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Inhibidor de la recaptación

Escitalopram , un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) utilizado como antidepresivo.

Los inhibidores de la recaptación ( RI ) son un tipo de moduladores de la recaptación . Es un fármaco que inhibe la recaptación de un neurotransmisor mediada por el transportador plasmalémico desde la sinapsis hacia la neurona presináptica . Esto conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y a un aumento de la neurotransmisión . Diversos fármacos ejercen sus efectos psicológicos y fisiológicos mediante la inhibición de la recaptación, incluidos muchos antidepresivos y psicoestimulantes . [1]

Los inhibidores de la recaptación más conocidos afectan a los neurotransmisores monoamínicos serotonina , norepinefrina (y epinefrina ) y dopamina . [1] Sin embargo, también hay una serie de productos farmacéuticos y químicos de investigación que actúan como inhibidores de la recaptación de otros neurotransmisores como el glutamato , [2] ácido γ-aminobutírico (GABA), [3] glicina , [4] adenosina , [5 ] colina (el precursor de la acetilcolina ), [6] y los endocannabinoides , [7] entre otros. [1]

Mecanismo de acción

Sustratos transportadores de sitio activo

Tiagabina , un inhibidor selectivo de la recaptación de GABA utilizado como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia y las convulsiones.

Se cree que los inhibidores de la recaptación estándar actúan simplemente como sustratos competitivos que funcionan uniéndose directamente al transportador del plasmalema del neurotransmisor en cuestión. [8] [9] [10] [11] Ocupan el transportador en lugar del neurotransmisor respectivo y bloquean competitivamente su transporte desde la terminal nerviosa o la sinapsis a la neurona presináptica . Con dosis suficientemente altas, la ocupación llega a ser del 80% al 90%. En este nivel de inhibición, el transportador será considerablemente menos eficiente a la hora de eliminar el exceso de neurotransmisor de la sinapsis y esto provoca un aumento sustancial de las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y, por tanto, un aumento de la neurotransmisión general .

Sustratos transportadores del sitio alostérico

Alternativamente, algunos inhibidores de la recaptación se unen a sitios alostéricos e inhiben la recaptación de forma indirecta y no competitiva .

Se ha demostrado que la fenciclidina y fármacos relacionados , como benociclidina , tenociclidina , ketamina y dizocilpina (MK-801), inhiben la recaptación de los neurotransmisores monoaminas . [12] [13] [14] Parecen ejercer su inhibición de la recaptación uniéndose a sitios alostéricos vagamente caracterizados en cada uno de los respectivos transportadores de monoaminas . [15] [16] [17] [18] [19] La benzotropina , el mazindol y la vanoxerina también se unen a estos sitios y tienen propiedades similares. [15] [19] [20] Además de su alta afinidad por el sitio principal de los transportadores de monoaminas, varios sustratos de transportadores competitivos , como la cocaína y la indatralina, también tienen menor afinidad por estos sitios alostéricos. [17] [19] [20]

Algunos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el dextroenantiómero del citalopram , parecen ser inhibidores alostéricos de la recaptación de serotonina. [21] [22] En lugar de unirse al sitio activo del transportador de serotonina , se unen a un sitio alostérico, que ejerce sus efectos causando cambios conformacionales en la proteína transportadora y modulando así la afinidad de los sustratos por el sitio activo. [21] Como resultado, el escitalopram se ha comercializado como un inhibidor alostérico de la recaptación de serotonina . En particular, este sitio alostérico puede estar directamente relacionado con los sitios de unión de PCP mencionados anteriormente . [15] [20]

Sustratos transportadores vesiculares

Reserpina , un inhibidor de la recaptación vesicular que se usaba en el pasado para agotar las reservas de serotonina, norepinefrina y dopamina como antipsicótico y antihipertensivo. Era conocido por causar ansiedad y depresión y, como resultado, fue reemplazado por medicamentos más nuevos y modernos.

Un segundo tipo de inhibición de la recaptación afecta el transporte vesicular y bloquea el reempaquetado intracelular de neurotransmisores en vesículas citoplasmáticas . A diferencia de los inhibidores de la recaptación plasmática , los inhibidores de la recaptación vesicular no aumentan las concentraciones sinápticas de un neurotransmisor , sólo las concentraciones citoplasmáticas ; a menos que también actúen como reversores del transportador plasmático mediante la fosforilación de la proteína transportadora , también conocida como agente liberador . Los inhibidores puros de la recaptación vesicular tienden a reducir las concentraciones de neurotransmisores sinápticos , ya que bloquear el reempaquetado y el almacenamiento del neurotransmisor en cuestión los deja vulnerables a la degradación a través de enzimas como la monoaminooxidasa (MAO) que existe en el citoplasma . Cuando el transporte vesicular está bloqueado , las reservas de neurotransmisores se agotan rápidamente.

La reserpina (Serpasil) es un inhibidor irreversible del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) y es un ejemplo prototípico de inhibidor de la recaptación vesicular.

Mecanismo desconocido indirecto

Hiperforina , el principal componente activo responsable de los beneficios terapéuticos de los extractos de la hierba Hypericum perforatum (hierba de San Juan), que se utiliza como antidepresivo.

Dos de los principales componentes activos de la hierba medicinal Hypericum perforatum (hierba de San Juan) son la hiperforina y la adhiperforina . [23] [24] La hiperforina y la adhiperforina son inhibidores de amplio espectro de la recaptación de serotonina, norepinefrina, dopamina, glutamato, GABA, glicina, [25] y colina, [26] y ejercen estos efectos uniéndose y activando el Canal catiónico potencial receptor transitorio TRPC6 . [24] [27] La ​​activación de TRPC6 induce la entrada de calcio (Ca 2+ ) y sodio (Na + ) en la célula , lo que provoca el efecto a través de un mecanismo desconocido. [27]

Tipos

Típico

Atípico

plasmalemmal

vesicular

Ver también

Referencias

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