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mazindol

Mazindol (nombres comerciales Mazanor , Sanorex ) es un fármaco estimulante que se utiliza como supresor del apetito . [2] Fue desarrollado por Sandoz-Wander en la década de 1960. [3]

Usos médicos

Mazindol se utiliza en el tratamiento a corto plazo (es decir, unas pocas semanas) de la obesidad , en combinación con un régimen de reducción de peso basado en restricción calórica , ejercicio y modificación del comportamiento en personas con un índice de masa corporal superior a 30, o en aquellas con un índice de masa corporal superior a 27 en presencia de factores de riesgo como hipertensión , diabetes o hiperlipidemia . Mazindol no está disponible actualmente como agente comercializado con receta y regulado por la FDA para el tratamiento de la obesidad.

Existe un estudio suizo que investiga su eficacia en el tratamiento del TDAH . [4]

Los usos patentados adicionales incluyen el tratamiento de la esquizofrenia, [5] la reducción de los antojos de cocaína, [6] y el tratamiento de trastornos neuroconductuales. [7]

Farmacología

Mazindol es una amina simpaticomimética , similar a la anfetamina . Estimula el sistema nervioso central , lo que aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial , y disminuye el apetito . Los anoréticos simpaticomiméticos (supresores del apetito) se utilizan en el tratamiento a corto plazo de la obesidad. Su efecto reductor del apetito tiende a disminuir tras unas semanas de tratamiento. Debido a esto, estos medicamentos sólo son útiles durante las primeras semanas de un programa de pérdida de peso.

Aunque no se conoce completamente el mecanismo de acción de los simpaticomiméticos en el tratamiento de la obesidad, estos medicamentos tienen efectos farmacológicos similares a los de las anfetaminas. Al igual que otros supresores del apetito simpaticomiméticos, se cree que el mazindol actúa como un inhibidor de la recaptación de norepinefrina . Además, inhibe la recaptación de dopamina y serotonina . La dosis recomendada es de 2 mg por día durante 90 días en pacientes con sobrepeso de 40 kg o menos; 4 mg al día en pacientes con sobrepeso de más de 50 kg; dividido en dos dosis separadas por un intervalo de 12 horas entre cada dosis.

Sobredosis

Los síntomas de una sobredosis de mazindol incluyen: inquietud , temblor , respiración rápida , confusión , alucinaciones , pánico , agresividad , náuseas , vómitos , diarrea , latidos cardíacos irregulares y convulsiones .

Análogos

Se informó que un análogo del mazindol era menos tóxico que el fármaco original del que se derivaba. [9] Está hecho de Chemrat ( Pindone ).

Diálogo QSAR

El modelo farmacóforo de mazindol propuesto por Singh para la unión de mazindol en el DAT [a]

A partir de los datos QSAR disponibles , se desprenden las siguientes tendencias: [11]

  1. La desoxilación del alcohol terciario en mazindol mejora la unión de DAT y SERT sin reducir sustancialmente la afinidad de NET . Este compuesto ha sido denominado "Mazindane". [12]
  2. La eliminación del átomo de p -cloro del anillo de fenilo de mazindol aumenta la afinidad de NET y reduce sustancialmente la afinidad de DAT y SERT.
  3. La expansión del sistema de anillos de imidazolina en mazindol al homólogo de seis miembros correspondiente aumenta la afinidad de DAT aproximadamente 10 veces.
  4. La sustitución del resto fenilo por un sistema de anillo naftilo da como resultado un aumento de aproximadamente 50 veces en la afinidad SERT sin disminuciones significativas en las afinidades NET o DAT.
  5. La halogenación de la posición 3' y/o 4' del anillo de fenilo de mazindol da como resultado una mayor potencia en NET, DAT y SERT.
  6. La fluoración de la posición 7' del anillo de fenilo tricíclico da como resultado un aumento de aproximadamente 2 veces en la afinidad de unión al DAT.

Química

tautómeros

Los tautómeros hemiaminal (izquierda) y ceto (derecha) del mazindol.

Mazindol exhibe tautomerización dependiente del pH entre la forma ceto y la hemiaminal cíclica . Mazindol existe en forma tricíclica (-ol) en medios neutros y sufre protonación al tautómero de benzofenona en medios ácidos. Los estudios QSAR han indicado que la capacidad del mazindol para inhibir la recaptación de NE y DA puede estar mediada por el tautómero protonado (benzofenona). [13]


Síntesis

El precursor del mazindol se describió en la síntesis de clortalidona .

Síntesis de Thieme: [14] Patentes: [15] [16] [3] [17]

La síntesis de mazindol comienza con la reacción de un ácido benzoilbenzoico sustituido ( 1 ) con etilendiamina . El producto 3 se puede racionalizar como un aminal de la monoamida 2 formada inicialmente . A continuación se reduce con LiAlH 4 y, sin aislamiento, se oxida con aire. La reducción probablemente procede a la mezcla aminal/carbinolamina 4 ; Se esperaría que dicho producto estuviera en equilibrio con el aminal alternativo 5 . Se esperaría que estos últimos predominaran debido a la mayor estabilidad de los aldehídos aminales sobre los correspondientes derivados cetónicos. La oxidación con aire del tetrahidroimidazol a imidazolina eliminará el 5 del equilibrio. Se obtiene así el agente anoréxico mazindol ( 6 ). La síntesis de homomazindol (el homólogo A del anillo de seis miembros) se logra mediante la sustitución de 1,2-diaminoetano por 1,3-diaminopropano.

Se describió una síntesis alternativa:

Síntesis de mazindol (alternativa): [11]

2-Fenil-2-Imidazolina [936-49-2] (3) 4-Clorobenzoato de metilo [1126-46-1] (4)

Investigación

En 2016, mazindol se estaba estudiando en ensayos clínicos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [18]

Ver también

Notas

  1. ^ [10] ←Página n.º 1012 (página 88 del artículo) Figura 56
  2. ^ [10] ←Página n.º 1.012 (página 88 del artículo) Figura 57 y página n.º 1.013 (página 89 del artículo) Tabla 51
  3. ^ [10] ←Página n.º 1.012 (página 88 del artículo) Figura 58 y página n.º 1.014 (página 90 del artículo) Tabla 52

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ Carruba MO, Zambotti F, Vicentini L, Picotti GB, Mantegazza P (1978). "Farmacología y perfil bioquímico de un nuevo fármaco anoréxico: mazindol". Centavo. Mec. Fármacos anoréxicos : 145–64.
  3. ^ ab US concedido 3597445, Houlihan WJ, Eberle MK, "1H-Isoindole Intermediates", emitido el 3 de agosto de 1971, asignado a Sandoz AG 
  4. ^ Grover N (31 de mayo de 2017). "El fármaco para el TDAH de la biotecnología suiza NLS Pharma tiene éxito en un estudio de etapa intermedia". Reuters . Consultado el 15 de julio de 2021 .
  5. ^ US 5447948, "Inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia", expedido el 5 de septiembre de 1995, asignado a la Universidad de Yale 
  6. ^ US 5217987, Berger SP, "Inhibidores de la absorción de dopamina para reducir el abuso de sustancias y/o el ansia", publicado el 8 de junio de 1993 
  7. ^ WO 2009155139, Kovacs B, Pinegar L, "se de isoindoles para el tratamiento de trastornos neuroconductuales", publicado el 23 de diciembre de 2009, asignado a Afecta Pharmaceuticals Inc. 
  8. ^ Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS (enero de 2001). "Los estimulantes del sistema nervioso central de tipo anfetamínico liberan norepinefrina de forma más potente que dopamina y serotonina". Sinapsis . 39 (1): 32–41. doi :10.1002/1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN5>3.0.CO;2-3. PMID  11071707. S2CID  15573624.
  9. ^ Lemke TL, Cates LA, Steenberg M, Cho YM (agosto de 1975). "Análogos del mazindol anoréxico". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 64 (8): 1375–8. doi : 10.1002/jps.2600640824. PMID  1151711.
  10. ^ abc Singh S (marzo de 2000). "Química, diseño y relación estructura-actividad de los antagonistas de la cocaína" (PDF) . Reseñas químicas . 100 (3): 925–1024. doi :10.1021/cr9700538. PMID  11749256.
  11. ^ abc Houlihan WJ, Ahmad UF, Koletar J, Kelly L, Brand L, Kopajtic TA (septiembre de 2002). "Análogos de benzo y ciclohexanomazindol como posibles inhibidores del sitio de unión de la cocaína en el transportador de dopamina". Revista de Química Medicinal . 45 (19): 4110–8. doi :10.1021/jm010301z. PMID  12213054.Houlihan WJ, Kelly L, Pankuch J, Koletar J, Brand L, Janowsky A, Kopajtic TA (septiembre de 2002). "Análogos de mazindol como posibles inhibidores del sitio de unión de la cocaína en el transportador de dopamina". Revista de Química Medicinal . 45 (19): 4097–109. doi :10.1021/jm010302r. PMID  12213053.
  12. ^ Houlihan WJ, Kelly L (enero de 2003). "Evaluación de mazindane, una forma profármaco de mazindol, en ensayos utilizados para definir agentes de tratamiento de cocaína". Revista europea de farmacología . 458 (3): 263–73. doi :10.1016/s0014-2999(02)02791-7. PMID  12504782.
  13. ^ Koe BK (diciembre de 1976). "Geometría molecular de inhibidores de la captación de catecolaminas y serotonina en preparaciones sinaptosómicas de cerebro de rata". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 199 (3): 649–661. PMID  994022.
  14. ^ Aeberli P, Eden P, Gogerty JH, Houlihan WJ, Penberthy C (febrero de 1975). "5-aril-2,3-dihidro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-oles. Una nueva clase de agentes anoréxicos". Revista de Química Medicinal . 18 (2): 177–82. doi :10.1021/jm00236a014. PMID  804553.
  15. ^ DE concedió 1814540, Houlihan WJ, "Mejoras en o relacionadas con derivados de imidazoisoindol", emitido el 3 de julio de 1969, asignado a Sandoz AG 
  16. ^ DE concedió 1930488, Houlihan WJ, Eberle MK, "Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung", expedido el 19 de marzo de 1970, asignado a Sandoz AG 
  17. ^ Estados Unidos concedió 3763178, Sulkowski TS, "Sales de adición de ácido midazolinilfenilcarbonilo y compuestos relacionados", expedido el 2 de octubre de 1973, asignado a American Home Products 
  18. ^ Mattingly GW, Anderson RH (diciembre de 2016). "Optimización de los resultados en el tratamiento del TDAH: desde objetivos clínicos hasta nuevos sistemas de administración". Espectros del SNC . 21 (T1): 45–59. doi :10.1017/S1092852916000808. PMID  28044946. S2CID  24310209.