La guanosina monofosfato sintetasa ( EC 6.3.5.2), también conocida como GMPS, es una enzima que convierte el xantosina monofosfato en guanosina monofosfato . [6]
En la síntesis de novo de nucleótidos de purina, el IMP es el metabolito que se ramifica en el punto en el que la vía diverge hacia la síntesis de nucleótidos de guanina o de adenina. En la vía de los nucleótidos de guanina, hay dos enzimas involucradas en la conversión de IMP a GMP, a saber, la IMP deshidrogenasa (IMPD1), que cataliza la oxidación de IMP a XMP, y la GMP sintetasa, que cataliza la aminación de XMP a GMP. [6]
Enzimología
En enzimología , una GMP sintetasa (hidrolizante de glutamina) ( EC 6.3.5.2) es una enzima que cataliza la reacción química
- ATP + xantosina 5'-fosfato + L -glutamina + H 2 O AMP + difosfato + GMP + L -glutamato
Los 4 sustratos de esta enzima son ATP , xantosina 5'-fosfato , L - glutamina y H2O , mientras que sus 4 productos son AMP , difosfato , GMP y L -glutamato .
Esta enzima pertenece a la familia de las ligasas , específicamente a las que forman enlaces carbono-nitrógeno ligasas carbono-nitrógeno con glutamina como amido-N-donante. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es xantosina-5'-fosfato: L -glutamina amido-ligasa (formadora de AMP) . Esta enzima participa en el metabolismo de las purinas y el metabolismo del glutamato . Se sabe que al menos un compuesto, la psicofuranina, inhibe esta enzima .
Estudios estructurales
A finales de 2007, se han resuelto cinco estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1GPM, 1WL8, 2A9V, 2D7J y 2DPL.
Papel en el metabolismo
Metabolismo de las purinas
La GMP sintetasa es el segundo paso en la generación de GMP a partir de IMP; el primer paso ocurre cuando la IMP deshidrogenasa genera XMP, y luego la GMP sintetasa puede reaccionar con glutamina y ATP para generar GMP. El IMP también puede generarse en AMP por la adenilosuccinato sintetasa y luego por la adenilosuccinato liasa. [7]
Metabolismo de aminoácidos
La GMP sintasa también está involucrada en el metabolismo de los aminoácidos porque genera L-glutamato a partir de L-glutamina. [7]
Participación del organismo
Esta enzima está ampliamente distribuida y se han resuelto varias estructuras cristalinas, incluidas en Escherichia coli , Pyrococcus Horikoshii , Thermoplasma acidophil , Homo sapiens , Thermus thermophilus y Mycobacterium tuberculosis . Los estudios estructurales más extensos se han realizado en E. coli . [1]
Estructura y función
La GMP sintasa forma un tetrámero en forma de caja abierta, que es un dímero de dímeros. Las interfaces R se mantienen unidas con un núcleo hidrofóbico y una lámina beta , mientras que las interfaces del dímero P no tienen un núcleo hidrofóbico y son más variables que las interfaces R. [1] Esta enzima también se une a varios ligandos , incluidos fosfato , pirofosfato , AMP , citrato y magnesio . [8]
Dominio de la amidotransferasa de clase I
El dominio amidotransferasa es responsable de la eliminación del nitrógeno de la amida del sustrato glutamina . El dominio amidotransferasa de clase I está formado por los 206 residuos N-terminales de la enzima, y consta de 12 cadenas beta y 5 hélices alfa ; el núcleo de este dominio es una lámina beta mixta abierta de 7 cadenas. Su tríada catalítica incluye Cys86 , His181 y Glu183 . His181 es una base y Glu183 es un aceptor de enlaces de hidrógeno del anillo imidazol de histidina . Cys86 es el residuo catalítico y se conserva. Cae en un codo nucleófilo , donde está al final de una cadena beta y al comienzo de una hélice alfa, y tiene poca flexibilidad en sus ángulos phi y psi; por lo tanto, Gly84 y Gly88 se conservan y permiten el empaquetamiento apretado de los aminoácidos que rodean el residuo catalítico. [1]
Dominio de sintetasa: dominio de pirofosfatasa de ATP
El dominio de la sintetasa es responsable de la adición del nitrógeno extraído al sustrato aceptor. El dominio de la pirofosfatasa de ATP consiste en una lámina beta que contiene 5 cadenas paralelas con varias hélices alfa en cada lado. El bucle P es el motivo de unión del nucleótido; los residuos 235-241 forman el bucle P que se une específicamente al pirofosfato. [1]
La estructura de este dominio es lo que crea la especificidad de esta enzima para el ATP. El bolsillo de unión forma interacciones hidrofóbicas con el anillo de adenina , y la cadena principal de Val260 forma enlaces de H con múltiples nitrógenos en el anillo de AMP, lo que excluye los sustituyentes en el anillo de purina C2. Esto crea una especificidad extrema para la unión de adenina y ATP. [1]
Referencias
- ^ abcdef Tesmer JJ, Klem TJ, Deras ML, Davisson VJ, Smith JL (enero de 1996). "La estructura cristalina de la GMP sintetasa revela una nueva tríada catalítica y es un paradigma estructural para dos familias de enzimas". Nature Structural Biology . 3 (1): 74–86. doi :10.1038/nsb0196-74. PMID 8548458. S2CID 30864133.
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000163655 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000027823 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
- ^ ab "Gen Entrez: Sintetasa de monofosfato de guanina GMPS".
- ^ ab Garrett RH (1998). Bioquímica . [Lugar de publicación no identificado]: Harcourt College. ISBN 0-03-044857-3.OCLC 947935503 .
- ^ "Interacciones ligando/metal: 1 gpm". www.ebi.ac.uk . Consultado el 21 de octubre de 2021 .
Lectura adicional
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Enlaces externos
- GMP+sintetasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la GMP sintasa humana [hidrolizante de glutamina]
