La trama sigue a Will Turner, Elizabeth Swann, Héctor Barbossa y la tripulación del Black Pearl que rescata al Capitán Jack Sparrow del Locker de Davy Jones, y luego se preparan para luchar contra la East India Trading Company, liderada por Cutler Beckett, quien controla a Davy Jones y sus planes para extinguir la piratería para siempre.
Fue filmado de manera consecutiva entre 2006 y 2007, el primero simultáneamente con la película anterior, Dead Man's Chest.
Mientras tanto, los nueve señores piratas (entre ellos Jack Sparrow y Barbossa) deben reunirse en la Bahía del Naufragio y llevar a cabo la reunión conocida como la Corte de la Hermandad, luego de que los condenados prorrumpieran un canto titulado "Hoist the colors" (en español: "La bandera alzar").
Jack Sparrow, señor pirata del Caribe, había sido enviado al dominio de Davy Jones sin nombrar un sucesor, lo cual implica que debe ser traído de vuelta para reunir a todos los señores piratas.
En eso, descubre un infiltrado en su tripulación que resulta ser de la East India Trading Company, y en ese momento soldados de la compañía asaltan el lugar por lo que Feng, Barbossa, Elizabeth y la tripulación del Perla huye enfrentándose a varios soldados.
Feng se encuentra con Will quien sólo planea viajar al Dominio de Davy Jones para recuperar al Perla Negra, ya que necesita la nave para liberar a su padre William "Bootstrap Bill" Turner del Holandés Errante.
Durante el viaje y al caer la noche la tripulación del barco se topan con las almas de las personas que han muerto recientemente en el mar y Barbossa les ordena a toda la tripulación mantener el curso y no molestar a las almas que vienen en los botes, pero en medio del paso de las almas Elizabeth ve a su padre, Weatherby Swann entre las demás almas, el cual fue asesinado por órdenes de Beckett.
En un principio Weatherby parece estar en una especie de trance como el resto de las demás almas, pero debido a los constantes los gritos de su hija, este reacciona y la ve a bordo del Perla Negra, donde este último le cuestiona a Elizabeth si esta también murió, pero Elizabeth le responde que no, por su parte Weatherby les menciona que lo último que recuerda mientras aun estaba con vida fue el Cofre de la Muerte, donde también descubrió el secreto detrás del corazón de Davy Jones, resulta que quien lo apuñale se convertirá en el nuevo capitán del Holandés Errante.
Después de 10 años cumpliendo su tarea, Jones desembarcó para estar con su amada, pero ella no se presentó.
En el Endeavour, Jack y Beckett hacen un trato: Jack permitiría que el Endeavour siga al Perla Negra hasta la Bahía del Naufragio y a cambio, Beckett no lo entregaría a Jones.
Después de sellar el acuerdo, Jack escapa del Endeavour y regresa al Perla.
Elizabeth y su nueva tripulación son encerrados en el calabozo del Holandés Errante.
Elizabeth se reencuentra con Norrington, y le recrimina sus últimas decisiones llevadas por intenciones egoístas.
En la mazmorra del barco se encuentran con "Bootstrap Bill" Turner, quien ya está olvidando quién es y también a Will.
Después de hacer el plan, Jack le entrega su brújula mágica a Will y lo tira al océano.
Al día siguiente, el Perla Negra llega a la Bahía del Naufragio y Barbossa encierra a Tía Dalma (que es en realidad Calipso en su forma humana) en el calabozo del Perla.
Sin embargo, Jack les propone a todos los señores piratas hacer una nueva votación para decidir quién será elegido como el Pirata Rey que pueda declarar el estado de guerra.
Los primeros ocho señores piratas votan por sí mismos, pero sorpresivamente Jack rompe el empate al votar por Elizabeth, volviéndola de esta forma en la nueva Reina de la Hermandad, para disgusto de los demás señores piratas, quienes no están de acuerdo con la decisión, sin embargo, Jack les recuerda a todos los presentes que si están dispuestos a violar lo que dicta el código solo una simple decisión, cosa que termina molestando al capitán Teague, quien observa a todos los señores piratas con mirada amenazadora, por lo que finalmente los señores piratas deciden aprobar a regañadientes la decisión final y ahora con esta nueva posición, Elizabeth declara la guerra.
Rápidamente el Perla Negra y el Holandés Errante cambian de curso y se dirigen directamente al Endeavour, donde Beckett observa como ambas embarcaciones se acercan a rodear su nave, en eso el teniente Groves le pide las órdenes a Beckett, pero este último no responde y se queda completamente paralizado, por otro lado Jack y Will ordenan abrir fuego contra el Endeavour y comienzan a bombardearlo en ambos lados, por su parte el teniente Groves le sigue insistiendo las órdenes de abrir fuego a Beckett, donde también la propia tripulación del Endeavour le piden lo mismo, pero Beckett por su parte solo se limita decir en sus últimas palabras: "Es solo, un buen negocio".
Mientras que por otro lado, Will como asesinó a Davy Jones, ahora está condenado a navegar por los mares eternamente como capitán del Holandés Errante, cumpliendo antes la tarea de Calipso: transportar las almas de los que mueren en el océano al otro mundo.