Los grabados de la época sobre su obra fueron una contribución significativa para la difusión del estilo manierista en toda Europa.
Sus primeras obras arquitectónicas señalables fueron realizadas en Roma: la Villa Lante (1518-1521) edificada sobre la colina del Janículo para Baldasarre Tunni da Pescia, y el Palacio Stati-Maccarani (1521-1524).
El Palazzo Te es una construcción articulada en torno a un patio central siendo una de sus principales características la armonía entre los diversos motivos clasicistas que la adornan (metopas, frisos, bandas lombardas, almohadillados, columbarios, etc.).
Nunca le faltaron el apoyo y la amistad del duque; se dice que cobraba más de 1000 ducados al año.
Según la tradición renacentista, muchas obras de Romano fueron sólo temporales (efímeras): Romano también diseñó tapices, y el álbum erótico "I Modi", que fue expertamente grabado por Marcantonio Raimondi, quien sufrió prisión en Roma por atentar contra la moral de la época.