La teoría de los receptores es la aplicación de modelos de receptores para explicar el comportamiento de las drogas. [1] Los modelos de receptores farmacológicos precedieron por muchos años al conocimiento preciso de los receptores . [2] John Newport Langley y Paul Ehrlich introdujeron el concepto de que los receptores pueden mediar la acción de los fármacos a principios del siglo XX. Alfred Joseph Clark fue el primero en cuantificar las respuestas biológicas inducidas por fármacos (específicamente, la activación del receptor mediada por f). Hasta ahora, casi todo el modelado teórico cuantitativo de la función del receptor se ha centrado en canales iónicos activados por ligando y receptores acoplados a proteína G. [3]
En 1901, Langley cuestionó la hipótesis dominante de que las drogas actúan en las terminaciones nerviosas al demostrar que la nicotina actuaba en los ganglios simpáticos incluso después de la degeneración de las terminaciones nerviosas preganglionares cortadas. [4] En 1905 introdujo el concepto de una sustancia receptiva en la superficie del músculo esquelético que mediaba la acción de un fármaco. Langley postuló que estas sustancias receptivas eran diferentes en diferentes especies (citando el hecho de que la parálisis muscular inducida por la nicotina en los mamíferos estaba ausente en los cangrejos de río). [5] Casi al mismo tiempo, Ehrlich estaba tratando de comprender la base de la selectividad de los agentes. [6] Teorizó que la selectividad era la base de una distribución preferencial de plomo y colorantes en diferentes tejidos corporales. Sin embargo, posteriormente modificó la teoría para explicar las reacciones inmunes y la selectividad de la respuesta inmune. [6] Pensando que la selectividad se derivaba de la interacción con los propios tejidos, Ehrlich imaginó moléculas que se extendían desde las células y que el cuerpo podría utilizar para distinguir y generar una respuesta inmune a objetos extraños. Sin embargo, fue sólo después de que Ahlquist demostró los efectos diferenciales de la adrenalina en dos poblaciones distintas de receptores que la teoría de las interacciones farmacológicas mediadas por receptores ganó aceptación. [7] [8]
El modelo de ocupación de receptores, que describe agonistas y antagonistas competitivos, se basó en el trabajo de Langley, Hill y Clark. El modelo de ocupación fue el primer modelo propuesto por Clark para explicar la actividad de las drogas en los receptores y cuantificó la relación entre la concentración de la droga y el efecto observado. Se basa en la cinética de acción de masas e intenta vincular la acción de un fármaco con la proporción de receptores ocupados por ese fármaco en equilibrio. [9] [10] En particular, la magnitud de la respuesta es directamente proporcional a la cantidad de fármaco unida, y la respuesta máxima se produciría una vez que todos los receptores estuvieran ocupados en equilibrio. Aplicó sistemáticamente enfoques matemáticos utilizados en la cinética de enzimas a los efectos de las sustancias químicas en los tejidos. [2] Demostró que para muchas drogas, la relación entre la concentración de la droga y el efecto biológico correspondía a una curva hiperbólica, similar a la que representa la adsorción de un gas sobre una superficie metálica [11] y ajustó la ecuación de Hill-Langmuir . [3] Clark, junto con Gaddum , fue el primero en introducir la curva logarítmica de concentración-efecto y describió el ahora familiar "desplazamiento paralelo" de la curva logarítmica de concentración-efecto producido por un antagonista competitivo. [3] Ariëns en 1954 y Stephenson en 1956 intentaron separar el fenómeno de unión y el fenómeno de activación para explicar la actividad intrínseca (eficacia) de un fármaco (es decir, su capacidad para inducir un efecto después de la unión). [9] [12] [13] Los modelos ocupacionales clásicos de activación de receptores no lograron proporcionar evidencia que respalde directamente la idea de que la ocupación de receptores sigue una curva de Langmuir como asumió el modelo, lo que condujo al desarrollo de modelos alternativos para explicar el comportamiento de las drogas. [12]
El desarrollo de la teoría clásica del antagonismo de las drogas por parte de Gaddum, Schild y Arunlakshana se basó en el trabajo de Langley, Hill y Clark. [12] Gaddum describió un modelo para la unión competitiva de dos ligandos al mismo receptor en una breve comunicación a The Physiological Society en 1937. La descripción se refería únicamente a la unión, no fue inmediatamente útil para el análisis de mediciones experimentales de los efectos de antagonistas en la respuesta a los agonistas. [14] Fue Heinz Otto Schild quien hizo posible la medición de la constante de equilibrio para la unión de un antagonista. Desarrolló la ecuación de Schild para determinar la proporción de dosis, una medida de la potencia de un fármaco. En la regresión de Schild, el cambio en la relación de dosis, la relación de la CE 50 de un agonista solo en comparación con la CE 50 en presencia de un antagonista competitivo, determinada en una curva dosis-respuesta utilizada para determinar la afinidad de un antagonista por su receptor.
El defecto del modelo de ocupación de receptores de Clark fue que era insuficiente para explicar el concepto de agonista parcial . Esto llevó al desarrollo de modelos agonistas de acción de fármacos por parte de Ariens en 1954 y de Stephenson en 1956 para explicar la actividad intrínseca (eficacia) de un fármaco (es decir, su capacidad para inducir un efecto después de unirse). [12] [13]
El modelo de dos estados es un modelo lineal simple para describir la interacción entre un ligando y su receptor, pero también el receptor activo (R * ). [15] El modelo utiliza una constante de disociación de equilibrio para describir la interacción entre el ligando y el receptor. Propone que la unión del ligando da como resultado un cambio en el estado del receptor de un estado inactivo a uno activo según la conformación del receptor . Un receptor en su estado activo provocará en última instancia su respuesta biológica. Fue descrito por primera vez por Black y Leff en 1983 como un modelo alternativo de activación de receptores. [16] De manera similar al modelo de ocupación de receptores, la teoría se originó a partir de trabajos anteriores de Del Castillo y Katz sobre observaciones relacionadas con canales iónicos activados por ligandos. [3] En este modelo, se cree que los agonistas y agonistas inversos tienen afinidad de unión selectiva por los estados activos y de reposo preexistentes [3] [17] o pueden inducir un cambio conformacional a un estado de receptor diferente. Mientras que los antagonistas no tienen preferencia en su afinidad por un estado receptor. [18] [19] El hecho de que la conformación (estado) del receptor afectaría la afinidad de unión de un ligando fue utilizado para explicar un mecanismo de agonismo parcial de los receptores por del Castillo y Katz en 1957 se basó en su trabajo sobre la acción de la acetilcolina en la placa terminal motora [3] se basa en un trabajo similar realizado por Wyman y Allen en 1951 sobre los cambios inducidos por la conformación en la afinidad de unión al oxígeno de la hemoglobina que se producen como resultado de la unión del oxígeno. [20] El mecanismo del Castillo-Katz divorcia el paso de unión (que pueden realizar tanto agonistas como antagonistas) del paso de activación del receptor (que sólo pueden ejercer los agonistas), describiéndolos como dos eventos independientes. [20]
El modelo de complejo ternario original se utilizó para describir las interacciones entre ligando, receptor y proteína G. Utiliza constantes de disociación de equilibrio para las interacciones entre el receptor y cada ligando (K a para el ligando A; K b para el ligando B), así como un factor de cooperatividad (α) que denota el efecto mutuo de los dos ligandos sobre la afinidad de cada uno. para el receptor. Un α > 1,0 se refiere a una modulación alostérica positiva, un α < 1,0 se refiere a una modulación alostérica negativa y un α = 1,0 significa que la unión de cualquiera de los ligandos al receptor no altera la afinidad del otro ligando por el receptor (es decir, una modulador neutro). [15] Además, el parámetro α se puede agregar como una extensión sutil pero muy útil a la ATCM para incluir los efectos de un modulador alostérico sobre la eficacia (a diferencia de la afinidad) de otro ligando que se une al receptor, como el agonista ortostérico. Algunos ligandos pueden reducir la eficacia pero aumentar la afinidad del agonista ortostérico por el receptor. [15]
Aunque es una simple suposición que la cantidad proporcional del estado de un receptor activo debería correlacionarse con la respuesta biológica, la evidencia experimental de la sobreexpresión del receptor y de los receptores de reserva sugiere que el cálculo del cambio neto en el estado del receptor activo es una medida mucho mejor para respuesta que el cambio fraccionario o proporcional. Esto se demuestra por los efectos de las combinaciones de agonista/antagonista sobre la desensibilización de los receptores. Esto también lo demuestran los receptores que se activan por sobreexpresión, ya que esto requiere un cambio entre R y R* que es difícil de entender en términos de un cambio proporcional más que neto, y para el modelo molecular que encaja con el modelo matemático. [21] [22] [23]