La fenilcetonuria ( PKU ) es un error congénito del metabolismo que resulta en una disminución del metabolismo del aminoácido fenilalanina . [3] La PKU no tratada puede provocar discapacidad intelectual , convulsiones , problemas de conducta y trastornos mentales . [1] [7] También puede provocar un olor a humedad y una piel más clara. [1] Un bebé nacido de una madre que tiene PKU mal tratada puede tener problemas cardíacos, una cabeza pequeña y bajo peso al nacer . [1]
La fenilcetonuria es un trastorno genético hereditario . [1] Es causada por mutaciones en el gen PAH , que pueden resultar en una fenilalanina hidroxilasa ineficiente o no funcional , una enzima responsable del metabolismo del exceso de fenilalanina. [1] Esto da como resultado la acumulación de fenilalanina en la dieta a niveles potencialmente tóxicos. [1] Es autosómico recesivo , lo que significa que ambas copias del gen deben estar mutadas para que se desarrolle la afección. [1] Hay dos tipos principales, PKU clásica y PKU variante, dependiendo de si queda alguna función enzimática. [1] Aquellos con una copia de un gen mutado generalmente no presentan síntomas. [1] Muchos países tienen programas de detección de la enfermedad en recién nacidos. [3]
El tratamiento consiste en una dieta que (1) sea baja en alimentos que contengan fenilalanina y que (2) incluya suplementos especiales. [2] Los bebés deben utilizar una fórmula especial con una pequeña cantidad de leche materna . [2] La dieta debe comenzar lo antes posible después del nacimiento y continuarse durante toda la vida. [2] Las personas que reciben un diagnóstico temprano y mantienen una dieta estricta pueden tener una salud normal y una vida normal . [5] La eficacia se controla mediante análisis de sangre periódicos. [5] El medicamento diclorhidrato de sapropterina puede ser útil en algunos casos. [2]
La fenilcetonuria afecta aproximadamente a 1 de cada 12.000 bebés. [6] Hombres y mujeres se ven afectados por igual. [8] La enfermedad fue descubierta en 1934 por Ivar Asbjørn Følling , y la importancia de la dieta se determinó en 1935. [9] A partir de 2023, las terapias genéticas que tienen como objetivo restaurar directamente la actividad de los HAP del hígado son un campo de investigación activo y prometedor. [10]
La PKU no tratada puede provocar discapacidad intelectual , convulsiones , problemas de conducta y trastornos mentales . [1] También puede provocar un olor a humedad y una piel más clara. [1] Un bebé nacido de una madre que tiene PKU mal tratada puede tener problemas cardíacos, una cabeza pequeña y bajo peso al nacer . [1]
Debido a que el cuerpo de la madre puede descomponer la fenilalanina durante el embarazo, los bebés con PKU son normales al nacer. La enfermedad no es detectable mediante un examen físico en ese momento, porque aún no se han producido daños. Se realizan pruebas de detección en recién nacidos para detectar la enfermedad e iniciar el tratamiento antes de que se produzca algún daño. La muestra de sangre generalmente se toma mediante una punción en el talón , que generalmente se realiza entre 2 y 7 días después del nacimiento. Esta prueba puede revelar niveles elevados de fenilalanina después de uno o dos días de alimentación infantil normal. [11] [12]
Si a un niño no se le diagnostica durante la prueba de detección de rutina para recién nacidos y no se le introduce una dieta restringida en fenilalanina, los niveles de fenilalanina en la sangre aumentarán con el tiempo. Los niveles tóxicos de fenilalanina (y los niveles insuficientes de tirosina ) pueden interferir con el desarrollo infantil de maneras que tienen efectos permanentes. La enfermedad puede presentarse clínicamente con convulsiones , hipopigmentación (cabello y piel excesivamente claros) y "olor a humedad" en el sudor y la orina del bebé (debido al fenilacetato , un ácido carboxílico producido por la oxidación de la fenilacetona). En la mayoría de los casos, se debe repetir la prueba aproximadamente a las dos semanas de edad para verificar la prueba inicial y descubrir cualquier fenilcetonuria que inicialmente se pasó por alto. [13]
Los niños no tratados a menudo no logran alcanzar los hitos tempranos del desarrollo, desarrollan microcefalia y demuestran un deterioro progresivo de la función cerebral. La hiperactividad , las anomalías del EEG , las convulsiones y las graves dificultades de aprendizaje son problemas clínicos importantes en el futuro. Un olor característico a "moho o ratón" en la piel, así como una predisposición al eccema , persisten durante toda la vida en ausencia de tratamiento. [14]
El daño causado al cerebro si la PKU no se trata durante los primeros meses de vida no es reversible. Es fundamental controlar con mucho cuidado la dieta de los bebés con PKU para que el cerebro tenga la oportunidad de desarrollarse normalmente. Los niños afectados que son detectados al nacer y tratados tienen muchas menos probabilidades de desarrollar problemas neurológicos o sufrir convulsiones y discapacidad intelectual (aunque tales trastornos clínicos todavía son posibles, incluidos asma, eczema, anemia, aumento de peso, insuficiencia renal, osteoporosis, gastritis, esófago, y deficiencias renales, cálculos renales e hipertensión). Además, los trastornos depresivos mayores ocurren un 230% más que los controles; los mareos y los vértigo ocurren un 180% más; la cardiopatía isquémica crónica, el asma, la diabetes y la gastroenteritis ocurren un 170% más; y los trastornos de estrés y adaptación ocurren un 160% más. [15] [16] Sin embargo, en general, los resultados para las personas tratadas por PKU son buenos. Es posible que las personas tratadas no tengan ningún problema físico, neurológico o de desarrollo detectable.
La PKU es un trastorno genético metabólico autosómico recesivo . Como trastorno autosómico recesivo, se requieren dos alelos de PKU para que un individuo experimente síntomas de la enfermedad. Para que un niño herede la PKU, ambos padres deben tener y transmitir el gen defectuoso. [17] Si ambos padres son portadores de PKU, hay un 25 % de posibilidades de que cualquier hijo que tengan nazca con el trastorno, un 50 % de posibilidades de que el niño sea portador y un 25 % de posibilidades de que el niño no se desarrolle ni se desarrolle. un portador de la enfermedad. [5]
La PKU se caracteriza por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH), lo que la vuelve no funcional. [18] : 541 Esta enzima es necesaria para metabolizar el aminoácido fenilalanina (Phe) al aminoácido tirosina (Tyr). Cuando se reduce la actividad de los PAH, la fenilalanina se acumula y se convierte en fenilpiruvato (también conocido como fenilcetona), que puede detectarse en la orina . [19]
Los portadores de un solo alelo de PKU no presentan síntomas de la enfermedad, pero parecen estar protegidos hasta cierto punto contra la toxina fúngica ocratoxina A. [20] Louis Woolf sugirió que esto explicaba la persistencia del alelo en ciertas poblaciones, [20] en el sentido de que confiere una ventaja selectiva ; en otras palabras, ser heterocigoto es ventajoso . [21]
El gen PAH se encuentra en el cromosoma 12 en las bandas 12q22-q24.2. [22] Hasta el año 2000, se habían encontrado alrededor de 400 mutaciones causantes de enfermedades en el gen de la HAP. Este es un ejemplo de heterogeneidad genética alélica . [5]
Cuando el cuerpo no puede metabolizar la fenilalanina (Phe), una dieta típica que sería saludable para personas sin PKU hace que se acumulen niveles anormalmente altos de Phe en la sangre, lo que es tóxico para el cerebro. Si no se tratan (y a menudo incluso durante el tratamiento), las complicaciones de la PKU incluyen discapacidad intelectual grave, anomalías de la función cerebral, microcefalia, trastornos del estado de ánimo, funcionamiento motor irregular y problemas de conducta como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad , así como síntomas físicos como Olor a humedad, eccema y coloración inusualmente clara de la piel y el cabello. [23]
La PKU clásica y sus formas menos graves, la "PKU leve" y la "hiperfenilalaninemia leve", son causadas por un gen mutado de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), que convierte el aminoácido fenilalanina ("Phe") en otros compuestos esenciales en el cuerpo. , en particular tirosina. La tirosina es un aminoácido condicionalmente esencial para los pacientes con PKU porque sin PAH no se puede producir en el cuerpo mediante la descomposición de la fenilalanina.
La deficiencia de PAH causa un espectro de trastornos, incluida la fenilcetonuria clásica (PKU) y la hiperfenilalaninemia leve (también conocida como "hiperfe" o "HPA leve"), [24] una acumulación menos grave de fenilalanina. En comparación con los pacientes con PKU clásica, los pacientes con "hiperfe" tienen una mayor actividad de la enzima PAH y pueden tolerar mayores cantidades de fenilalanina en sus dietas. Sin intervención dietética, los pacientes con HPA leve tienen niveles de Phe en sangre más altos que aquellos con actividad normal de PAH. Actualmente no existe un consenso internacional sobre la definición de HPA leve; sin embargo, se diagnostica con mayor frecuencia con niveles de Phe en sangre entre 2 y 6 mg/dl. [25]
La fenilalanina es un aminoácido grande y neutro (LNAA). Los LNAA compiten por el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BHE) a través del gran transportador de aminoácidos neutros (LNAAT). Si hay un exceso de fenilalanina en la sangre, saturará el transportador. Los niveles excesivos de fenilalanina tienden a disminuir los niveles de otros LNAA en el cerebro. Como estos aminoácidos son necesarios para la síntesis de proteínas y neurotransmisores, la acumulación de Phe dificulta el desarrollo del cerebro , provocando discapacidad intelectual . [26]
Investigaciones recientes sugieren que las patologías neurocognitivas, psicosociales, de calidad de vida, de crecimiento, de nutrición y óseas son ligeramente subóptimas incluso para los pacientes que reciben tratamiento y mantienen sus niveles de Phe en el rango objetivo, si su dieta no se complementa con otros aminoácidos. [27]
La PKU clásica afecta la mielinización y los tractos de sustancia blanca en bebés no tratados; Esta puede ser una de las principales causas de los problemas neurológicos asociados con la fenilcetonuria. Las diferencias en el desarrollo de la materia blanca se pueden observar con imágenes de resonancia magnética . También se pueden detectar anomalías en la materia gris, [28] particularmente en la corteza motora y premotora, el tálamo y el hipocampo. [29]
Recientemente se sugirió que la PKU puede parecerse a las enfermedades amiloides , como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, debido a la formación de conjuntos de fenilalanina tóxicos similares a los amiloide. [30]
Una forma más rara de hiperfenilalaninemia es la deficiencia de tetrahidrobiopterina , que ocurre cuando la enzima PAH es normal y se encuentra un defecto en la biosíntesis o el reciclaje del cofactor tetrahidrobiopterina (BH 4 ). [31] La BH 4 es necesaria para la actividad adecuada de la enzima PAH, y esta coenzima se puede complementar como tratamiento. Las personas con esta forma de hiperfenilalaninemia pueden tener una deficiencia de tirosina (que se crea a partir de la fenilalanina por la PAH), en cuyo caso el tratamiento consiste en suplementar con tirosina para compensar esta deficiencia. [ cita necesaria ]
Los niveles de dopamina se pueden utilizar para distinguir entre estos dos tipos. Se requiere tetrahidrobiopterina para convertir Phe en Tyr y para convertir Tyr en L-DOPA a través de la enzima tirosina hidroxilasa . La L-DOPA, a su vez, se convierte en dopamina . Los niveles bajos de dopamina conducen a niveles altos de prolactina . Por el contrario, en la PKU clásica (sin participación de dihidrobiopterina), los niveles de prolactina serían relativamente normales. [32] [ cita necesaria ]
En 2020, se sabía que la deficiencia de tetrahidrobiopterina era el resultado de defectos en cinco genes. [33]
La enzima fenilalanina hidroxilasa normalmente convierte el aminoácido fenilalanina en el aminoácido tirosina . Si esta reacción no se produce, la fenilalanina se acumula y la tirosina es deficiente. El exceso de fenilalanina se puede metabolizar en fenilcetonas a través de la ruta menor, una vía de transaminasas con glutamato . Los metabolitos incluyen fenilacetato , fenilpiruvato y fenetilamina . [34] Los niveles elevados de fenilalanina en la sangre y la detección de fenilcetonas en la orina son diagnósticos; sin embargo, la mayoría de los pacientes se diagnostican mediante pruebas de detección en recién nacidos. [ cita necesaria ]
La PKU se incluye comúnmente en el panel de detección neonatal de muchos países, con diversas técnicas de detección. A la mayoría de los bebés nacidos en Europa, América del Norte y Australia se les realizan pruebas de detección de PKU poco después del nacimiento. [35] [36] La detección de PKU se realiza con un ensayo de inhibición bacteriana ( prueba de Guthrie ), inmunoensayos que utilizan detección fluorométrica o fotométrica, o medición de aminoácidos mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS). Las mediciones realizadas mediante MS/MS determinan la concentración de Phe y la proporción de Phe a tirosina ; la proporción será elevada en la PKU. [37]
La PKU no es curable. Sin embargo, si la PKU se diagnostica a tiempo, un recién nacido afectado puede crecer con un desarrollo cerebral normal manejando y controlando los niveles de fenilalanina ("Phe") a través de la dieta o una combinación de dieta y medicamentos. [38] Si el tratamiento dietético no se inicia dentro de las 2 semanas posteriores al nacimiento, es probable que el niño desarrolle una discapacidad intelectual permanente, incluso si las intervenciones dietéticas comienzan poco después. [36]
Las personas que siguen el tratamiento dietético prescrito desde el nacimiento pueden (pero no siempre) no presentar síntomas. Su PKU sólo sería detectable mediante un análisis de sangre. Las personas deben seguir una dieta especial baja en Phe para un desarrollo cerebral óptimo. Dado que la Phe es necesaria para la síntesis de muchas proteínas, es necesaria para un crecimiento adecuado, pero los niveles deben controlarse estrictamente. [36]
Los rangos de salud óptimos (o "intervalos objetivo") están entre 120 y 360 μmol/L o equivalentemente de 2 a 6 mg/dL. Lo ideal es lograrlo durante al menos los primeros 10 años, [39] para permitir que el cerebro se desarrolle normalmente.
La dieta requiere restringir o eliminar alimentos ricos en Phe, como soja , claras de huevo , camarones , pechuga de pollo , espirulina , berros , pescado , nueces , cangrejos de río , langosta , atún , pavo , legumbres y requesón bajo en grasa . [40] Los alimentos con almidón, como las patatas y el maíz, son generalmente aceptables en cantidades controladas, pero se debe controlar la cantidad de Phe consumida a partir de estos alimentos. En algunos casos, se puede prescribir una dieta sin maíz. Por lo general, se lleva un diario de alimentos para registrar la cantidad de Phe consumida en cada comida, refrigerio o bebida. Se puede utilizar un sistema de "intercambio" para calcular la cantidad de Phe en una porción de alimento a partir del contenido de proteína identificado en una etiqueta de información nutricional. Los sustitutos de "alimentos medicinales" bajos en proteínas se utilizan a menudo en lugar del pan , la pasta y otros alimentos normales a base de cereales, que contienen una cantidad significativa de Phe. Muchas frutas y verduras tienen un contenido bajo de Phe y se pueden consumir en mayores cantidades. Los bebés aún pueden ser amamantados para proporcionar todos los beneficios de la leche materna, pero también se debe controlar la cantidad y se necesitarán suplementos para los nutrientes faltantes. También se debe evitar el edulcorante aspartamo , presente en muchos alimentos dietéticos y refrescos, ya que el aspartamo contiene fenilalanina. [41]
El aminoácido tirosina se vuelve esencial en personas con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa. Por lo tanto, además de la cuidadosa reducción de Phe en la dieta, se debe complementar Tyr para garantizar que se satisfagan las necesidades nutricionales. [36]
Diferentes personas pueden tolerar diferentes cantidades de Phe en su dieta. Se utilizan análisis de sangre periódicos para determinar los efectos de la ingesta dietética de Phe sobre el nivel de Phe en sangre. [ cita necesaria ]
Las fórmulas suplementarias de "sustitutos de proteínas" generalmente se recetan a personas con PKU (desde la infancia) para proporcionar los aminoácidos y otros nutrientes necesarios que de otro modo faltarían en una dieta baja en fenilalanina. Generalmente se complementa con tirosina, que normalmente se deriva de la fenilalanina y que es necesaria para el funcionamiento normal del cerebro. El consumo de fórmulas sustitutivas de proteínas en realidad puede reducir los niveles de fenilalanina, probablemente porque detiene el proceso de catabolismo de las proteínas al liberar a la sangre la Phe almacenada en los músculos y otros tejidos. Muchos pacientes con PKU tienen sus niveles más altos de Phe después de un período de ayuno (como durante la noche) porque el ayuno desencadena el catabolismo. [42] Una dieta baja en fenilalanina pero que no incluye sustitutos de proteínas tampoco puede reducir los niveles de Phe en sangre, ya que una dieta nutricionalmente insuficiente también puede desencadenar el catabolismo. Por todos estos motivos, la fórmula recetada es una parte importante del tratamiento de los pacientes con PKU clásica. [ cita necesaria ]
La evidencia respalda la suplementación dietética con aminoácidos neutros grandes (LNAA). [43] Los LNAA (por ejemplo, leu , tyr , trp , met , his , ile , val , thr ) pueden competir con phe por proteínas portadoras específicas que transportan los LNAA a través de la mucosa intestinal hasta la sangre y a través de la barrera hematoencefálica hasta el cerebro. Su uso es limitado en los EE. UU. debido al costo, pero está disponible en la mayoría de los países como parte de una dieta baja en proteínas/PHE para reemplazar los nutrientes faltantes.
Otra estrategia de tratamiento interesante es el glicomacropéptido de caseína (CGMP), que es un péptido lácteo naturalmente libre de Phe en su forma pura [44]. El CGMP puede sustituir la mayor parte de los aminoácidos libres en la dieta para la PKU y proporciona varios efectos nutricionales beneficiosos en comparación. a aminoácidos libres. El hecho de que CGMP sea un péptido asegura que la tasa de absorción de sus aminoácidos sea prolongada en comparación con los aminoácidos libres y, por lo tanto, resulte en una mejor retención de proteínas [45] y una mayor saciedad [46] en comparación con los aminoácidos libres. Otro beneficio importante del CGMP es que el sabor mejora significativamente [45] cuando el CGMP sustituye parte de los aminoácidos libres y esto puede ayudar a garantizar un mejor cumplimiento de la dieta para la PKU.
Además, el CGMP contiene una gran cantidad de LNAA reductores de Phe, que constituyen aproximadamente 41 g por 100 g de proteína [44] y, por lo tanto, ayudarán a mantener los niveles plasmáticos de phe en el rango objetivo.
En 2018, la FDA aprobó un sustituto enzimático llamado pegvaliasa que metaboliza la fenilalanina. [4] Es para adultos que no reciben un buen tratamiento con otros tratamientos. [4]
La tetrahidrobiopterina (BH4) (un cofactor para la oxidación de la fenilalanina) cuando se toma por vía oral puede reducir los niveles sanguíneos de este aminoácido en algunas personas. [47] [48]
Para las mujeres con PKU, es importante para la salud de sus hijos mantener niveles bajos de Phe antes y durante el embarazo. [49] Aunque el feto en desarrollo puede ser solo portador del gen PKU, el ambiente intrauterino puede tener niveles muy altos de fenilalanina, que puede atravesar la placenta. Como resultado, el niño puede desarrollar cardiopatías congénitas, retraso del crecimiento, microcefalia y discapacidad intelectual. [50] Las mujeres afectadas por PKU no corren riesgo de sufrir complicaciones adicionales durante el embarazo. [ cita necesaria ]
En la mayoría de los países, a las mujeres con PKU que desean tener hijos se les recomienda reducir sus niveles de Phe en sangre (normalmente entre 2 y 6 mg/dL) antes de quedar embarazadas y controlar cuidadosamente sus niveles durante todo el embarazo. Esto se consigue realizando análisis de sangre periódicos y siguiendo de forma muy estricta una dieta, generalmente controlada en el día a día por un dietista especialista en metabolismo. En muchos casos, a medida que el hígado del feto comienza a desarrollarse y producir HAP normalmente, los niveles de Phe en sangre de la madre disminuirán, lo que requerirá una mayor ingesta para permanecer dentro del rango seguro de 2 a 6 mg/dL. Como resultado, la ingesta diaria de Phe de la madre puede duplicarse o incluso triplicarse al final del embarazo. Cuando los niveles de Phe en sangre materna caen por debajo de 2 mg/dL, informes anecdóticos indican que las madres pueden experimentar efectos adversos, como dolores de cabeza, náuseas, caída del cabello y malestar general. Cuando se mantienen niveles bajos de fenilalanina durante el embarazo, no hay niveles elevados de riesgo de defectos de nacimiento en comparación con un bebé nacido de una madre sin PKU. [51]
El número promedio de casos nuevos de PKU varía en diferentes poblaciones humanas. Los caucásicos estadounidenses se ven afectados a una tasa de 1 en 10.000. [58] Turquía tiene la tasa documentada más alta del mundo, con 1 de cada 2.600 nacimientos, mientras que países como Finlandia y Japón tienen tasas extremadamente bajas con menos de un caso de PKU por cada 100.000 nacimientos. Un estudio de Eslovaquia de 1987 informa de una población romaní con una incidencia extremadamente alta de PKU (un caso de cada 40 nacimientos) debido a la endogamia extensa. [59] Es el problema metabólico de aminoácidos más común en el Reino Unido. [ cita necesaria ]
Antes de que se comprendieran las causas de la PKU, la PKU causaba una discapacidad grave en la mayoría de las personas que heredaban las mutaciones relevantes. La autora ganadora del Premio Nobel y Pulitzer, Pearl S. Buck, tenía una hija llamada Carol que vivía con PKU antes de que estuviera disponible el tratamiento, y escribió un relato de sus efectos en un libro llamado The Child Who Never Grew. [60] Muchos pacientes con PKU no tratados y nacidos antes de la evaluación neonatal generalizada todavía están vivos, en gran medida en hogares/instituciones dependientes. [61]
La fenilcetonuria fue descubierta por el médico noruego Ivar Asbjørn Følling en 1934 [62] cuando notó que la hiperfenilalaninemia (HPA) estaba asociada con discapacidad intelectual. En Noruega, este trastorno se conoce como enfermedad de Følling, en honor a su descubridor. [63] Følling fue uno de los primeros médicos en aplicar análisis químicos detallados al estudio de las enfermedades.
En 1934, en Rikshospitalet , Følling vio a una joven llamada Borgny Egeland. Tuvo dos hijos, Liv y Dag, que nacieron normales pero posteriormente desarrollaron una discapacidad intelectual. Cuando Dag tenía aproximadamente un año, la madre notó un fuerte olor en su orina. Følling tomó muestras de orina de los niños y, después de muchas pruebas, descubrió que la sustancia que causaba el olor en la orina era ácido fenilpirúvico. Los niños, concluyó, tenían un exceso de ácido fenilpirúvico en la orina, condición que llegó a denominarse fenilcetonuria (PKU). [19]
Su cuidadoso análisis de la orina de los dos hermanos afectados le llevó a solicitar a muchos médicos cerca de Oslo que analizaran la orina de otros pacientes afectados. Esto llevó al descubrimiento de la misma sustancia que había encontrado en otros ocho pacientes. Realizó pruebas y encontró reacciones que daban origen al benzaldehído y al ácido benzoico , lo que le llevó a concluir que el compuesto contenía un anillo de benceno . Pruebas adicionales mostraron que el punto de fusión era el mismo que el del ácido fenilpirúvico , lo que indicaba que la sustancia estaba en la orina. [64]
En 1954, Horst Bickel , Evelyn Hickmans y John Gerrard publicaron un artículo que describía cómo crearon una dieta baja en fenilalanina y cómo el paciente se recuperaba. [65] Bickel, Gerrard y Hickmans recibieron la medalla John Scott en 1962 por su descubrimiento. [sesenta y cinco]
La PKU fue el primer trastorno que se diagnosticó de forma rutinaria mediante pruebas de detección generalizadas en recién nacidos . Robert Guthrie introdujo la prueba de detección de PKU en recién nacidos a principios de la década de 1960. [66] Con el conocimiento de que la PKU podía detectarse antes de que los síntomas fueran evidentes y se iniciara el tratamiento, la detección se adoptó rápidamente en todo el mundo. Irlanda fue el primer país en introducir un programa nacional de detección en febrero de 1966, [67] Austria también comenzó la detección en 1966 [68] e Inglaterra en 1968. [69]
En 2017 se publicaron las Directrices Europeas. [70] Fueron solicitados por organizaciones de pacientes como la Sociedad Europea para la Fenilcetonuria y Trastornos Afines Tratados como Fenilcetonuria . [71] [72] Han recibido cierta recepción crítica. [73]
La palabra fenilcetonuria utiliza formas combinadas de fenilo + cetona + -uria ; se pronuncia / ˌ f iː n aɪ l ˌ k iː t ə ˈ nj ʊər i ə , ˌ f ɛ n -, - n ɪ l -, - n əl -, - t oʊ -/ [74] [75] .
Se están investigando otras terapias, incluida la terapia génica .
BioMarin está llevando a cabo ensayos clínicos para investigar que PEG-PAL ( fenilalanina amoniaco liasa recombinante PEGilada o 'PAL') es una terapia de sustitución enzimática en la que la enzima PAH faltante se reemplaza con una enzima análoga que también descompone la Phe. PEG-PAL estaba en fase 2 de desarrollo clínico en 2015, [76] pero se suspendió clínicamente en septiembre de 2021. En febrero de 2022, la FDA emitió una declaración solicitando más datos de estudios no clínicos para evaluar el riesgo oncogénico resultante del PEG. -Tratamientos PAL. [77]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )La oxidación leve de la sustancia purificada produjo un compuesto que olía a ácido benzoico, lo que llevó a Følling a postular que el compuesto era ácido fenilpirúvico.3 No hubo cambios en el punto de fusión al mezclar el compuesto desconocido con ácido fenilpirúvico, confirmando así la El compuesto misterioso era de hecho ácido fenilpirúvico.