La xantina oxidasa ( XO , a veces ' XAO ' ) es una forma de xantina oxidorreductasa, un tipo de enzima que genera especies reactivas de oxígeno . [2] Estas enzimas catalizan la oxidación de la hipoxantina a xantina y pueden catalizar además la oxidación de la xantina a ácido úrico . Estas enzimas desempeñan un papel importante en el catabolismo de las purinas en algunas especies, incluidos los humanos. [3]
La xantina oxidasa se define como una actividad enzimática (EC 1.17.3.2). [4] La misma proteína, que en los seres humanos tiene el símbolo genético aprobado por HGNC XDH , también puede tener actividad de xantina deshidrogenasa (EC 1.17.1.4). [5] La mayor parte de la proteína en el hígado existe en una forma con actividad de xantina deshidrogenasa, pero puede convertirse en xantina oxidasa por oxidación reversible de sulfhidrilo o por modificación proteolítica irreversible. [6] [7]
Las siguientes reacciones químicas son catalizadas por la xantina oxidasa:
Debido a que la XO es una enzima productora de superóxido, con una especificidad general baja, [9] puede combinarse con otros compuestos y enzimas y crear oxidantes reactivos, además de oxidar otros sustratos.
Originalmente se pensaba que la xantina oxidasa bovina (de la leche) tenía un sitio de unión para reducir el citocromo c , pero se ha descubierto que el mecanismo para reducir esta proteína es a través del subproducto anión superóxido de la XO, con inhibición competitiva por la anhidrasa carbónica . [10]
Otra reacción catalizada por la xantina oxidasa es la descomposición de S -nitrosotioles (RSNO), una clase de especies reactivas de nitrógeno, en óxido nítrico (NO), que reacciona con un anión superóxido para formar peroxinitrito en condiciones aeróbicas. [11]
También se ha descubierto que la XO produce el anión radical carbonato, un oxidante fuerte de un electrón, a partir de la oxidación con acetaldehído en presencia de catalasa y bicarbonato. Se sugirió que el radical carbonato probablemente se produjo en uno de los centros redox de la enzima con un intermediario peroximonocarbonato. [9]
Aquí hay un diagrama que destaca las vías catalizadas por la xantina oxidasa.
Se sugiere que la xantina oxidorreductasa, junto con otras enzimas, participa en la conversión de nitrato a nitrito en los tejidos de los mamíferos. [12]
La proteína es grande, con un peso molecular de 270 kDa, y tiene dos moléculas de flavina (unidas como FAD), 2 átomos de molibdeno y 8 átomos de hierro unidos por unidad enzimática. Los átomos de molibdeno están contenidos como cofactores de molibdopterina y son los sitios activos de la enzima. Los átomos de hierro son parte de los grupos de hierro-azufre de ferredoxina [2Fe-2S] y participan en reacciones de transferencia de electrones. [ cita requerida ]
El sitio activo de XO está compuesto por una unidad de molibdopterina con el átomo de molibdeno también coordinado por oxígeno terminal ( oxo ), átomos de azufre y un hidróxido terminal . En la reacción con xantina para formar ácido úrico, el grupo S=Mo VI O-H se ioniza y el MoVI-O - resultante ataca al carbono concomitantemente con la transferencia de H - a Mo=S. El centro HS-Mo IV -OC resultante luego sufre una oxidación 2e con hidrólisis del grupo MoVI-OC, devolviendo S=Mo VI -OH, junto con xantina. [3] Al igual que otras oxidorreductasas conocidas que contienen molibdeno, el átomo de oxígeno introducido al sustrato por XO se origina a partir del agua en lugar del dioxígeno (O 2 ). [ cita requerida ]
La xantina oxidasa es una enzima productora de superóxido que se encuentra normalmente en el suero y los pulmones, y su actividad aumenta durante la infección por influenza A. [13]
Durante un daño hepático grave, la xantina oxidasa se libera en la sangre, por lo que un análisis de sangre para XO es una forma de determinar si se ha producido un daño hepático . [14]
Debido a que la xantina oxidasa es una vía metabólica para la formación de ácido úrico , el inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol se utiliza en el tratamiento de la gota . Dado que la xantina oxidasa está involucrada en el metabolismo de la 6-mercaptopurina , se debe tener precaución antes de administrar alopurinol y 6-mercaptopurina, o su profármaco azatioprina , en conjunto.
La xantinuria es un trastorno genético poco común en el que la falta de xantina oxidasa conduce a una alta concentración de xantina en la sangre y puede causar problemas de salud como insuficiencia renal . No existe un tratamiento específico, los médicos recomiendan a las personas afectadas que eviten los alimentos con alto contenido de purina y mantengan una ingesta alta de líquidos. La xantinuria de tipo I se ha atribuido directamente a mutaciones del gen XDH que media la actividad de la xantina oxidasa. La xantinuria de tipo II puede ser el resultado de un fallo del mecanismo que inserta azufre en los sitios activos de la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa , una enzima relacionada con algunas actividades superpuestas (como la conversión de alopurinol en oxipurinol ). [15]
Se ha propuesto la inhibición de la xantina oxidasa como un mecanismo para mejorar la salud cardiovascular. [16] Un estudio encontró que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( EPOC ) tuvieron una disminución del estrés oxidativo, incluida la oxidación del glutatión y la peroxidación lipídica, cuando se inhibió la xantina oxidasa usando alopurinol. [17] El estrés oxidativo puede ser causado por radicales libres de hidroxilo y peróxido de hidrógeno, ambos subproductos de la actividad de XO. [18]
Se ha investigado el aumento de la concentración de ácido úrico sérico como indicador de factores de salud cardiovascular y se ha utilizado para predecir con fuerza la mortalidad, el trasplante de corazón y más en los pacientes. [16] Pero no está claro si esto podría ser una asociación o un vínculo directo o casual entre la concentración de ácido úrico sérico (y por extensión, la actividad de la xantina oxidasa) y la salud cardiovascular. [19] Los estados de alto recambio celular y la ingestión de alcohol son algunos de los casos más destacados de altas concentraciones de ácido úrico sérico. [18]
Se ha descubierto que las especies reactivas de nitrógeno, como el peroxinitrito que puede formar la xantina oxidasa, reaccionan con el ADN, las proteínas y las células, provocando daño celular o incluso toxicidad. Se ha descubierto que la señalización reactiva de nitrógeno, junto con las especies reactivas de oxígeno, es una parte central de la función miocárdica y vascular, lo que explica por qué se están investigando los vínculos de la xantina oxidasa con la salud cardiovascular. [20]
Tanto la xantina oxidasa como la xantina oxidorreductasa también están presentes en el epitelio y el endotelio corneal y pueden estar involucradas en la lesión oxidativa ocular. [21]
Los inhibidores de XO incluyen alopurinol , [22] oxipurinol , [23] y ácido fítico . [24] También se ha descubierto que es inhibido por flavonoides , [25] incluidos los que se encuentran en las hojas de Bougainvillea spectabilis ( Nyctaginaceae ) (con un IC50 de 7,23 μM), típicamente utilizados en la medicina popular . [26]
