El metabolismo de las purinas se refiere a las vías metabólicas para sintetizar y descomponer las purinas que están presentes en muchos organismos.
Las purinas se sintetizan biológicamente como nucleótidos y, en particular, como ribótidos, es decir, bases unidas a la ribosa 5-fosfato . Tanto la adenina como la guanina derivan del nucleótido inosina monofosfato (IMP), que es el primer compuesto de la vía en tener un sistema de anillo de purina completamente formado.
El monofosfato de inosina se sintetiza en una ribosa-fosfato preexistente a través de una vía compleja (como se muestra en la figura de la derecha). La fuente de los átomos de carbono y nitrógeno del anillo de purina, 5 y 4 respectivamente, proviene de múltiples fuentes. El aminoácido glicina contribuye con todos sus átomos de carbono (2) y nitrógeno (1), con átomos de nitrógeno adicionales de glutamina (2) y ácido aspártico (1), y átomos de carbono adicionales de grupos formilo (2), que se transfieren desde la coenzima tetrahidrofolato como 10-formiltetrahidrofolato , y un átomo de carbono del bicarbonato (1). Los grupos formilo construyen carbono-2 y carbono-8 en el sistema del anillo de purina, que son los que actúan como puentes entre dos átomos de nitrógeno.
Un paso regulador clave es la producción de 5-fosfo-α- D -ribosil 1-pirofosfato ( PRPP ) por la ribosa fosfato pirofosfoquinasa, que se activa con fosfato inorgánico e inactiva con ribonucleótidos de purina. No es el paso comprometido para la síntesis de purina porque el PRPP también se utiliza en la síntesis de pirimidina y en las vías de recuperación.
El primer paso comprometido es la reacción de PRPP, glutamina y agua a 5'-fosforribosilamina (PRA), glutamato y pirofosfato , catalizada por la amidofosforribosiltransferasa , que es activada por PRPP e inhibida por AMP , GMP e IMP .
En el segundo paso, la PRA , la glicina y el ATP reaccionan para crear GAR , ADP y pirofosfato, catalizado por la fosforribosilamina-glicina ligasa (GAR sintetasa). Debido a la labilidad química de la PRA, que tiene una vida media de 38 segundos a pH 7,5 y 37 °C, los investigadores han sugerido que el compuesto se canaliza desde la amidofosforibosiltransferasa a la GAR sintetasa in vivo. [1]
La tercera es catalizada por la fosforribosilglicinamida formiltransferasa .
La cuarta es catalizada por la fosforribosilformilglicinamidina sintasa .
La quinta es catalizada por la AIR sintetasa (FGAM ciclasa) .
La sexta es catalizada por la fosforribosilaminoimidazol carboxilasa .
La séptima es catalizada por la fosforribosilaminoimidazolesuccinocarboxamida sintasa .
El ocho es catalizado por la adenilosuccinato liasa .
Los productos AICAR y fumarato pasan a dos vías diferentes. AICAR sirve como reactivo para el noveno paso, mientras que fumarato es transportado al ciclo del ácido cítrico, que luego puede omitir los pasos de evolución del dióxido de carbono para producir malato. La conversión de fumarato en malato es catalizada por la fumarasa. De esta manera, el fumarato conecta la síntesis de purinas con el ciclo del ácido cítrico. [2]
La novena es catalizada por la fosforribosilaminoimidazolcarboxamida formiltransferasa .
El último paso es catalizado por la inosina monofosfato sintasa .
En los eucariotas, el segundo, tercer y quinto paso son catalizados por la proteína biosintética de purina trifuncional adenosina-3 , que está codificada por el gen GART.
Tanto el noveno como el décimo paso se llevan a cabo mediante una única proteína denominada proteína de biosíntesis de purina bifuncional PURH, codificada por el gen ATIC.
Las purinas son metabolizadas por varias enzimas :
La formación de 5'-fosforribosilamina a partir de glutamina y PRPP catalizada por la PRPP aminotransferasa es el punto de regulación para la síntesis de purina. La enzima es una enzima alostérica, por lo que puede convertirse de IMP, GMP y AMP en alta concentración se une a la enzima para ejercer inhibición mientras que el PRPP en gran cantidad se une a la enzima que causa la activación. Por lo tanto, IMP, GMP y AMP son inhibidores mientras que el PRPP es un activador. Entre la formación de 5'-fosforribosil, aminoimidazol e IMP, no hay ningún paso de regulación conocido.
Las purinas provenientes del recambio de ácidos nucleicos celulares (o de los alimentos) también pueden recuperarse y reutilizarse en nuevos nucleótidos.
Cuando un gen defectuoso provoca la aparición de lagunas en el proceso de reciclaje metabólico de las purinas y las pirimidinas, estas sustancias químicas no se metabolizan adecuadamente y los adultos o los niños pueden sufrir cualquiera de los veintiocho trastornos hereditarios, posiblemente algunos más aún desconocidos. Los síntomas pueden incluir gota , anemia, epilepsia, retraso en el desarrollo, sordera, morderse compulsivamente, insuficiencia renal o cálculos renales o pérdida de inmunidad.
El metabolismo de las purinas puede presentar desequilibrios que pueden surgir de la incorporación de trifosfatos de nucleótidos nocivos al ADN y al ARN, lo que a su vez conduce a alteraciones genéticas y mutaciones y, como resultado, da lugar a varios tipos de enfermedades. Algunas de las enfermedades son:
La modulación del metabolismo de las purinas tiene valor farmacoterapéutico.
Los inhibidores de la síntesis de purinas inhiben la proliferación de células, especialmente de leucocitos . Entre estos inhibidores se encuentra la azatioprina , un inmunosupresor utilizado en el trasplante de órganos , enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa .
El micofenolato de mofetilo es un fármaco inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo en el trasplante de órganos; inhibe la síntesis de purinas al bloquear la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). [5] El metotrexato también inhibe indirectamente la síntesis de purinas al bloquear el metabolismo del ácido fólico (es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa ).
El alopurinol es un fármaco que inhibe la enzima xantina oxidorreductasa y, por tanto, reduce el nivel de ácido úrico en el organismo. Esto puede ser útil en el tratamiento de la gota, que es una enfermedad causada por el exceso de ácido úrico, que forma cristales en las articulaciones.
Para entender cómo surgió la vida , es necesario conocer las vías químicas que permiten la formación de los componentes básicos de la vida en condiciones prebióticas plausibles . Nam et al. [6] demostraron la condensación directa de nucleobases de purina y pirimidina con ribosa para dar ribonucleósidos en microgotas acuosas, un paso clave que conduce a la formación de ARN. Además, Becker et al. [7] presentaron un proceso prebiótico plausible para sintetizar ribonucleósidos de purina.
Los organismos en los tres dominios de la vida, eucariotas , bacterias y arqueas , son capaces de llevar a cabo la biosíntesis de novo de purinas. Esta capacidad refleja la esencialidad de las purinas para la vida. La vía bioquímica de síntesis es muy similar en eucariotas y especies bacterianas, pero es más variable entre especies arqueales. [8] Se determinó que un conjunto casi completo, o completo, de genes requeridos para la biosíntesis de purinas estaba presente en 58 de las 65 especies arqueales estudiadas. [8] Sin embargo, también se identificaron siete especies arqueales con genes codificadores de purinas totalmente, o casi totalmente, ausentes. Aparentemente, las especies arqueales incapaces de sintetizar purinas son capaces de adquirir purinas exógenas para el crecimiento., [8] y por lo tanto son similares a los mutantes de purinas de eucariotas, por ejemplo, mutantes de purinas del hongo Ascomycete Neurospora crassa , [9] que también requieren purinas exógenas para el crecimiento.