En 1354 sucedió a su padre después de su asesinato con tan solo dieciséis años; debido a que no alcanzaba la mayoría de edad, fue tutelado por el visir Ridwan, quien tomó las riendas del gobierno.
[2] Su primera etapa de reinado (1354-1359) se caracterizó por ser pacífica, aunque decidió recluir a su hermano Ismaíl en uno de los palacios cercanos, debido a la amenaza que suponía el hasta hace poco heredero al trono.
Muhammed evitó la muerte debido a que se encontraba en el Generalife con su hijo y pudo escapar más rápidamente hacia Guadix, instalándose en su Alcazaba.
[2] En Granada, Ismaíl fue asesinado por su primo, quien le había asentado en el trono, y se coronó a su mismo como Muhammed VI.
Pronto derrotó a las tropas de su primo junto a Pedro I en el castillo de Velillos (Pinos Puente), pero sus desacuerdos con el monarca le hicieron continuar su lucha en solitario.
[2] Una vez recuperado el trono, Muhammed V consiguió poner en marcha una política exterior hábil, basada en mantener buenas relaciones tanto con los reinos cristianos de la península como con los benimerines.
[2] Muhammed puso en marcha algunas medidas para eliminar la influencia que los benimerines ejercían sobre el Reino nazarí.