El reparto principal está conformado por Keith Ferguson, Sean Marquette, Phil LaMarr, Tom Kenny, Grey DeLisle, Candi Milo y Tom Kane, quienes le dan voz tanto a personajes humanos como de naturaleza fantástica.[8][9] Su popularidad derivó en la producción de múltiples mercancías, tales como ropa, muñecos, historietas y videojuegos.[18] No obstante, en los medios también se ha criticado la personalidad «fastidiosa» de los personajes y los supuestos «mensajes confusos» que el programa emite.[21] La serie ocurre en un mundo donde los amigos imaginarios de la infancia poseen forma física y coexisten con los humanos.Una vez que los niños se desarrollan lo suficiente para superarlos o se ven obligados a prescindir de ellos,[22] estos seres (en sí, manifestaciones de lo que desea el pequeño) se trasladan al gran orfanato de Foster (o bien, Foster's Home), donde moran en conjunto hasta que otros infantes deciden adoptarlos.[2][29] Cuando no se limitan al entorno de la mansión, visitan lugares como el centro comercial o el salón de bolos,[4] y ocasionalmente se presentan nuevos amigos imaginarios que originan alguna dificultad para los demás residentes.[30][31] Mac a veces lidia con su abusivo hermano mayor y Bloo toma acciones egoístas o irresponsables que lo contrastan con la personalidad juiciosa de su creador.[4] También quería que el programa difiriera de los gráficos con líneas gruesas que había implementado en The Powerpuff Girls, con la cual, en la opinión del autor Giannalberto Bendazzi, había ayudado a definir el estilo de Cartoon Network.[24][47] Otras fuentes de inspiración que McCracken citó fueron películas como Yellow Submarine o las del estudio Pixar, la serie SpongeBob SquarePants, imágenes diseñadas por el artista Pete Fowler y pósteres varios que adornaban las paredes de su oficina en Los Ángeles.[49] Para lograrlo, intentó no dirigirse a un solo grupo demográfico y que los personajes fuesen lo bastante atractivos como motores de la historia.[32] Es por eso que en la serie se hallan referencias a producciones menos conocidas por los niños, tales como Lost o The Big Lebowski.[26][32] Aunque se preocupó por tal vez no igualar el éxito de su creación anterior, rápidamente se sintió entusiasta sobre su nuevo conjunto de personajes y el universo que había configurado para ellos.[54] Si bien todo esto representaba un beneficio, el equipo aún debía trazar a los personajes en papel para después escanearlos.[51][52] Por otro lado, implementar diferentes modalidades de pincel evitaba la «línea vectorial perfecta» que caracteriza a los gráficos conseguidos con Flash.[51][56] Aunque estuvo prevista para julio de ese año,[56] debutó en Estados Unidos el 13 de agosto con un episodio triple titulado «House of Bloos», cuyo argumento detalla las circunstancias que condujeron a Bloo hasta el gran orfanato.[60][61] Si bien «House of Bloos» supera en duración a un episodio regular, Good Wilt Hunting fue el primero en promocionarse como un telefilme de sesenta minutos.[63] El segundo telefilme, Destination: Imagination, muestra cómo Frankie, cansada de cumplir las labores que le impone Mr.[66] En inglés, la serie cuenta con las actuaciones de Keith Ferguson (Bloo), Sean Marquette (Mac), Phil LaMarr (Wilt), Tom Kenny (Eduardo), Grey DeLisle (Frankie, Duchess y Goo), Candi Milo (Coco, Cheese y Madame Foster), Tom Kane (Mr.[67] El resto ya eran miembros reconocidos del campo que habían asumido algún papel en The Powerpuff Girls.[67] Craig McCracken comentó: «[Para el reparto de Foster's] buscábamos algo más que una voz divertida: queríamos a alguien que fuese un gran intérprete y encarnara al personaje y su espíritu».[28] Para Hispanoamérica se conformó un elenco mexicano que quedó bajo la dirección Gabriel Gama en los estudios Candiani; lo integraba Claudio Velázquez (Mac), Noé Velázquez (Bloo), José Antonio Macías (Wilt, cuyo nombre adaptado es Wildo), Sebastián Llapur (Eduardo), Liliana Barba (Frankie), Rosanelda Aguirre (Madame Foster), Laura Torres (Duchess o Duquesa), Gabriel Ortiz (Terrence o Terrible), Rogelio Guerra (Mr.[68] El doblaje de España se realizó en los estudios Soundtrack de Barcelona; incluye las actuaciones de Andrés Arahuete (Mac), Jonatan López (Bloo), Xavier Fernández (Wilt), Armando Carreras (Eduardo), María Luisa Roselló (Frankie), Lola Oria (Madame Foster), José Luis Campos (Señor Herriman), Víctor Martínez (Terrence) y Montse Roig (Duquesa).[13][91] Para teléfonos móviles con la plataforma Java ME, Macrospace desarrolló Foster's Home for Imaginary Friends: Balloon Bonanza (2005), en el que Terrence enjaula a varios amigos imaginarios durante el cumpleaños de Bloo y los sitúa en distintas partes de la mansión.[92] En 2009, GlobalFun publicó el juego móvil Cheese Phone Home a raíz de una alianza exclusiva con Turner Broadcasting System en América Latina.[94] En mayo de 2006, CartoonNetwork.com presentó un videojuego en línea titulado Big Fat Awesome House Party, que permitía la creación de un amigo imaginario que pudiera vivir aventuras en un entorno simulador del orfanato y sus distintas tareas diarias.Como extra, el personaje podía resultar escogido para aparecer en un episodio del programa.[99] En Common Sense Media, Joly Herman fue menos entusiasta al decir que el programa le envía «mensajes confusos» a los niños que aún no aprenden a diferenciar entre lo real y lo imaginario.[19] Su examen menciona que, aunque la premisa de la serie es «dulce», los personajes principales a menudo rompen las reglas y pelean contra «el inocente y vulnerable», por lo que emitió una calificación de dos estrellas sobre cinco.
