al revestimiento intestinal. Además, UPEC causa alrededor del 90% de las infecciones del tracto urinario . [19] De las E. coli que causan ITU , el 95% expresa fimbrias de tipo 1. FimH en E. coli supera la respuesta inmunitaria basada en anticuerpos mediante la conversión natural del estado de alta a baja afinidad. A través de esta conversión, la adhesión de FimH puede eliminar los anticuerpos unidos a ella. Escherichia coli FimH proporciona un ejemplo de respuesta inmunitaria específica de conformación que mejora el impacto en la proteína. [19] Al estudiar esta adhesión en particular, los investigadores esperan desarrollar vacunas específicas de adhesión que puedan servir como modelo para la mediación de anticuerpos de la adhesión de patógenos. [19]
Las adhesinas también se utilizan en la comunicación celular y se unen a comunicadores de superficie. También se pueden utilizar para unirse a otras bacterias.