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TAAR1

El receptor 1 asociado a trazas de aminas ( TAAR1 ) es una proteína del receptor asociado a trazas de aminas (TAAR) que en los humanos está codificado por el gen TAAR1 . [5] TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G s y acoplado a G q activado por amina intracelular que se expresa principalmente en varios órganos y células periféricos (p. ej., estómago , intestino delgado , duodeno y células blancas) . células sanguíneas ), astrocitos y en el medio intracelular dentro de la membrana plasmática presináptica (es decir, terminal del axón ) de neuronas monoaminas en el sistema nervioso central (SNC). [6] [7] [8] [9] TAAR1 fue descubierto en 2001 por dos grupos independientes de investigadores, Borowski et al. y Bunzow et al. [10] [11] TAAR1 es uno de los seis receptores humanos funcionales asociados a trazas de aminas , que reciben ese nombre por su capacidad para unirse a aminas endógenas que se encuentran en los tejidos en concentraciones traza. [12] [13] TAAR1 desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión en las neuronas de dopamina , norepinefrina y serotonina en el SNC; [7] [12] también afecta la función del sistema inmunológico y del sistema neuroinmune a través de diferentes mecanismos. [14] [15] [16] [17]

TAAR1 es un receptor de alta afinidad para anfetamina , metanfetamina , dopamina y trazas de aminas que media algunos de sus efectos celulares en las neuronas monoaminas del sistema nervioso central . [7] [12]

Los ligandos endógenos primarios del receptor humano TAAR1 (hTAAR1), por orden de potencia, son:
tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [6]

Descubrimiento

TAAR1 fue descubierto de forma independiente por Borowski et al. y Bunzow et al. en 2001. Para encontrar las variantes genéticas responsables de la síntesis de TAAR1, utilizaron mezclas de oligonucleótidos con secuencias relacionadas con los receptores acoplados a proteína G (GPCR) de serotonina y dopamina para descubrir nuevas secuencias de ADN en el ADN genómico y el ADNc de rata , que luego amplificaron. y clonado. La secuencia resultante no se encontró en ninguna base de datos y se codificó para TAAR1. [10] [11] Otros investigadores, entre ellos Raul Gainetdinov y sus colegas , realizaron una caracterización adicional del papel funcional de TAAR1 y otros receptores de esta familia . [18]

Estructura

TAAR1 comparte similitudes estructurales con la subfamilia GPCR de rodopsina clase A. [11] Tiene 7 dominios transmembrana con extensiones terminales N y C cortas . [19] TAAR1 es 62-96% idéntico a TAAR2-15, lo que sugiere que la subfamilia TAAR ha evolucionado recientemente ; mientras que, al mismo tiempo, el bajo grado de similitud entre los ortólogos TAAR1 sugiere que están evolucionando rápidamente. [10] TAAR1 comparte un motivo peptídico predictivo con todos los demás TAAR. Este motivo se superpone con el dominio transmembrana VII y su identidad es NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 y sus homólogos tienen vectores de bolsillo de ligando que utilizan conjuntos de 35 aminoácidos que se sabe que participan directamente en la interacción receptor-ligando. [13]

Gene

Todos los genes TAAR humanos están ubicados en un solo cromosoma que abarca 109 kb del cromosoma humano 6q23.1, 192 kb del cromosoma 10A4 de ratón y 216 kb del cromosoma 1p12 de rata. Cada TAAR se deriva de un único exón , excepto TAAR2 , que está codificado por dos exones. [13] Se cree que el gen humano TAAR1 es un gen sin intrones . [20]

Distribución de tejidos

Diagrama de expresión y función específica de órgano TAAR1
Este diagrama ilustra cómo la activación de TAAR1 induce efectos similares a las incretinas mediante la liberación de hormonas gastrointestinales e influye en la ingesta de alimentos, los niveles de glucosa en sangre y la liberación de insulina . [9] La expresión de TAAR1 en la periferia se indica con "x". [9]

Hasta la fecha, TAAR1 ha sido identificado y clonado en cinco genomas de mamíferos diferentes : humano, ratón, rata, mono y chimpancé . En ratas, el ARNm de TAAR1 se encuentra en niveles bajos a moderados en tejidos periféricos como el estómago , los riñones , los intestinos [21] y los pulmones , y en niveles bajos en el cerebro . [10] Taar1 de mono Rhesus y TAAR1 humano comparten una alta similitud de secuencia, y el ARNm de TAAR1 se expresa altamente en las mismas regiones monoaminérgicas importantes de ambas especies . Estas regiones incluyen el núcleo caudado dorsal y ventral , el putamen , la sustancia negra , el núcleo accumbens , el área tegmental ventral , el locus coeruleus , la amígdala y el núcleo del rafe . [6] [22] hTAAR1 también se ha identificado en astrocitos humanos. [6] [14]

Fuera del sistema nervioso central humano, hTAAR1 también se presenta como un receptor intracelular y se expresa principalmente en el estómago , los intestinos , [21] el duodeno , [21] las células β pancreáticas y los glóbulos blancos . [9] [21] En el duodeno, la activación de TAAR1 aumenta la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido YY (PYY); [9] en el estómago, se ha observado que la activación de hTAAR1 aumenta la secreción de somatostatina ( hormona inhibidora de la hormona del crecimiento ) de las células delta . [9]

"hTAAR1 es el único subtipo de receptor humano asociado a trazas de aminas que no se expresa dentro del epitelio olfativo humano ". [23]

Ubicación dentro de las neuronas

TAAR1 es un receptor intracelular expresado dentro de la terminal presináptica de las neuronas monoaminas en humanos y otros animales. [7] [12] [24] En sistemas celulares modelo, hTAAR1 tiene una expresión de membrana extremadamente pobre. [24] Se ha utilizado un método para inducir la expresión de la membrana de hTAAR1 para estudiar su farmacología mediante un ensayo de AMPc de transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia . [24]

Debido a que TAAR1 es un receptor intracelular en las neuronas monoaminas, los ligandos exógenos de TAAR1 deben ingresar a la neurona presináptica a través de una proteína de transporte de membrana [nota 1] o poder difundirse a través de la membrana presináptica para alcanzar el receptor y producir inhibición de la recaptación y salida de neurotransmisores . [12] En consecuencia, la eficacia de un ligando TAAR1 particular para producir estos efectos en diferentes neuronas monoaminas es una función tanto de su afinidad de unión en TAAR1 como de su capacidad para moverse a través de la membrana presináptica en cada tipo de neurona. [12] La variabilidad entre la afinidad del sustrato de un ligando TAAR1 en los distintos transportadores de monoaminas explica gran parte de la diferencia en su capacidad para producir la liberación de neurotransmisores y la inhibición de la recaptación en diferentes tipos de neuronas monoaminas. [12] Por ejemplo, un ligando TAAR1 que puede pasar fácilmente a través del transportador de norepinefrina, pero no del transportador de serotonina, producirá, en igualdad de condiciones , efectos notablemente mayores inducidos por TAAR1 en las neuronas de norepinefrina en comparación con las neuronas de serotonina.

Oligómeros receptores

"TAAR1 forma oligómeros de GPCR con autorreceptores de monoamina en neuronas in vivo ". [25] [26] Estos y otros heterooligómeros TAAR1 informados incluyen:

Ligandos

Agonistas

Trazas de aminas

Las trazas de aminas son aminas endógenas que actúan como agonistas en TAAR1 y están presentes en concentraciones extracelulares de 0,1 a 10  nM .Información sobre herramientas nanomolaren el cerebro, constituyendo menos del 1% del total de aminas biogénicas en el sistema nervioso de los mamíferos . [28] Algunas de las trazas de aminas humanas incluyen triptamina , fenetilamina (PEA), N -metilfenetilamina , p -tiramina , m -tiramina , N -metiltiramina , p -octopamina , m -octopamina y sinefrina . Estos comparten similitudes estructurales con las tres monoaminas comunes: serotonina , dopamina y norepinefrina . Cada ligando tiene una potencia diferente, medida como una mayor concentración de AMP cíclico (AMPc) después del evento de unión.

El orden de potencia de los ligandos endógenos primarios en hTAAR1 es:
tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [6]

tironaminas

Las tironaminas son derivados moleculares de la hormona tiroidea y son muy importantes para el funcionamiento del sistema endocrino . La 3-yodotironamina (T 1 AM) es el agonista TAAR1 más potente descubierto hasta ahora, aunque carece de afinidad por el transportador de monoaminas y, por lo tanto, tiene poco efecto en las neuronas monoaminas del sistema nervioso central . La activación de TAAR1 por T 1 AM da como resultado la producción de grandes cantidades de AMPc. Este efecto se combina con una disminución de la temperatura corporal y del gasto cardíaco .

Sintético

Agonistas parciales

Agonistas inversos

Antagonistas neutrales

A principios de 2018, no se habían caracterizado antagonistas neutros de hTAAR1. [6]

Función

Sistemas monoaminérgicos

Antes del descubrimiento de TAAR1, se creía que las trazas de aminas cumplían funciones muy limitadas. Se pensaba que inducían la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas y competían por los sitios de unión de catecolaminas o serotonina en receptores, transportadores y sitios de almacenamiento afines. [28] Hoy en día, se cree que desempeñan un papel mucho más dinámico al regular los sistemas monoaminérgicos en el cerebro.

Uno de los efectos posteriores del TAAR1 activo es aumentar el AMPc en la célula presináptica mediante la activación de la adenilil ciclasa por la proteína G Gα s . [10] [11] [13] Esto por sí solo puede tener una multitud de consecuencias celulares. Una función principal del AMPc puede ser regular positivamente la expresión de trazas de aminas en el citoplasma celular . [29] Estas aminas luego activarían el TAAR1 intracelular. Los autorreceptores de monoaminas (p. ej., D 2 corto , α 2 presináptico y 5-HT 1A presináptico ) tienen el efecto opuesto al TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [12] En particular, las anfetaminas y las trazas de aminas poseen altas afinidades de unión por TAAR1, pero no por los autorreceptores de monoaminas. [12] [7] El efecto de los agonistas de TAAR1 sobre los transportadores de monoaminas en el cerebro parece ser específico del sitio. [12] Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoaminas por parte de anfetaminas y trazas de aminas depende de la presencia de colocalización de TAAR1 en las neuronas monoaminas asociadas. [12] A partir de 2010, la co-localización de TAAR1 y el transportador de dopamina (DAT) se ha visualizado en monos rhesus, pero la co-localización de TAAR1 con el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT) solo se ha evidenciado por expresión de ARN mensajero (ARNm). [12]

En las neuronas con TAAR1 co-localizado , los agonistas de TAAR1 aumentan las concentraciones de las monoaminas asociadas en la hendidura sináptica , aumentando así la unión al receptor postsináptico. [12] A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos (GIRK) acoplados a la proteína G , TAAR1 puede reducir la tasa de activación de las neuronas de dopamina, previniendo a su vez un estado hiperdopaminérgico. [33] [39] [40] La anfetamina y las trazas de aminas pueden ingresar a la neurona presináptica a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. [12] Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina y las trazas de aminas producen una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. [12] Al ingresar a la neurona presináptica, estos compuestos activan TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede dar como resultado la internalización de DAT ( inhibición no competitiva de la recaptación), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la función del transportador inverso (eflujo de dopamina). [12] [43]

Sistema inmunitario

La expresión de TAAR1 en los linfocitos se asocia con la activación de las características inmunológicas de los linfocitos. [16] En el sistema inmunológico, TAAR1 transmite señales a través de cascadas activas de fosforilación de PKA y PKC . [16] En un estudio de 2012, Panas et al. observaron que la metanfetamina tenía estos efectos, lo que sugiere que, además de la regulación de las monoaminas en el cerebro, los compuestos relacionados con las anfetaminas pueden tener un efecto sobre el sistema inmunológico. [16] Un artículo reciente demostró que, junto con TAAR1, se requiere TAAR2 para la actividad completa de las trazas de aminas en las células PMN . [17]

La fitohemaglutinina regula positivamente el ARNm de hTAAR1 en los leucocitos circulantes ; [6] en estas células, la activación de TAAR1 media la quimiotaxis de los leucocitos hacia los agonistas de TAAR1. [6] También se ha demostrado que los agonistas de TAAR1 (específicamente, trazas de aminas) inducen la secreción de interleucina 4 en las células T y la secreción de inmunoglobulina E (IgE) en las células B. [6]

TAAR1 localizado en astrocitos regula los niveles de EAAT2 y la función en estas células; [14] esto se ha implicado en patologías del sistema neuroinmune inducidas por metanfetamina . [14]

Significación clínica

La concentración baja de fenetilamina (PEA) en el cerebro se asocia con el trastorno depresivo mayor , [10] [28] [44] y las concentraciones altas se asocian con la esquizofrenia . [44] [45] Los niveles bajos de PEA y la activación insuficiente de TAAR1 también parecen estar asociados con el TDAH . [44] [45] [46] Se plantea la hipótesis de que los niveles insuficientes de PEA provocan la inactivación de TAAR1 y una absorción excesiva de monoaminas por parte de los transportadores, lo que posiblemente provoque depresión. [10] [28] Algunos antidepresivos funcionan inhibiendo la monoaminooxidasa (MAO), lo que aumenta la concentración de trazas de aminas, lo que se especula que aumenta la activación de TAAR1 en las células presinápticas. [10] [13] La disminución del metabolismo de la PEA se ha relacionado con la esquizofrenia, un hallazgo lógico considerando que el exceso de PEA daría como resultado una sobreactivación de TAAR1 y la prevención de la función del transportador de monoaminas. Las mutaciones en la región q23.1 del cromosoma 6 humano  (el mismo cromosoma que codifica TAAR1) se han relacionado con la esquizofrenia. [13]

Las revisiones médicas de febrero de 2015 y 2016 señalaron que los ligandos selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo para tratar las adicciones a psicoestimulantes (p. ej., cocaína, anfetamina, metanfetamina, etc.). [7] [8] A pesar de su amplia distribución fuera del SNC y el SNP, TAAR1 no afecta las funciones hematológicas ni la regulación de las hormonas tiroideas en las diferentes etapas del envejecimiento. Estos datos representan que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían ejercer poco efecto hematológico y, por lo tanto, probablemente tendrán un buen perfil de seguridad. [47]

Investigación

Un gran estudio de asociación de genes candidatos publicado en septiembre de 2011 encontró diferencias significativas en las frecuencias del alelo TAAR1 entre una cohorte de pacientes con fibromialgia y un grupo de control sin dolor crónico, lo que sugiere que este gen puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la afección; esto posiblemente presenta un objetivo para la intervención terapéutica. [48]

En investigaciones preclínicas en ratas, la activación de TAAR1 en células pancreáticas promueve la secreción de insulina , péptido YY y GLP-1 ; [49] [ se necesita fuente no primaria ] por lo tanto, TAAR1 es potencialmente un objetivo biológico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes . [49] [ se necesita fuente no primaria ]

La falta de TAAR1 no afecta significativamente la motivación sexual ni los parámetros bioquímicos sanguíneos lipídicos y metabólicos de rutina, lo que sugiere que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían tener un perfil de seguridad favorable. [50]

Notas

  1. ^ En las neuronas de dopamina , norepinefrina y serotonina , los transportadores de membrana primarios son DAT , NET y SERT respectivamente. [12]
  2. ^ TAAR1-D2sh es un heterodímero presináptico que implica la reubicación de TAAR1 desde el espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , aumento de la afinidad de unión del agonista de D2sh y transducción de señales a través de la vía calcio - PKC - NFAT y PKB independiente de proteína G - GSK3 ruta. [7] [27]

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .


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