El receptor 1 asociado a trazas de aminas ( TAAR1 ) es una proteína del receptor asociado a trazas de aminas (TAAR) que en los humanos está codificado por el gen TAAR1 . [5] TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G s y acoplado a G q activado por amina intracelular que se expresa principalmente en varios órganos y células periféricos (p. ej., estómago , intestino delgado , duodeno y células blancas) . células sanguíneas ), astrocitos y en el medio intracelular dentro de la membrana plasmática presináptica (es decir, terminal del axón ) de neuronas monoaminas en el sistema nervioso central (SNC). [6] [7] [8] [9] TAAR1 fue descubierto en 2001 por dos grupos independientes de investigadores, Borowski et al. y Bunzow et al. [10] [11] TAAR1 es uno de los seis receptores humanos funcionales asociados a trazas de aminas , que reciben ese nombre por su capacidad para unirse a aminas endógenas que se encuentran en los tejidos en concentraciones traza. [12] [13] TAAR1 desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión en las neuronas de dopamina , norepinefrina y serotonina en el SNC; [7] [12] también afecta la función del sistema inmunológico y del sistema neuroinmune a través de diferentes mecanismos. [14] [15] [16] [17]
TAAR1 es un receptor de alta afinidad para anfetamina , metanfetamina , dopamina y trazas de aminas que media algunos de sus efectos celulares en las neuronas monoaminas del sistema nervioso central . [7] [12]
Los ligandos endógenos primarios del receptor humano TAAR1 (hTAAR1), por orden de potencia, son:
tiramina > β-fenetilamina > dopamina = octopamina . [6]
TAAR1 fue descubierto de forma independiente por Borowski et al. y Bunzow et al. en 2001. Para encontrar las variantes genéticas responsables de la síntesis de TAAR1, utilizaron mezclas de oligonucleótidos con secuencias relacionadas con los receptores acoplados a proteína G (GPCR) de serotonina y dopamina para descubrir nuevas secuencias de ADN en el ADN genómico y el ADNc de rata , que luego amplificaron. y clonado. La secuencia resultante no se encontró en ninguna base de datos y se codificó para TAAR1. [10] [11] Otros investigadores, entre ellos Raul Gainetdinov y sus colegas , realizaron una caracterización adicional del papel funcional de TAAR1 y otros receptores de esta familia . [18]
TAAR1 comparte similitudes estructurales con la subfamilia GPCR de rodopsina clase A. [11] Tiene 7 dominios transmembrana con extensiones terminales N y C cortas . [19] TAAR1 es 62-96% idéntico a TAAR2-15, lo que sugiere que la subfamilia TAAR ha evolucionado recientemente ; mientras que, al mismo tiempo, el bajo grado de similitud entre los ortólogos TAAR1 sugiere que están evolucionando rápidamente. [10] TAAR1 comparte un motivo peptídico predictivo con todos los demás TAAR. Este motivo se superpone con el dominio transmembrana VII y su identidad es NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 y sus homólogos tienen vectores de bolsillo de ligando que utilizan conjuntos de 35 aminoácidos que se sabe que participan directamente en la interacción receptor-ligando. [13]
Todos los genes TAAR humanos están ubicados en un solo cromosoma que abarca 109 kb del cromosoma humano 6q23.1, 192 kb del cromosoma 10A4 de ratón y 216 kb del cromosoma 1p12 de rata. Cada TAAR se deriva de un único exón , excepto TAAR2 , que está codificado por dos exones. [13] Se cree que el gen humano TAAR1 es un gen sin intrones . [20]
Hasta la fecha, TAAR1 ha sido identificado y clonado en cinco genomas de mamíferos diferentes : humano, ratón, rata, mono y chimpancé . En ratas, el ARNm de TAAR1 se encuentra en niveles bajos a moderados en tejidos periféricos como el estómago , los riñones , los intestinos [21] y los pulmones , y en niveles bajos en el cerebro . [10] Taar1 de mono Rhesus y TAAR1 humano comparten una alta similitud de secuencia, y el ARNm de TAAR1 se expresa altamente en las mismas regiones monoaminérgicas importantes de ambas especies . Estas regiones incluyen el núcleo caudado dorsal y ventral , el putamen , la sustancia negra , el núcleo accumbens , el área tegmental ventral , el locus coeruleus , la amígdala y el núcleo del rafe . [6] [22] hTAAR1 también se ha identificado en astrocitos humanos. [6] [14]
Fuera del sistema nervioso central humano, hTAAR1 también se presenta como un receptor intracelular y se expresa principalmente en el estómago , los intestinos , [21] el duodeno , [21] las células β pancreáticas y los glóbulos blancos . [9] [21] En el duodeno, la activación de TAAR1 aumenta la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido YY (PYY); [9] en el estómago, se ha observado que la activación de hTAAR1 aumenta la secreción de somatostatina ( hormona inhibidora de la hormona del crecimiento ) de las células delta . [9]
"hTAAR1 es el único subtipo de receptor humano asociado a trazas de aminas que no se expresa dentro del epitelio olfativo humano ". [23]
TAAR1 es un receptor intracelular expresado dentro de la terminal presináptica de las neuronas monoaminas en humanos y otros animales. [7] [12] [24] En sistemas celulares modelo, hTAAR1 tiene una expresión de membrana extremadamente pobre. [24] Se ha utilizado un método para inducir la expresión de la membrana de hTAAR1 para estudiar su farmacología mediante un ensayo de AMPc de transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia . [24]
Debido a que TAAR1 es un receptor intracelular en las neuronas monoaminas, los ligandos exógenos de TAAR1 deben ingresar a la neurona presináptica a través de una proteína de transporte de membrana [nota 1] o poder difundirse a través de la membrana presináptica para alcanzar el receptor y producir inhibición de la recaptación y salida de neurotransmisores . [12] En consecuencia, la eficacia de un ligando TAAR1 particular para producir estos efectos en diferentes neuronas monoaminas es una función tanto de su afinidad de unión en TAAR1 como de su capacidad para moverse a través de la membrana presináptica en cada tipo de neurona. [12] La variabilidad entre la afinidad del sustrato de un ligando TAAR1 en los distintos transportadores de monoaminas explica gran parte de la diferencia en su capacidad para producir la liberación de neurotransmisores y la inhibición de la recaptación en diferentes tipos de neuronas monoaminas. [12] Por ejemplo, un ligando TAAR1 que puede pasar fácilmente a través del transportador de norepinefrina, pero no del transportador de serotonina, producirá, en igualdad de condiciones , efectos notablemente mayores inducidos por TAAR1 en las neuronas de norepinefrina en comparación con las neuronas de serotonina.
"TAAR1 forma oligómeros de GPCR con autorreceptores de monoamina en neuronas in vivo ". [25] [26] Estos y otros heterooligómeros TAAR1 informados incluyen:
Las trazas de aminas son aminas endógenas que actúan como agonistas en TAAR1 y están presentes en concentraciones extracelulares de 0,1 a 10 nM . en el cerebro, constituyendo menos del 1% del total de aminas biogénicas en el sistema nervioso de los mamíferos . [28] Algunas de las trazas de aminas humanas incluyen triptamina , fenetilamina (PEA), N -metilfenetilamina , p -tiramina , m -tiramina , N -metiltiramina , p -octopamina , m -octopamina y sinefrina . Estos comparten similitudes estructurales con las tres monoaminas comunes: serotonina , dopamina y norepinefrina . Cada ligando tiene una potencia diferente, medida como una mayor concentración de AMP cíclico (AMPc) después del evento de unión.
El orden de potencia de los ligandos endógenos primarios en hTAAR1 es:
tiramina > β-fenetilamina > dopamina = octopamina . [6]
Las tironaminas son derivados moleculares de la hormona tiroidea y son muy importantes para el funcionamiento del sistema endocrino . La 3-yodotironamina (T 1 AM) es el agonista TAAR1 más potente descubierto hasta ahora, aunque carece de afinidad por el transportador de monoaminas y, por lo tanto, tiene poco efecto en las neuronas monoaminas del sistema nervioso central . La activación de TAAR1 por T 1 AM da como resultado la producción de grandes cantidades de AMPc. Este efecto se combina con una disminución de la temperatura corporal y del gasto cardíaco .
A principios de 2018, [actualizar]no se habían caracterizado antagonistas neutros de hTAAR1. [6]
Antes del descubrimiento de TAAR1, se creía que las trazas de aminas cumplían funciones muy limitadas. Se pensaba que inducían la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas y competían por los sitios de unión de catecolaminas o serotonina en receptores, transportadores y sitios de almacenamiento afines. [28] Hoy en día, se cree que desempeñan un papel mucho más dinámico al regular los sistemas monoaminérgicos en el cerebro.
Uno de los efectos posteriores del TAAR1 activo es aumentar el AMPc en la célula presináptica mediante la activación de la adenilil ciclasa por la proteína G Gα s . [10] [11] [13] Esto por sí solo puede tener una multitud de consecuencias celulares. Una función principal del AMPc puede ser regular positivamente la expresión de trazas de aminas en el citoplasma celular . [29] Estas aminas luego activarían el TAAR1 intracelular. Los autorreceptores de monoaminas (p. ej., D 2 corto , α 2 presináptico y 5-HT 1A presináptico ) tienen el efecto opuesto al TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [12] En particular, las anfetaminas y las trazas de aminas poseen altas afinidades de unión por TAAR1, pero no por los autorreceptores de monoaminas. [12] [7] El efecto de los agonistas de TAAR1 sobre los transportadores de monoaminas en el cerebro parece ser específico del sitio. [12] Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoaminas por parte de anfetaminas y trazas de aminas depende de la presencia de colocalización de TAAR1 en las neuronas monoaminas asociadas. [12] A partir de 2010, la co-localización de TAAR1 y el transportador de dopamina (DAT) se ha visualizado en monos rhesus, pero la co-localización de TAAR1 con el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT) solo se ha evidenciado por expresión de ARN mensajero (ARNm). [12]
En las neuronas con TAAR1 co-localizado , los agonistas de TAAR1 aumentan las concentraciones de las monoaminas asociadas en la hendidura sináptica , aumentando así la unión al receptor postsináptico. [12] A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos (GIRK) acoplados a la proteína G , TAAR1 puede reducir la tasa de activación de las neuronas de dopamina, previniendo a su vez un estado hiperdopaminérgico. [33] [39] [40] La anfetamina y las trazas de aminas pueden ingresar a la neurona presináptica a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. [12] Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina y las trazas de aminas producen una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. [12] Al ingresar a la neurona presináptica, estos compuestos activan TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede dar como resultado la internalización de DAT ( inhibición no competitiva de la recaptación), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la función del transportador inverso (eflujo de dopamina). [12] [43]
La expresión de TAAR1 en los linfocitos se asocia con la activación de las características inmunológicas de los linfocitos. [16] En el sistema inmunológico, TAAR1 transmite señales a través de cascadas activas de fosforilación de PKA y PKC . [16] En un estudio de 2012, Panas et al. observaron que la metanfetamina tenía estos efectos, lo que sugiere que, además de la regulación de las monoaminas en el cerebro, los compuestos relacionados con las anfetaminas pueden tener un efecto sobre el sistema inmunológico. [16] Un artículo reciente demostró que, junto con TAAR1, se requiere TAAR2 para la actividad completa de las trazas de aminas en las células PMN . [17]
La fitohemaglutinina regula positivamente el ARNm de hTAAR1 en los leucocitos circulantes ; [6] en estas células, la activación de TAAR1 media la quimiotaxis de los leucocitos hacia los agonistas de TAAR1. [6] También se ha demostrado que los agonistas de TAAR1 (específicamente, trazas de aminas) inducen la secreción de interleucina 4 en las células T y la secreción de inmunoglobulina E (IgE) en las células B. [6]
TAAR1 localizado en astrocitos regula los niveles de EAAT2 y la función en estas células; [14] esto se ha implicado en patologías del sistema neuroinmune inducidas por metanfetamina . [14]
La concentración baja de fenetilamina (PEA) en el cerebro se asocia con el trastorno depresivo mayor , [10] [28] [44] y las concentraciones altas se asocian con la esquizofrenia . [44] [45] Los niveles bajos de PEA y la activación insuficiente de TAAR1 también parecen estar asociados con el TDAH . [44] [45] [46] Se plantea la hipótesis de que los niveles insuficientes de PEA provocan la inactivación de TAAR1 y una absorción excesiva de monoaminas por parte de los transportadores, lo que posiblemente provoque depresión. [10] [28] Algunos antidepresivos funcionan inhibiendo la monoaminooxidasa (MAO), lo que aumenta la concentración de trazas de aminas, lo que se especula que aumenta la activación de TAAR1 en las células presinápticas. [10] [13] La disminución del metabolismo de la PEA se ha relacionado con la esquizofrenia, un hallazgo lógico considerando que el exceso de PEA daría como resultado una sobreactivación de TAAR1 y la prevención de la función del transportador de monoaminas. Las mutaciones en la región q23.1 del cromosoma 6 humano (el mismo cromosoma que codifica TAAR1) se han relacionado con la esquizofrenia. [13]
Las revisiones médicas de febrero de 2015 y 2016 señalaron que los ligandos selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo para tratar las adicciones a psicoestimulantes (p. ej., cocaína, anfetamina, metanfetamina, etc.). [7] [8] A pesar de su amplia distribución fuera del SNC y el SNP, TAAR1 no afecta las funciones hematológicas ni la regulación de las hormonas tiroideas en las diferentes etapas del envejecimiento. Estos datos representan que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían ejercer poco efecto hematológico y, por lo tanto, probablemente tendrán un buen perfil de seguridad. [47]
Un gran estudio de asociación de genes candidatos publicado en septiembre de 2011 encontró diferencias significativas en las frecuencias del alelo TAAR1 entre una cohorte de pacientes con fibromialgia y un grupo de control sin dolor crónico, lo que sugiere que este gen puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la afección; esto posiblemente presenta un objetivo para la intervención terapéutica. [48]
En investigaciones preclínicas en ratas, la activación de TAAR1 en células pancreáticas promueve la secreción de insulina , péptido YY y GLP-1 ; [49] [ se necesita fuente no primaria ] por lo tanto, TAAR1 es potencialmente un objetivo biológico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes . [49] [ se necesita fuente no primaria ]
La falta de TAAR1 no afecta significativamente la motivación sexual ni los parámetros bioquímicos sanguíneos lipídicos y metabólicos de rutina, lo que sugiere que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían tener un perfil de seguridad favorable. [50]
Distribución de tejidos
SNC (región específica) y varios tejidos periféricos:
estómago > amígdala, riñón, pulmón, intestino delgado > cerebelo, ganglio de la raíz dorsal, hipocampo, hipotálamo, hígado, bulbo raquídeo, páncreas, glándula pituitaria, formación reticular pontina, próstata, esqueleto músculo, bazo.
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Leucocitos ... Células β de los islotes pancreáticos ... Células B primarias de las amígdalas ... Leucocitos circulantes de sujetos sanos (la regulación positiva se produce tras la adición de fitohemaglutinina).
Especie: Humano...
En el cerebro (ratón, mono rhesus), el receptor TA1 se localiza en neuronas dentro de las vías momaminérgicas y está surgiendo evidencia de un papel modulador de TA1 en la función de estos sistemas.
La coexpresión de TA1 con el transportador de dopamina (ya sea dentro de la misma neurona o en neuronas adyacentes) implica una modulación directa/indirecta de la función dopaminérgica del SNC.
En las células que expresan tanto TA1 humano como un transportador de monoaminas (DAT, SERT o NET), la señalización a través de TA1 aumenta [26,48,50–51].
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Ensayos funcionales
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Movilización de calcio interno en células RD-HGA16 transfectadas con TA1 humano no modificado
Respuesta medida: Aumento del calcio citopásmico...
Medición de los niveles de AMPc en astrocitos cultivados humanos.
Respuesta medida: acumulación de AMPc...
Activación de leucocitos
Especie: Humano
Tejido: PMN, células T y B
Respuesta medida: Migración quimiotáctica hacia ligandos TA1 (β-feniletilamina, tiramina y 3-yodotironamina), secreción de IL-4 inducida por trazas de amina ( células T) y regulación inducida por trazas de amina de la expresión del ARN marcador de células T, secreción de IgE inducida por trazas de amina en células B.
TAAR1 es un receptor de alta afinidad para METH/AMPH y DA... Esta observación original de la interacción TAAR1 y DA D2R se ha confirmado y ampliado posteriormente con observaciones de que ambos receptores pueden heterodimerizarse entre sí en determinadas condiciones. Los resultados de experimentos que demuestran que, además de la vía cAMP/PKA (Panas et al., 2012), la estimulación de la señalización mediada por TAAR1 está relacionada con la activación de Ca++/PKC, revelan interacciones adicionales DA D2R/TAAR1 con consecuencias funcionales. /NFAT (Panas et al., 2012) y la vía de señalización AKT/GSK3 independiente de la proteína G, acoplada a DA D2R (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), de modo que TAAR1 y DA DR2R concurrentes la activación podría dar como resultado una disminución de la señalización en una vía (p. ej., AMPc/PKA), pero la retención de la señalización a través de otra (p. ej., Ca++/PKC/NFA)
TAAR1 se localiza en gran medida en los compartimentos intracelulares tanto en neuronas (Miller, 2011), en células gliales (Cisneros y Ghorpade, 2014) como en tejidos periféricos (Grandy, 2007)... Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda la desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a psicoestimulantes.
... Dado que TAAR1 se encuentra principalmente en los compartimentos intracelulares y se propone que los agonistas de TAAR1 existentes obtengan acceso a los receptores mediante translocación al interior de la célula (Miller, 2011), es posible que los esfuerzos futuros de diseño y desarrollo de fármacos deban adoptar estrategias de entrega en consideración (Rajendran et al., 2010).
La sobreexpresión de TAAR1 disminuyó significativamente los niveles de EAAT-2 y la eliminación de glutamato... El tratamiento con METH activó TAAR1, lo que provocó cAMP intracelular en astrocitos humanos y moduló la capacidad de eliminación de glutamato.
Además, las alteraciones moleculares en los niveles de los astrocitos TAAR1 corresponden a cambios en los niveles y la función de los astrocitos EAAT-2.
Localización/funciones inmunes y periféricas de TAAR1: Es importante señalar que, además del cerebro, TAAR1 también se expresa en la médula espinal (Gozal et al., 2014) y la periferia (Revel et al., 2012c).
Se ha demostrado que TAAR1 se expresa y regula la función inmune en los leucocitos de mono rhesus (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012).
En los granulocitos, TAAR1 es necesario para la migración quimiotáxica de células hacia los agonistas de TAAR1.
Además, la señalización de TAAR1 en las células B y T puede desencadenar la liberación de inmunoglobulinas y citocinas, respectivamente (Babusyte et al., 2013).
TAAR1 también se expresa en los islotes de Langerhans, el estómago y los intestinos según los patrones de tinción de LacZ realizados en ratones TAAR1-KO LacZ (Revel et al., 2012c).
Curiosamente, la administración del agonista parcial selectivo de TAAR1 RO5263397 revierte el efecto secundario del aumento de peso observado con el antipsicótico olanzapina, lo que indica que la señalización periférica de TAAR1 puede regular la homeostasis metabólica (Revel et al., 2012b).
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Transportadores de monoaminas y ligando TAAR1 de transporte de la subfamilia de transportadores SLC22A: Los estudios que utilizan el mono rhesus TAAR1 han demostrado que este receptor interactúa con los transportadores de monoaminas DAT, SERT y NET en células HEK (Miller et al., 2005; Xie y Miller, 2007; Xie et al., 2007).
Se ha planteado la hipótesis de que la interacción de TAAR1 con estos transportadores podría proporcionar un mecanismo mediante el cual los ligandos de TAAR1 puedan ingresar al citoplasma y unirse a TAAR1 en los compartimentos intracelulares.
Un estudio reciente ha demostrado que en las neuronas motoras neonatales de rata, la señalización específica de trazas de aminas requiere la presencia y función del transportador transmembrana de soluto SLC22A, pero no la de los transportadores de monoaminas (DAT, SERT y NET) (Gozal et al., 2014). .
Específicamente, se demostró que la adición de β-PEA, tiramina o triptamina inducía patrones de activación de actividad similar a la locomotora (LLA) de estas neuronas en presencia de N-metil D-aspartato.
Temporalmente, se descubrió que la inducción de trazas de aminas de LLA se retrasa en comparación con la LLA inducida por serotonina y norepinefrina, lo que indica que el sitio objetivo para las trazas de aminas no se encuentra en la membrana plasmática y quizás podría ser intracelular.
Es importante destacar que el bloqueo de SLC22A con pentamidina eliminó la LLA inducida por trazas de amina, lo que indica que la LLA inducida por trazas de amina no actúa sobre los receptores que se encuentran en la membrana plasmática, sino que requiere su transporte al citosol por parte de SLC22A para la inducción de LLA.
Además, en los heterooligómeros ADRA2A/TAAR1, la capacidad de NorEpi para estimular la señalización Gi/o se reduce mediante la coestimulación con 3-T1AM.
Por lo tanto, el presente estudio apunta a un espectro complejo de modificación de la señalización mediada por 3-T1AM en diferentes receptores acoplados a proteína G.
La interacción de TAAR1 con D2R alteró la localización subcelular de TAAR1 y aumentó la afinidad de unión del agonista de D2R.
Otras aminas biogénicas están presentes en el sistema nervioso central en concentraciones muy bajas, del orden de 0,1 a 10 nm, lo que representa <1% del total de aminas biogénicas (Berry, 2004).
Para estos compuestos se introdujo el término "trazas de aminas".
Aunque definidas de manera algo vaga, las moléculas que generalmente se consideran trazas de aminas incluyen paratiramina, metatiramina, triptamina, β-feniletilamina, paraoctopamina y metaoctopamina (Berry, 2004) (Figura 2).
Se investigó la actividad de varias series de feniletilaminas sustituidas en el TAAR1 humano (Tabla 2).
Un hallazgo sorprendente fue la potencia de las feniletilaminas con sustituyentes en la posición fenilo C2 en relación con sus respectivos congéneres sustituidos en C4.
En cada caso, excepto por el sustituyente hidroxilo, el compuesto sustituido en C2 tenía una potencia de 8 a 27 veces mayor que el compuesto sustituido en C4.
El compuesto sustituido en C3 en cada serie homóloga era típicamente de 2 a 5 veces menos potente que el compuesto sustituido en 2, excepto por el sustituyente hidroxilo.
La más potente de las feniletilaminas 2-sustituidas fue la 2-cloro-β-PEA, seguida de la 2-fluoro-β-PEA, la 2-bromo-β-PEA, la 2-metoxi-β-PEA, la 2-metil-β- PEA y luego 2-hidroxi-β-PEA.
También se investigó el efecto de la sustitución del carbono β en la cadena lateral de feniletilamina (Tabla 3).
Un sustituyente β-metilo fue bien tolerado en comparación con β-PEA.
De hecho, S-(–)-β-metil-β-PEA fue tan potente como β-PEA en TAAR1 humano.
Sin embargo, la sustitución de β-hidroxilo no fue tolerada en comparación con la β-PEA.
En ambos casos de sustitución β, se demostró selectividad enantiomérica.
En contraste con una sustitución de metilo en el carbono β, una sustitución de α-metilo redujo la potencia ~10 veces para la d-anfetamina y 16 veces para la l-anfetamina en relación con la β-PEA (Tabla 4).
La sustitución de N-metilo fue bastante bien tolerada;
sin embargo, la sustitución de N,N-dimetilo no lo fue.
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR)... [Trazas aminérgicas ] Las neuronas del SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para su almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
... La liberación de DA por AMPH desde las sinapsis requiere tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma mediante un "transporte inverso" a través de DAT.
A pesar de los desafíos para determinar el pH de las vesículas sinápticas, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de fundamental importancia para su función.
La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula.
... La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provocan la liberación de transmisores mediante un mecanismo no exocítico.
Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden transportarse al citosol y luego secuestrarse en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
inhibición de la activación debido a una mayor liberación de dopamina;
(b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitadores debidos a la desinhibición);
y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que se asocia con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al. ., 2012).
... Por ejemplo, AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones del cerebro, incluido el cuerpo estriado, VTA y NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996) , pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por una mayor liberación sináptica o por una reducción del aclaramiento de glutamato.
... Sensible a DHK, la captación de EAAT2 no fue alterada por AMPH (Figura 1A).
El transporte de glutamato restante en estos cultivos del mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente disminuyó significativamente por AMPH.
AMPH y METH también estimulan la salida de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81].
Estos procesos dependen de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out para PKCβ muestran una disminución del flujo de salida inducido por AMPH que se correlaciona con una locomoción reducida inducida por AMPH [72].
La desregulación de los niveles de TA se ha relacionado con varias enfermedades, lo que destaca a los miembros correspondientes de la familia TAAR como objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos.
En este artículo, nos centramos en la relevancia de los TA y sus receptores para los trastornos relacionados con el sistema nervioso, concretamente la esquizofrenia y la depresión;
sin embargo, los TA también se han relacionado con otras enfermedades como la migraña, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el abuso de sustancias y los trastornos alimentarios [7,8,36].
Los estudios clínicos informan niveles plasmáticos elevados de β-PEA en pacientes que padecen esquizofrenia aguda [37] y excreción urinaria elevada de β-PEA en esquizofrénicos paranoicos [38], lo que respalda el papel de los TA en la esquizofrenia.
Como resultado de estos estudios, se ha hecho referencia a la β-PEA como la "anfetamina endógena" del cuerpo [39].
Aunque el papel funcional de las trazas de aminas en los mamíferos sigue siendo en gran medida enigmático, se ha observado que los niveles de trazas de aminas pueden alterarse en diversos trastornos humanos, como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de Tourette y fenilcetonuria (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980).
En general, se sostuvo que las trazas de aminas afectan indirectamente al sistema de monoaminas a través de la interacción con los transportadores de la membrana plasmática [como el transportador de dopamina de la membrana plasmática (DAT)] y el almacenamiento vesicular (Premont et al., 2001; Branchek y Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004).
...
Además, los ratones con deficiencia de DAT proporcionan un modelo para investigar las acciones inhibidoras de las anfetaminas sobre la hiperactividad, característica de las anfetaminas que se cree que es importante para su acción terapéutica en el TDAH (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov y Caron, 2003) .
Cabe señalar también que el agonista mejor establecido de TAAR1, β-PEA, compartía la capacidad de la anfetamina para inducir la inhibición de la hiperactividad dependiente de dopamina en ratones DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 ).
Además, si se pudiera demostrar que TAAR1 es un mediador de algunas de las acciones de las anfetaminas in vivo, el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de TAAR1 podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de afecciones relacionadas con las anfetaminas, como la adicción y/o los trastornos en los que la anfetamina se usa terapéuticamente.
En particular, debido a que la anfetamina ha seguido siendo el tratamiento farmacológico más eficaz en el TDAH durante muchos años, se debe explorar un papel potencial de TAAR1 en el mecanismo de la eficacia "paradójica" de la anfetamina en este trastorno.
Los cambios en las trazas de aminas, en particular la PE, se han identificado como un posible factor para la aparición del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) [5, 27, 43, 78].
Se ha demostrado que la PE induce hiperactividad y agresión, dos de las características clínicas cardinales del TDAH, en animales de experimentación [100].
La hiperactividad también es un síntoma de fenilcetonuria, que como se analizó anteriormente se asocia con un recambio de PE marcadamente elevado [44].
Además, las anfetaminas, que tienen utilidad clínica en el TDAH, son buenos ligandos en los receptores de trazas de aminas [2].
De posible relevancia en este aspecto es el modafanil, que ha demostrado efectos beneficiosos en pacientes con TDAH [101] y se ha informado que mejora la actividad de PE en TAAR1 [102].
Por el contrario, el metilfenidato, que también es clínicamente útil en el TDAH, mostró poca eficacia en el receptor TAAR1 [2].
A este respecto, vale la pena señalar que la mejora del funcionamiento en TAAR1 observada con modafanil no fue el resultado de una interacción directa con TAAR1 [102].
Recientemente se han obtenido pruebas más directas sobre el papel de las trazas de aminas en el TDAH.
Se ha informado que los niveles urinarios de PE están disminuidos en pacientes con TDAH en comparación tanto con los controles como con los pacientes con autismo [103-105].
Recientemente también se ha informado de una disminución de los niveles de PE en el cerebro de pacientes con TDAH [4].
Además, se han informado disminuciones en los niveles urinarios y plasmáticos del ácido fenilacético, metabolito de la PE, y de los precursores fenilalanina y tirosina, junto con disminuciones en la tiramina plasmática [103].
Después del tratamiento con metilfenidato, los pacientes que respondieron positivamente mostraron una normalización de la EP urinaria, mientras que los que no respondieron no mostraron cambios con respecto a los valores iniciales [105].
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .