Una ventaja heterocigota describe el caso en el que el genotipo heterocigoto tiene una mayor aptitud relativa que el genotipo homocigoto dominante o el homocigoto recesivo . Los loci que exhiben ventaja heterocigota son una pequeña minoría de loci. [1] El caso específico de ventaja heterocigota debido a un solo locus se conoce como sobredominancia . [2] [3] La sobredominancia es una condición rara [4] en genética donde el fenotipo del heterocigoto se encuentra fuera del rango fenotípico de ambos padres homocigotos, y los individuos heterocigotos tienen una mayor aptitud que los individuos homocigotos.
El polimorfismo puede mantenerse mediante la selección que favorece al heterocigoto, y este mecanismo se utiliza para explicar la aparición de algunos tipos de variabilidad genética . Un ejemplo común es el caso en el que el heterocigoto presenta ventajas y desventajas, mientras que ambos homocigotos presentan una desventaja. Un caso bien establecido de ventaja heterocigota es el del gen implicado en la anemia falciforme .
A menudo, las ventajas y desventajas transmitidas son bastante complicadas, porque más de un gen puede influir en un rasgo o morfo determinado . Los genes principales casi siempre tienen múltiples efectos ( pleiotropismo ), que pueden transmitir simultáneamente rasgos ventajosos y desventajosos separados en el mismo organismo. En este caso, el estado del entorno del organismo proporcionará selección , con un efecto neto que favorece o actúa en contra del gen, hasta que se alcanza un equilibrio determinado ambientalmente.
La ventaja de los heterocigotos es un mecanismo subyacente importante para la heterosis o "vigor híbrido", que es la función mejorada o aumentada de cualquier cualidad biológica en una descendencia híbrida. Investigaciones anteriores, que compararon medidas de dominancia, sobredominancia y epistasis (principalmente en plantas), encontraron que la mayoría de los casos de ventaja heterocigota se debían a la complementación (o dominancia), el enmascaramiento de alelos recesivos nocivos por alelos de tipo salvaje, como se analiza en los artículos Heterosis y Complementación (genética) , pero también hubo hallazgos de sobredominancia, especialmente en el arroz. [3] Sin embargo, investigaciones más recientes han establecido que también existe una contribución epigenética a la ventaja de los heterocigotos, principalmente determinada en plantas, [5] [6] aunque también se ha informado en ratones. [7]
Cuando dos poblaciones de cualquier organismo sexual se separan y se mantienen aisladas entre sí, las frecuencias de mutaciones nocivas en las dos poblaciones diferirán con el tiempo, por deriva genética . Sin embargo, es muy poco probable que las mismas mutaciones nocivas sean comunes en ambas poblaciones después de un largo período de separación. Dado que las mutaciones con pérdida de función tienden a ser recesivas (dado que las mutaciones dominantes de este tipo generalmente impiden que el organismo se reproduzca y, por lo tanto, transmita el gen a la siguiente generación), el resultado de cualquier cruce entre las dos poblaciones será más apto que el el padre.
Este artículo trata el caso específico de sobredominancia de aptitud física , donde la ventaja de aptitud física del cruce es causada por ser heterocigoto en un solo locus específico .
Se han demostrado casos de ventaja tanto en homocigotos como en heterocigotos en varios organismos, incluidos los humanos. [8] [9] La primera confirmación experimental de la ventaja de los heterocigotos fue con Drosophila melanogaster , una mosca de la fruta que ha sido un organismo modelo para la investigación genética. En un estudio clásico sobre la mutación del ébano, Kalmus demostró cómo el polimorfismo puede persistir en una población gracias a la ventaja de los heterocigotos. [10]
Si la debilidad fuera el único efecto del alelo mutante, de modo que sólo transmitiera desventajas, la selección natural eliminaría esta versión del gen hasta que se extinguiera de la población. Sin embargo, la misma mutación también aportaba ventajas, ya que proporcionaba una mayor viabilidad a los individuos heterocigotos. El heterocigoto no expresó ninguna de las desventajas de los homocigotos, pero obtuvo una mayor viabilidad. El homocigoto de tipo salvaje estaba perfectamente sano, pero no poseía la viabilidad mejorada del heterocigoto y, por tanto, estaba en desventaja en comparación con el heterocigoto en cuanto a supervivencia y reproducción.
Esta mutación, que a primera vista parecía perjudicial, confirió a los heterocigotos una ventaja suficiente para convertirla en beneficiosa, de modo que permaneció en equilibrio dinámico en el acervo genético. Kalmus introdujo moscas con la mutación del ébano en una población de tipo salvaje. El alelo del ébano persistió a lo largo de muchas generaciones de moscas del estudio, en frecuencias genotípicas que variaron del 8% al 30%. En las poblaciones experimentales, el alelo del ébano era más frecuente y, por tanto, ventajoso cuando las moscas se criaban en temperaturas bajas y secas, pero menos en ambientes cálidos y húmedos.
La desventaja de los heterocigotos ocurre cuando "un heterocigoto tiene una aptitud general más baja que cualquiera de los homocigotos". [11] La desventaja de los heterocigotos ocurre en mamíferos, aves e insectos. [12]
La anemia falciforme (SCA) es un trastorno genético causado por la presencia de dos alelos incompletamente recesivos. Cuando los glóbulos rojos de un paciente se exponen a condiciones de bajo nivel de oxígeno , las células pierden su forma redonda y saludable y adquieren forma de hoz. Esta deformación de las células puede provocar que se alojen en los capilares, privando a otras partes del cuerpo de suficiente oxígeno. Si no se trata, una persona con PCS puede sufrir ataques periódicos dolorosos, que a menudo causan daños a los órganos internos , accidentes cerebrovasculares o anemia . Normalmente, la enfermedad provoca una muerte prematura.
Debido a que el trastorno genético no es completamente recesivo, una persona con un solo alelo SCA y un alelo no afectado tendrá un fenotipo "mixto" : la víctima no experimentará los efectos nocivos de la enfermedad, pero aún poseerá un rasgo de células falciformes , por el cual algunos de los glóbulos rojos sufren efectos benignos del SCA, pero nada lo suficientemente grave como para ser perjudicial. Aquellos que padecen el rasgo de células falciformes también se conocen como portadores: si dos portadores tienen un hijo, hay un 25 % de posibilidades de que su hijo tenga SCA, un 50 % de posibilidades de que su hijo sea portador y un 25 % de posibilidades de que el El niño no tendrá SCA ni será portador. Si la presencia del alelo SCA confiriera sólo rasgos negativos, se esperaría que su frecuencia alélica disminuyera generación tras generación, hasta que su presencia fuera eliminada por selección y por casualidad.
Sin embargo, evidencia convincente indica que, en áreas con brotes persistentes de malaria , los individuos con el estado heterocigoto tienen una clara ventaja (y es por eso que los individuos con alelos heterocigotos son mucho más comunes en estas áreas). [13] [14] Aquellos con el rasgo falciforme benigno poseen resistencia a la infección por malaria. El patógeno que causa la enfermedad pasa parte de su ciclo en los glóbulos rojos y provoca una caída anormal de los niveles de oxígeno en la célula. En los portadores, esta caída es suficiente para desencadenar la reacción drepanocítica completa, lo que lleva a que las células infectadas sean rápidamente eliminadas de la circulación y limita fuertemente el progreso de la infección. Estos individuos tienen una gran resistencia a las infecciones y tienen mayores posibilidades de sobrevivir a los brotes. Sin embargo, aquellos con dos alelos de SCA pueden sobrevivir a la malaria, pero normalmente morirán a causa de su enfermedad genética a menos que tengan acceso a atención médica avanzada. Aquellos del caso homocigoto "normal" o de tipo salvaje tendrán mayores posibilidades de transmitir sus genes con éxito, en el sentido de que no hay posibilidad de que su descendencia sufra SCA; sin embargo, son más susceptibles a morir a causa de la infección por malaria antes de tener la oportunidad de transmitir sus genes.
Esta resistencia a la infección es la razón principal por la que todavía existen el alelo SCA y la enfermedad SCA. Se encuentra con mayor frecuencia en poblaciones donde la malaria era y a menudo sigue siendo un problema grave. Aproximadamente uno de cada 10 afroamericanos es portador, [15] ya que su ascendencia reciente proviene de regiones afectadas por la malaria. Otras poblaciones de África, India, el Mediterráneo y Oriente Medio también tienen frecuencias alélicas más altas. A medida que el tratamiento antipalúdico eficaz esté cada vez más disponible para las poblaciones afectadas por la malaria, se espera que la frecuencia de alelos de SCA disminuya, siempre y cuando los tratamientos de SCA no estén disponibles o sean sólo parcialmente efectivos. Si se dispone de tratamientos eficaces para la anemia falciforme en el mismo grado, las frecuencias alélicas deberían permanecer en sus niveles actuales en estas poblaciones. En este contexto, la "eficacia del tratamiento" se refiere a la aptitud reproductiva que garantiza, más que al grado de alivio del sufrimiento.
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad monogénica hereditaria autosómica recesiva de los pulmones , las glándulas sudoríparas y el sistema digestivo . El trastorno es causado por el mal funcionamiento de la proteína CFTR , que controla el transporte entre membranas de iones cloruro , que es vital para mantener el equilibrio del agua en el cuerpo. La proteína que funciona mal hace que se forme moco viscoso en los pulmones y el tracto intestinal. Antes de los tiempos modernos, los niños nacidos con FQ tenían una esperanza de vida de sólo unos pocos años, pero la medicina moderna ha hecho posible que estas personas vivan hasta la edad adulta. Sin embargo, incluso en estos individuos, la FQ suele causar infertilidad masculina . Es la enfermedad genética más común entre las personas de ascendencia europea .
La presencia de una única mutación de la FQ puede influir en la supervivencia de las personas afectadas por enfermedades que implican la pérdida de líquidos corporales, normalmente debido a la diarrea. La más común de estas enfermedades es el cólera , que sólo comenzó a matar a los europeos milenios después de que la frecuencia de mutaciones de la FQ ya se hubiera establecido en la población. Otra enfermedad contra la que la FQ puede proteger es la fiebre tifoidea . [16] Las personas con cólera a menudo morían de deshidratación debido a la pérdida de agua intestinal. Se utilizó un modelo de FQ en ratón para estudiar la resistencia al cólera y los resultados se publicaron en Science en 1994 (Gabriel, et al.). El ratón heterocigoto (portador) tuvo menos diarrea secretora que los ratones normales no portadores. Así, durante un tiempo pareció que la resistencia al cólera explicaba la ventaja selectiva de ser portador de FQ y por qué el estado de portador era tan frecuente.
Esta teoría ha sido puesta en duda. Hogenauer, et al. [17] han desafiado esta teoría popular con un estudio en humanos. Los datos anteriores se basaban únicamente en experimentos con ratones. Estos autores encontraron que el estado heterocigoto era indistinguible del estado de no portador.
Otra teoría sobre la prevalencia de la mutación de la FQ es que proporciona resistencia a la tuberculosis . La tuberculosis fue responsable del 20% de todas las muertes europeas entre 1600 y 1900, por lo que incluso una protección parcial contra la enfermedad podría explicar la frecuencia genética actual. [18]
La hipótesis más reciente, publicada en el Journal of Theoretical Biology, proponía que una única mutación de la FQ concediera una ventaja respiratoria a los primeros europeos que migraban al norte hacia el polvoriento páramo dejado por el Último Máximo Glacial . [19]
A partir de 2016, la presión selectiva por la alta prevalencia genética de mutaciones de la FQ aún es incierta y puede deberse a una deriva genética imparcial más que a una ventaja selectiva. Aproximadamente una de cada 25 personas de ascendencia europea es portadora de la enfermedad y uno de cada 2.500 a 3.000 niños nacidos padece fibrosis quística.
La triosafosfato isomerasa (TPI) es una enzima central de la glucólisis , la vía principal para que las células obtengan energía mediante la metabolización de azúcares . En los humanos, ciertas mutaciones dentro de esta enzima , que afectan la dimerización de esta proteína, son la causa de una enfermedad rara, la deficiencia de triosafosfato isomerasa . Otras mutaciones que inactivan la enzima (= alelos nulos ) son letales cuando se heredan de forma homocigótica (dos copias defectuosas del gen TPI), pero no tienen ningún efecto evidente en los heterocigotos (una copia defectuosa y otra normal). Sin embargo, la frecuencia de los alelos nulos heterocigotos es mucho mayor de lo esperado, lo que indica una ventaja heterocigota para los alelos nulos de TPI. Se desconoce el motivo; sin embargo, nuevos resultados científicos sugieren que las células que tienen una actividad TPI reducida son más resistentes al estrés oxidativo . PlosOne, diciembre de 2006
Existe evidencia de que la heterocigosidad genética en humanos proporciona una mayor resistencia a ciertas infecciones virales. Existe una proporción significativamente menor de heterocigosidad HLA-DRB1 entre los casos infectados por el VHC que entre los casos no infectados. Las diferencias fueron más pronunciadas con los alelos representados como supertipos funcionales (P = 1,05 × 10 −6 ) que con los representados como genotipos de baja resolución (P = 1,99 × 10 −3 ). Estos hallazgos constituyen evidencia de que la heterocigosidad proporciona una ventaja entre los portadores de diferentes alelos supertipo HLA-DRB1 contra la progresión de la infección por VHC hacia una enfermedad hepática terminal en una población de estudio a gran escala y a largo plazo. [20]
Múltiples estudios han demostrado, en experimentos doble ciego, que las hembras prefieren el olor de los machos que son heterocigotos en los tres loci del MHC . [21] [22] Las razones propuestas para estos hallazgos son especulativas; sin embargo, se ha argumentado que la heterocigosidad en los loci del MHC da como resultado más alelos para luchar contra una variedad más amplia de enfermedades, posiblemente aumentando las tasas de supervivencia contra una gama más amplia de enfermedades infecciosas. [23] Esta última afirmación se probó en un experimento que demostró que la exogamia de ratones que exhibían heterocigosidad de MHC mejoraba su salud y sus tasas de supervivencia contra infecciones de múltiples cepas. [24]
El factor activador de células B (BAFF) es una citoquina codificada por el gen TNFSF13B. Una variante del gen que contiene una deleción (GCTGT—>A) produce una transcripción de ARNm más corta que escapa a la degradación por microARN , aumentando así la expresión de BAFF, que en consecuencia regula positivamente la respuesta inmune humoral. Esta variante se asocia con lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple , pero los portadores heterocigotos de la variante tienen una susceptibilidad disminuida a la infección por malaria. [25]
Las variantes de MAP3K5 relacionadas con la quinasa están asociadas con la esperanza de vida. En un estudio entre japoneses-estadounidenses, los individuos homocigotos tienen una esperanza de vida más larga que los heterocigotos, lo que indica una ventaja de los homocigotos.