Los ríos que forman el sistema hidrográfico del Guayas corren de norte a sur, hasta confundirse en el lecho de esa arteria fluvial ecuatoriana que desemboca frente a la isla Puná.

En la actualidad existen cuatro puentes que atraviesan el río Guayas y se planifica la creación de un quinto puente en el corto plazo para descongestionar el tráfico que se genera al momento de atravesar el río.

Geográficamente es considerada como la entrante de agua más grande del océano Pacífico en Suramérica.

[7]​[8]​ Estuvo poblado por varios señoríos étnicos dentro de los cuales destacan los huancavilca (también escrita como guancavilca, refiriéndose a la ciudad que después tomaría su nombre) y los chonos (cultura Milagro-Quevedo).

Específicamente fue a la primera fundación por Sebastián de Benalcázar en 1534, quien desde Paita llegó con varios expedicionarios y fundó una localidad al este del río Guayas, sin embargo el asentamiento sería destruido.

Se desembocaría finalmente la revolución de marzo que terminaría con el periodo histórico conocido como la dominación floreana.

El principal historiador del río y su principal ciudad es Julio Estrada Icaza quien crearía el archivo histórico del Guayas y sería el autor de la Guía Histórica de Guayaquil.

[9]​ El producto tradicional de exportación que se cultivaba en la cuenca del río fue el cacao.

Durante la Audiencia, a través del puerto se exportaba este producto principalmente a Nueva España, siendo sus principales competidores Guatemala y Venezuela, este último por el cacao que se exportaba desde Maracaibo primero y Caracas después.

Esto se debía principalmente a las facilidades que daba el río para el transporte hacia el océano Pacífico con dirección al istmo de Panamá.

A lo largo de todo el periodo virreinal hubo muchos cambios en la regulación comercial que afectaron las relaciones comerciales dentro del imperio español, pero la ruta Lima-Guayaquil-Panamá permaneció importante durante este periodo.

Por otro lado, la segunda sucedió al final del siglo y es conocida como la crisis económica de 1998-1999, que terminaría con una reforma al patrón monetario de ese país para adaptar el dólar estadounidense.

Además ahí se encuentran yacimientos de gas natural que son explotados principalmente alrededor del Campo Amistad.

En la actualidad se están llevando a cabo mayores exploraciones que buscan nuevos yacimientos de gas para su futura explotación.

[12]​ También existen iniciativas desde la sociedad civil como lo es la Fundación La Iguana, que persigue fines de conservación similares.

Esto que es al mismo tiempo beneficioso para mantener la fertilidad de los suelos alrededor de su cuenca, también pone varias amenazas a las ciudades que allí se encuentran, especialmente Daule, Vinces, Babahoyo o Quevedo.

[18]​ Los esfuerzos por mejorar la salubridad alrededor del río y su cuenca se encuentran principalmente en la lucha por la erradicación de la fiebre amarilla.

Esta enfermedad sería finalmente erradicada durante las campañas de Hideyo Noguchi en 1917.

A lo largo de la historia del Ecuador el río Guayas ha estado presente en la cultura también.

En el mismo género "Nunca más el mar" de Miguel Donoso Pareja fue importante en la segunda mitad del siglo XX y en la poesía en cambio destacó "Promesa del Río Guayas" de Jorge Carrera Andrade.

El músico más importante de este género, Julio Jaramillo, nació en esa ciudad.

En el cine, el río es retratado en las películas Pescador y Sin muertos no hay carnaval del director Sebastián Cordero.