En 1494 se trasladó a Milán, estudiando en la escuela humanista de Giorgio Merula y Demetrio Calcondila.En 1513 fue enviado como embajador a Roma, donde permaneció hasta 1516, participando activamente en la vida cultural de la ciudad.Castiglione lograría revocar tal acusación con una honesta carta al papa, ofreciendo después ulteriores pruebas de su fidelidad a la Iglesia en las duras palabras arrojadas en tono apologético que dirigió, en 1528, contra Alfonso de Valdés, cuyo Diálogo de las cosas acaescidas en Roma exigió que fuese requisado y destruidos todos sus ejemplares, a lo que se negó el inquisidor general, Alonso Manrique.Su obra más importante es El cortesano, cuyo manuscrito pasó al humanista Marcantonio Flaminio para que lo corrigiera.La obra adopta la forma del diálogo ciceroniano en cuatro libros y expone el que mantienen durante cuatro noches una duquesa, una princesa, un cardenal, Cesare Gonzaga, el poeta Pietro Bembo, Giuliano di Medici, Ludovico di Canossa, Federico Fregoso y el Aretino.Pero el carmen latino más famoso de Castiglione es la Elegia qua fingit Hippolyten suam ad se ipsum scribentem, elaborada en Roma en 1519.
