En 1614, el Greco dio un poder notarial nombrando como ...unibersal heredero...al dicho Jorge Manuel mi hijo y de la dha doña Germa.
Fallecida doña Gregoria, constan unas terceras nupcias con Isabel de Villegas, entre 1629 y 1631.
Poco más tarde —en 1607— comenzó a elaborar trabajos independientes, siguiendo el manierismo de su progenitor.
En estas obras revela un estilo personal, aunque de una calidad pictórica notablemente inferior a la del Greco.
[10] Tras la muerte del Greco —en 1614— Jorge Manuel enfocó sus intereses hacia la arquitectura, con mejores resultados que en la pintura, prolongando durante algunas décadas las propuestas manieristas de su padre, cuando lo que se abría camino en la arquitectura toledana era la escuela herreriana representada por Nicolás de Vergara el Mozo y Juan Bautista Monegro.
En cualquier caso, ninguno de los proyectos de Jorge Manuel se realizó conforme a sus trazas y las obras del Ochavo no se remataron hasta décadas después, en un estilo ya barroco.