Mustafa I es depuesto por Osman II, joven enérgico que es consciente de que el Estado necesita reformas urgentes, pero cuando quiere reorganizar a los jenízaros provoca una rebelión, es hecho prisionero y estrangulado en mayo de 1622.Aunque sigue siendo un centro comercial activo (vidrierías, sederías, etc.), sus mercados se ven cada vez más limitados a las posesiones venecianas.[4] Un día en que el sultán y el eunuco paseaban juntos por los jardines del serrallo con los dos niños, la sultana se acercó y enseñando su hijo, dijo encolerizada a Ibrahim I: «Aquí tienes al único que tiene derecho a tu amor.» Ibrahim, enfurecido, arrojó al príncipe a una cisterna, de la que lo sacaron con una cicatriz en la frente.[4] Sunbullú, que temía la venganza de la sultana, partió al punto con su esclava y su hijo bajo pretexto de emprender una peregrinación a La Meca, pero la guardia que le acompañaba fue atacada por seis galeras maltesas.Los malteses creyeron haberse apoderado del heredero al trono otomano, y el pequeño esclavo fue tratado con los mayores honores.[5] La escuadra maltesa, después de su victoria, se dirigió a Candía, donde los venecianos la recibieron con todos los honores.Este recibimiento fue el pretexto del que se valió Ibrahim para declarar la guerra a Venecia.El capitán veneciano Biagio Giuliani prefirió volar el fuerte antes que rendirlo, matando a 500 otomanos.El senado veneciano, una vez enterado del riesgo que se corría, dispuso una leva de tropas extraordinaria.[8] Según la capitulación, se estipuló que los habitantes saldrían libremente de la ciudad, llevándose consigo los efectos más valiosos.[9] Con estas embarcaciones la flota veneciana sumaba cien galeras y se pusieron al mando de Gerónimo Morosini, que buscó un encuentro contra la flota otomana, pero esta rehuyó la confrontación directa, por lo que los venecianos se contentaron con saquear Modon, Patras y Corone.La expedición fue mal para los turcos porque los Morlacos se sublevaron y sirvieron de auxiliares a los venecianos.Grimani se dirigió hacia las islas Cícladas con una flota de 20 galeras, 3 galeazas y 50 naves.[12] El 8 de enero una flota otomana comandada por Musa Pasha se dirige hacia Estambul con 55 galeras, 2 naves y muchas embarcaciones menores.Sin embargo, unos días después Bernardo Morosini llegó con su flota hasta Estambul desafiando a los otomanos.Una flota otomana al mando de Fazli Bajá salió a su paso pero fue puesta en fuga.Observó una flota de 65 galeras, 6 galeazas y varias naves a la que no pudo bloquear.Por parte veneciana la baja más destacada fue la de Tommaso Mocenigo, hermano del Capitán General.Tras unos años con poca actividad bélica por ambas partes Mocenigo volvió al mando de la flota en 1654.Giuseppe Dolfin recibió el encargo de vigilar los Dardanelos con 16 navíos, 10 galeazas y ocho galeras.[20] Contra esta armada arremete una gran flota otomana al mando de Mustafa Pasha que contaba con 8 galeazas, 60 galeras, 30 navíos y 45 galeotas.Estas tropas se emplearon para intentar tomar Canea y levantar el sitio de Candía, pero ambas acciones fracasaron.[26] Todo favorecía a los turcos, al paso que los sitiados, bloqueados estrechamente, eran presa del hambre y de las enfermedades.[26] Como Morosini no había acabado aún los recursos, y por otra parte esperaba que de un día al otro le llegaran socorros, se dispuso a combatir.La salida terminó en fracaso, provocado entre otras cosas por la explosión de un barco francés que causó muchos daños en las naves circundantes.[28] Este fracaso, unido a la catástrofe del mes anterior, enrareció las relaciones entre los franceses y los venecianos.Dos ataques otomanos el 25 de agosto fueron rechazados, pero para Morosini era evidente que la ciudad ya no se salvaría.Al mismo tiempo, sin embargo, el costo y las bajas de esta guerra prolongada contribuyeron en gran medida a la disminución del Estado otomano durante finales el siglo XVII.Quince años después, llevaría a las fuerzas venecianas en la guerra de la Liga Santa, donde la República intentó recuperar sus dominios en el Mediterráneo Oriental.
